Autora : Mairena Moya de la Encarnación
4º Curso Medicina grupo A (2019/20)
Código de trabajo : 1901-MME
Definición
La anemia de Fanconi, también conocida como pancitopenia de Fanconi o anemia aplasica constitucional, es una enfermedad hereditaria con un patrón de herencia autosómico recesivo. Esta enfermedad está asociada a mutaciones en los genes FANC los cuales codifican una serie de proteínas encargadas de la reparación del ADN.
En consecuencia, los pacientes con esta mutación desarrollan cáncer, principalmente leucemia mieloide aguda, y desarrollan fallos a nivel de médula ósea. Algunos pacientes presentan defectos congénitos, generalmente retraso pondoestatural, anormalidades en la piel, brazos, cabeza, ojos, riñones y oídos, además de alteraciones del desarrollo.
Epidemiología
· Su incidencia es de 1 caso por cada
100.000-250.000 nacimientos. Sin embargo, la presencia de individuos
heterocigotos puede alcanzar el 0,3-1%.
·
Es mas frecuente en varones con una relación 1,3-1.
·
Se distribuye de manera igualitaria en todas las
razas y grupos étnicos.
·
La esperanza de vida ronda los 30 años.
Herencia y patogenia
Patogénicamente se caracteriza
por un defecto en la reparación del ADN, lo que favorece el desarrollo de
malformaciones congénitas, inestabilidad genómica con tendencia a muerte
celular aumentada (incluyendo fallo medular), sensibilidad excesiva a tóxicos y
tendencia a tumores. Se produce por mutaciones en diversos genes, siendo los más
frecuentes FANCA (60- 65 %), FANCC (10-15 %) y FANCG (10 %). La herencia suele
ser autosómica recesiva, aunque también existen casos autosómicos dominantes o
recesivos ligados al X.
Tipos de anemia de Fanconi
Se han identificado mutaciones en
13 genes como causantes de la anemia de Fanconi, así como 8 proteínas
dependientes de ellos (FANC A, FANC B, FANC C, FANC E, FANC F, FANC G, FANC L y
FANC I), existiendo algunas correlaciones entre subtipos de anemia de Fanconi,
mutaciones genéticas y el comportamiento de la enfermedad.
En los pacientes con mutaciones
de FANC C la aplasia es más precoz y la supervivencia más corta que en los
portadores de mutaciones en FANC A y FANC G. Los pacientes con FANC G tienen
mayor riesgo de desarrollar leucemias y tumores sólidos que los del tipo FANC
A.
Los subtipos FANC D1 y FANC N
conllevan riesgo de desarrollar meduloblastomas o tumores de Wilms. Las
mutaciones heterocigotas en FANC D1, FANC J y FANC N comportan un riesgo
incrementado de cáncer de mama.
Alteraciones
hematológicas
La alteración hematológica
inicial suele ser trombopenia y macrocitosis. Un 38% de los casos se
diagnostican en ese momento.
La pancitopenia aparece al diagnostico
en un 53% de los casos.
En el 80% de los pacientes las
alteraciones hematológicas se detectan entre los 4 y los 14 años, aunque en
algunos pacientes pueden manifestarse desde el nacimiento y en otros en edades
avanzadas.
En el 75% de los aspirados y / o biopsias de
médula ósea iniciales se halla celularidad reducida, rasgos diseritropoyéticos
y aumento relativo de linfocitos y macrófagos. En el 10 – 15% puede hallarse
inicialmente una celularidad normal e incluso eritropoyesis aumentada. La
eritropoyesis tiene rasgos “fetales”: con macrocitosis, hemoglobina F alta y
presencia de antígeno-i.
Clínica
Las manifestaciones principales
de la anemia de Fanconi son:
• Malformaciones congénitas:
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Localización
(frecuencia)
|
Anomalías
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Cabeza y
cara (60%)
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Base nasal ancha, epicantus, micrognatia, microcefalia,
trigonocefalia, abombamiento frontal, despegamiento de pabellón auricular,
orejas de implantación bajas
|
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Piel (64%)
|
Manchas “café́ con leche”, hiperpigmentación, áreas
hipopigmentadas
|
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Crecimiento
(61%)
|
Retardado, estatura corta
|
|
Pulgares, mano,
radio (51%)
|
Hipoplasia tenar, ausencia o hipoplasia del pulgar,
clinodactilia, pulgar supernumerario o trifalángico, sindactilia, ausencia o
hipoplasia de radio
|
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Ojos (43%)
|
Microftalmia, estrabismo, epicantus, hipertelorismo, cataratas,
astigmatismo
|
|
Riñones y tracto
urinario (35%)
|
Riñones ectópicos o en herradura, hipoplásicos o
ausentes, displasia, duplicaciones ureterales, hidronefrosis, hidrouréter,
reflujo
|
|
Esqueleto (30%)
|
Espina bífida, escoliosis, anomalías en costillas y vértebras, Sprengel, Klippel-Fiel
|
|
Genitales
(19% varones)
|
En varones: hipogenitalismo, hipospadias, testes no descendidos o
atróficos, micropene
En mujeres: hipoplasia en vagina y útero, atresia
|
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Corazón (16%)
|
Ductus arterioso, defectos del septo interventricular, coartación
aortica, tetralogía de Fallot
|
|
Tracto digestivo
(14%)
|
Atresia esofágica, duodenal o anal, fistula traqueoesofágica,
paladar ojival
|
|
Oídos (11%)
|
Sordera o hipoacusia, atresia, displasia
|
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SNC (7%)
|
Hiperreflexia, hidrocefalia, parálisis de Bell, malformaciones
arteriales
|
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Tabla obtenida de Manual Práctico de
Hematología Clínica – Miguel Ángel Sanz y Enric Carreras – Editado por AMGEN
y la Sociedad
Española de Hematología y Hemoterapia
|
• Insuficiencia medular:
suele debutar entre los 2 y los 10 años, pero hay casos más tardíos, incluso en
adultos. A los 40 años se estima que el 90% ha desarrollado algún grado de
fallo medular.
• Aumento de incidencia de
neoplasias: la incidencia de leucemias agudas y síndromes mielodisplásicos
es 700-6.000 veces mayor que en la población general, y a los 50 años un 40% de
los pacientes habrán desarrollado un síndrome mielodisplásico. También son muy
frecuentes los tumores epidermoides de cabeza y cuello, digestivos y urológicos.
• Alteraciones endocrinas:
hipofisarias, alteraciones de crecimiento, tiroideas, adrenales, diabetes,
dislipemia, alteraciones del desarrollo sexual, etc.
Diagnostico
Se debe descartar esta
patología en niños o adultos jóvenes con fallo medular, síndrome
mielodisplasico, leucemia aguda mieloblástica, malformaciones congénitas típicas,
toxicidad anormalmente elevada con la quimioterapia, o tumores de cabeza y
cuello sin factores ambientales desencadenantes. También en familiares de
enfermos ya diagnosticados.
Test de fragilidad cromosómica
Es la prueba diagnostica básica.
Se basa en el análisis de lesiones cromosómicas, principalmente roturas cromosómicas
y cromatídicas, inducidas por un agente que produce entrecruzamientos en el
DNA.
Imagen 1. Anomalías cromosómicas en la anemia de Fanconi. Se aprecia una gran variedad de roturas tras la exposición a diepoxibutano (flechas). Fuente : Pregrado de Hematología 4ed. J.M. Moraleda Jiménez
Se trata de una prueba sensible,
estandarizada y con elevada especificidad. Los resultados se expresan en numero
de roturas por células y porcentaje de células con roturas.
Aproximadamente un 20% de los pacientes con anemia
de Fanconi presentan el fenómeno de mosaicismo somático. Este proceso consiste
en la expansión de células sanguíneas a partir de células que han revertido
una de las mutaciones patogénicas. Estas poblaciones, sin fenotipo de anemia de
Fanconi, pueden generar resultados inciertos o incluso negativos al test de
fragilidad cromosómica. De ahí́ que ante sospechas clínicas de anemia de
Fanconi con tests de fragilidad cromosómica en sangre periférica dudosos o
incluso negativos, es recomendable realizar el test diagnóstico en fibroblastos
de la piel.
Es recomendable completar el diagnóstico de la
enfermedad con la caracterización del subtipo e incluso de las mutaciones patogénicas
responsables de la enfermedad. De este modo se confirma el diagnóstico, se
posibilita la detección de portadores, y se facilita el diagnóstico prenatal y
el diagnóstico genético preimplantacional.
Diagnóstico
diferencial
El diagnóstico diferencial se
debe realizar con otros síndromes de inestabilidad cromosómica, enfermedades o
síndromes que pueden presentar características clínicas comunes y con
enfermedades hematológicas. Ej. síndromes de inestabilidad cromosómica como el
síndrome de ataxia-telangiectasia, síndrome de Bloom, xeroderma pigmentosum,
etc…
Asi mismo, la anemia de Fanconi
es la causa genética más frecuente de fallo medular. El diagnóstico diferencial
debe hacerse con todos los síndromes o enfermedades congénitas o adquiridas que
produzcan fallo medular o citopenias aisladas severas. Entre las enfermedades
congénitas que producen aplasia medular hay que tener en cuenta la
disqueratosis congénita que es otro síndrome de fragilidad cromosómica, el
estado de preleucemia, mielodisplasia o monosomía 7 y otras aplasias medulares
familiares.
Tratamiento
Las transfusiones de hematíes y
plaquetas se hacen necesarias cuando la anemia y trombocitopenia son intensas y
sintomáticas.
El tratamiento preferente y el
único curativo es el trasplante de células madre hematopoyéticas de algún
donante emparentado y con HLA idéntico. Para este tratamiento, se ha demostrado
que las donaciones no emparentadas no muestran el mismo grado de éxito. Se ha
observado que algunas células revierten su mutación somática, desarrollando una
ventaja proliferativa frente a las células afectadas.
TIPOS DE TERAPIA
1.
Terapia con andrógenos
Se ha observado que los
andrógenos estimulan la producción de células sanguíneas durante largos
periodos de tiempo sobre todo en el caso de los glóbulos rojos y con frecuencia
aumentan también la producción de plaquetas. Sólo en algunos pacientes se
produce también un incremento de los glóbulos blancos como consecuencia de la
administración de andrógenos. Los andrógenos prolongan la vida de muchos
pacientes con Anemia de Fanconi, pero una gran parte de los pacientes pueden
dejar de responder a los mismos a partir de un determinado momento.
No se sabe exactamente qué
andrógenos funcionan mejor y porqué no tienen éxito con todos los pacientes.
Los andrógenos pueden ocasionar serios efectos secundarios, que con frecuencia
disminuyen o desaparecen si la dosis se reduce de forma significativa. Pueden
causar hepatopatías y efectos de masculinización.
2.
Trasplante de médula ósea
El trasplante de médula ósea
presenta una gran utilidad a la hora de revertir los problemas relacionados con
el sistema sanguíneo que son los más
severos y los que aparecen a más corta edad en los pacientes afectados con
anemia de Fanconi. Sin embargo, los problemas relacionados con la
predisposición de estos pacientes a sufrir tumores en otros sistemas del
organismo no se soluciona con el trasplante de médula.
Antes del trasplante, la médula
ósea y el sistema inmune del paciente deben ser destruidos, para ello, el
paciente recibe un tratamiento agresivo con agentes citotóxicos. Los tejidos de
los pacientes con Anemia de Fanconi tienden a ser muy sensibles a la radiación
y a los fármacos que se usan para el acondicionamiento de paciente ante el
trasplante, por lo que, en los pacientes, estos tratamientos son menos
agresivos a los utilizados para el trasplante de otros enfermos.
En estos trasplantes se producen
dos posibles tipos de rechazo. Como en el resto de los trasplantes, el tejido
trasplantado se puede rechazar cuando los linfocitos del paciente atacan las
nuevas células de médula ósea trasplantadas, impidiendo su injerto en el paciente.
Además, en este caso se produce lo que se conoce como Enfermedad del Injerto
Contra el huésped que aparece cuando los linfocitos T trasplantados del donante
reconocen las células del paciente como extrañas y las atacan. Algunas
manifestaciones leves de este caso serian erupciones cutáneas. Si es fuerte,
los síntomas incluyen fallo múltiple de órganos y posiblemente la muerte. Es
posible retirar las células T del inóculo antes del trasplante, conocido como “depleción
de células T”. Esto reduce bastante el riesgo, aunque aumenta las posibilidades
de que el inóculo trasplantado no injerte en el enfermo.
Un nuevo fármaco, conocido como
fludarabina, se utiliza para suprimir el sistema inmune del paciente. Los
resultados recientes sugieren que este fármaco reduce considerablemente los
riesgos de rechazo, aumentando con ello la supervivencia post-trasplante.
El pronóstico de este trasplante
es mejor para pacientes jóvenes, en buenas condiciones clínicas, que hayan
tenido pocas transfusiones o ninguna. Asimismo, el trasplante a partir de un
donante emparentado aumenta la posibilidad de un trasplante exitoso.
Condiciones como la mielodisplasia o la leucemia requieren una preparación más
agresiva para el trasplante, y disminuyen las posibilidades de éxito.
TIPOS DE TRASPLANTE
·
Hermano donante compatible
Las posibilidades de que otro
hijo de la familia sea histocompatible con un hermano son aproximadamente del
25%, por ello la posibilidad de que otro hermano tenga anemia de Fanconi es
también del 25%.
En el caso de que el enfermo
tiene un hermano histocompatible, se debería realizar el trasplante antes de
iniciar terapia de andrógenos, y preferiblemente antes de que al paciente se le
hayan practicado demasiadas transfusiones.
·
Trasplantes de cordón umbilical
Se ha demostrado que la sangre
del cordón umbilical de un recién nacido puede ser una fuente eficaz de células
para trasplantar a un hermano compatible. Existen pruebas para determinar si el
nonato está afectado de AF y si es compatible con el enfermo.
·
Trasplantes de donantes alternativos
Centros de trasplantes han
realizado trasplantes de médula ósea usando donantes no emparentados. Los
nuevos métodos de trasplante y los nuevos fármacos de acondicionamiento están
incrementando el éxito de estos trasplantes de manera significativa.
Tratamiento de las anomalías
físicas
La evaluación inicial de un
enfermo afecto de anemia de Fanconi incluye: una ecografía renal y del tracto
urinario, una valoración auditiva y una valoración del desarrollo psicomotor
especialmente importante al comenzar a caminar y en los primeros años de
escolarización. Todos los pacientes deben ser remitidos a servicios
especializados en oftalmología, ortopedia, endocrinología y genética. Las
actuaciones quirúrgicas indicadas sobre los defectos ortopédicos no deben
demorarse ya que una vez instaurado el fallo medular, las condiciones para
realizarlas serán menos favorables. El crecimiento y la pubertad deben ser
vigilados muy estrechamente.
Algoritmo terapéutico
Imagen 2. Algoritmo terapéutico de la anemia de Fanconi.
Fuente : Manual Práctico de Hematología Clínica
Miguel Ángel Sanz y Enric Carreras
Editado por AMGEN y la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia
Pronóstico
La probabilidad de transformación
en Leucemia Mieloide Aguda es del 30% y la incidencia de tumores sólidos del
28% a los 40 años.
Sin trasplante, la mediana de
supervivencia es de 24 años. La incidencia de insuficiencia medular llega a ser
del 90% a los 40 años. La muerte, en el 90% de los casos, se debe a las
alteraciones hematológicas o a
complicaciones derivadas de su tratamiento.
Los trasplantes realizados a
partir de un hermano compatible y sano ofrecen una probabilidad de
supervivencia libre de enfermedad hematológica de hasta el 90%. El empleo de
otras fuentes no ofrece tan buenos resultados (no emparentados (50%) y sangre
de cordón (40%)) pero éstos están mejorando día a día.
Seguimiento
A todo enfermo diagnosticado de
AF que no presente fallo medular se debe realizar una hematimetría completa con
recuento de reticulocitos 3 o 4 veces al año. En el momento de la aparición de
cualquier citopenia la analítica debe realizarse mensualmente para valorar el
grado y la progresión de la citopenia hasta instaurarse el fallo medular. Un
aspirado de médula ósea se debe realizar anualmente para definir con mayor
seguridad la relación de anomalías citogenéticas y el inicio de leucemia o
síndrome mielodisplásico. Una vez aparecida la alteración clonal, los aspirados
medulares deben realizarse cada 3 o 6 meses y, si el paciente está recibiendo
factores estimulantes de la hematopoyesis, éstos deben suspenderse.
Desde el punto de vista
endocrino, el seguimiento incluye el crecimiento, la detección de intolerancia
a la glucosa e hiperinsulinemia y screening para hipotiroidismo. El crecimiento
debe controlarse clínicamente y cuando la velocidad de crecimiento es menor de
la esperada debe realizarse un test de GH. Cuando existe déficit de GH, no
frecuente en este síndrome, se debe de tratar con hormona, pero ésta debe
suspenderse si aparece una alteración clonal.
El test de intolerancia a la
glucosa e hiperinsulinemia debe realizarse anual o bianual, dependiendo de los
valores basales obtenidos. La hiperglucemia no es indicativa de prediabetes, se
debe medir el nivel de insulina, que frecuentemente es normal. Las madres de
los niños con AF también deben ser estudiadas desde este punto de vista. Es
aconsejable que los niños con AF lleven una dieta exenta de azúcares
concentrados en dulces, zumos, etc. El screening para hipotiroidismo debe
realizarse anualmente para iniciar tratamiento sustitutivo precoz.
Debido a la susceptibilidad de
roturas cromosómicas, leucemias y otros cánceres es obligado dar unas pautas
sobre la importancia de evitar ciertos productos químicos. Es fundamental que
nadie fume delante de un paciente con anemia de Fanconi. Así mismo, deben
evitarse las pinturas, disolventes, gasolina, conservantes de la madera, etc.,
porque se absorben por la piel y por vía respiratoria y son potentes
cancerígenos. Los pesticidas, herbicidas y otros productos utilizados en
agricultura y jardinería son de alta toxicidad por lo que estos niños no deben
jugar en parques o jardines recién tratados con estos productos. La gasolina es
una de las mayores fuentes de exposición al benceno junto con el tabaco, por
ello no debe llenarse el depósito del automóvil cerca del niño y si éste está
en el coche, las ventanillas deben de estar subidas. El humo de vehículos de
motor o el producido de la combustión de cualquier sustancia orgánica o
inorgánica produce carcinógenos fácilmente absorbidos por el organismo, incluso
no estaría indicada la alimentación con productos cocinados en hogueras o a la
brasa.
Bibliografía
·
Pregrado de Hematología 4ed J.M. Moraleda
Jiménez
·
Manual Práctico de Hematología Clínica – Miguel
Ángel Sanz y Enric Carreras – Editado por AMGEN y la Sociedad Española de
Hematología y Hemoterapia
·
Fundación Josep Carreras-Enfermedades Hematológicas-
Anemia de Fanconi
·
Anemia de Fanconi. Consideraciones actuales-Updating
Fanconiis anaemia -M. Sagaseta de Ilurdoz, J. Molina, I. Lezáun, A.
Valiente, G. Durán
·
Anemia de Fanconi - Fundación Anemia de Fanconi
-Revista genética médica.
