Monitorización del tratamiento con inhibidores de la tirosinkinasa p210

Autora : María Prieto Sevilla

4º Curso de Medicina grupo "C" (curso 2023-24)

Código de trabajo : 2305-MPS

INTRODUCCIÓN

La Leucemia mieloide crónica (LMC) es la tercera en frecuencia dentro de los tipos e leucemia. La incidencia aumenta con la edad llegando a alcanzar más de 10 casos por cada 100000 habitantes en mayores de 80 años (1).

Esta enfermedad presenta varias fases dentro de su evolución:

• Fase crónica: con una duración entre los cuatro y seis años, se caracteriza por preproducción de células mieloides inmaduras y granulocitos maduros. Normalmente es asintomática. En esta fase es difícil diferenciarla de una Leucemia Mieloide Aguda.
• Fase acelerada: con una duración de dieciocho meses, aunque no todos los pacientes la presentaran. Sus características principales son esplenomegalia, leucocitosis que no responde a tratamiento, aumento de blastos de entre el 10% y el 30% en sangre periférica y médula ósea y un aumento de los basófilos del 20%.
• Fase blástica: de dos a cuatro meses, tiene un pronóstico muy desfavorable. Esta se caracteriza por presentar más de un 30% de células blásticas en médula ósea (2).

La Leucemia Mieloide Crónica es una enfermedad causada por la multiplicación de células de origen hematopoyético, cuya característica principal la presencia en la mayoría de casos de una mutación entre los cromosomas 9 y 22.

Esta mutación es una traslocación entre entre los cromosomas 9 y 22 que genera un cromosoma 22 un tamaño más pequeño de lo nomal. Este cromosoma anormal llamado Philadelfia genera una oncoproteína, ABL-BCR (3).

La proteína ABL no mutada presenta una acción tirosin-kinasa en la membrana nuclear y en el citoplasol, siendo proapoptotica. Tras la mutación, esta proteína se sitúa únicamente en el citosol y actúa de manera antiapoptótica.

Esta va a ser uno de los principales objetivos del tratamiento como veremos a continuación.

TIROSINA QUINASA BCR-ABL

Esta oncoproteína se genera como se explica anteriormente, por una traslocación entre los cromosomas 9 y 22.

Los puntos de ruptura más frecuente en el gen BCR se producen más frecuentemente en los exones: 1(e1), 12(b2), 13(b3) y 19(e19) y el punto de ruptura en el gen ABL habitualmente se produce en el exon 2(a2), generando los reordenamientos e1a2, b2a2 o b3a2 y el e19a2 (4).

Este es el modelo de la proteína, por la compañía hhmi Biointeractive (5). En su página web, mencionada en bibliografía, se puede ver un modelos 3D que permite conocer más a fondo la estructura de la misma (6). La proteína presenta un tamaño de entre 190 kd y 230 kd.

Figura 1.- Representación tridimensional de la tirosina quinasa bcr-abl

FÁRMACOS INHIBIDORES DE LA TIROSINKINASA (ITCs)

Como se ha mencionado anteriormente, está proteína mutada es uno de los principales objetivos de las terapias dirigidas de la Leucemia Mieloide Crónica.

Estos fármacos surgieron en 2003 siendo el primero el Imatinib (7).

Esta es su estructura. Es un derivado de la 2-fenilaminopirimidina (8).

Figura 2. Estructura química del imatinib

Su acción se basa principalmente en bloquear la proliferación celular e inhibir la apoptosis en las células que presentan la mutación t(9,22) y por lo tanto la proteína Bcr-Abl, mediante la inhibición potente y específica de la Bcr-Abl.

Este actúa bloqueando el lugar de unión del ATP a la quinasa, de manera que la enzima no puede fosforilar las proteínas sustratos, lo que a su vez impide la trasducción de señales necesarias para la apoptosis y proliferación que son las que media la Abl no mutada y mutada respectivamente.

Este mecanismo de acción solo afecta aquellas células en las que se produce las trasformación leucémica.

Otros fármacos (9): (los indicados con asteriscos se utilizan en clínica como 2º línea)

- Dasatinib

- Nilotinib

- Bosutinib*

- Ponatinib*

- Asciminib: inhibidor alostérico que se une al bolsillo de miristoilo de la proteína de manera que la transforma en una proteína inactiva. Su uso esta especialmente indicado a los pacientes de LMC en fase crónica o resistente intolerantes al menos a 2 inhibidores de la tirosinquinasa previos y con la mutación de T315I.

Cabe destacar que estos fármacos son comprimidos que se toman una vez al día, de manera que permite la mayor comodidad del paciente, que no necesitará ingresar en el hospital para su tratamiento, ni acudir al hospital de día.

Figura 3. Mecanismo de acción del asciminib.

MONITORIZACIÓN FARMACOCINÉTICA DE LOS ITCs

Estos fármacos van a tener numerosos factores que van a modificar su biodisponibilidad, lo que también va a interferir en su eficacia.

Algunos de los factores farmacocinéticos que hay que tener en cuenta de estos fármacos:

Por todos estos valores se han hecho numerosos estudios que reflejan la gran variabilidad interpersonal en la farmacocinética del fármaco y por tanto en su eficacia.

Todo esto demuestra la gran importancia que tiene la monitorización como herramienta complementaria junto con la clínica del paciente para mejorar la optimización de estos fármacos.

Destaca el ensayo OPTIM. Estos se hicieron con dasatinib y con imatinib. Las conclusiones de este ensayo fueron que la medida del imatinib de concentración mínima de un fármaco que se obtiene al final del intervalo terapéutico (Cmin) debe ser mayor a 1000 ng/ml. Este es nivel necesario para poder hacer una medición de la respuesta a los 3 meses estando el fármaco optimizado.

    Figura 4. Estudio farmacocinético de imatinib

 

La monitorización de estos fármacos se va a hacer a través de la concentración plasmática del mismo buscando encontrar la Cmin en el equilibrio o el área bajo la curva que por ello la primera medición debe obtenerse a las 22-24 horas, en el caso del imatinib. Este tiempo está altamente relacionado con su vida media.

El siguiente control, en caso de que no haya habido modificación de dosis o de horario en la toma, este último punto es importante tenerlo en cuenta por la influencia que tienen determinados alimentos el pH gástrico en su biodisponibilidad como se refleja en la tabla anterior, se va a realizar entre la primera y la segunda semana de tratamiento. En caso de modificación de pauta, la medición sería ligeramente más tarde entre los 10-14 días después de la modificación, pero siempre buscando medirlo en los puntos donde esté la Cmin.

Es importante también buscar esta concentración mínima en un valor determinado, no solo por la eficacia del fármaco, sino también por sus efectos secundarios, ya que se ha demostrado la relación de determinadas Cmin en tomas con toxicidad. Algún ejemplo de esto:

- Imatimib en tratamiento de LMC cuando la concentración en la medición se encuentra por encima de los 1170 ng/ml está altamente relacionado por la aparición de retención de liquidos, rash, mialgia y anemia, por otro lado si supera los 3180 ng/ml los síntomas que van a aparecer son neutropenia, diarrea, mialgia y edema.

- Dasatinib en tratamiento para LMC cuando su concentración está por encima de 1,5ng/ml en el día 15 se relaciona con la aparición de derrame pleural.

Esto monitorización también nos va permitir la adhesión al tratamiento por parte del paciente, que en muchas ocasiones va a ser el factor más influyente en la eficacia del mismo.

CONCLUSIÓN

Todos los datos anteriores reflejan la necesidad de una monitorización cercana de los inhibidores de la tirosin quinasa. Siendo además su método de monitorización sencillo, a través de la medición de la concentración plasmática y pudiéndose espaciar las mediciones varios días, no requiriendo la hospitalización del paciente.

BIBLIOGRAFÍA

1. Chávez-González MA, et al. La leucemia mioloide crónica en el siglo XXI. Rev Invest Clin 2009; 221-232. [Internet]. [citado 5 de febrero de 2024]. Disponible en: https://www.medigraphic.com/pdfs/revinvcli/nn-2009/nn093f.pdf

2. Morales C, Torres Cárdenas V, Valencia Z JE, Ribón G, Manrique H RD. Leucemia mieloide crónica: diagnóstico y tratamiento. CES Med. enero de 2010;24(1):97-108.

3. ¿Qué causa la leucemia mieloide crónica? [Internet]. [citado 5 de febrero de 2024]. Disponible en: https://www.cancer.org/es/cancer/tipos/leucemia-mieloide- cronica/causas-riesgos-prevencion/que-lo-causa.html

4. TRANSCRIPTOS DE FUSIÓN DEL GEN BCR/ABL EN PACIENTES CON LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA [Internet]. [citado 5 de febrero de 2024]. Disponible en: https://www.scielo.cl/scielo.php?pid=S0717- 95022003000300004&script=sci_arttext&tlng=pt

5. BCR-ABL [Internet]. [citado 5 de febrero de 2024]. Disponible en: https://www.biointeractive.org/es/classroom-resources/bcr-abl

6. Visualizador 3D de BioInteractive [Internet]. [citado 5 de febrero de 2024]. Disponible en:
https://media.hhmi.org/biointeractive/biointeractive_3d_viewer/3D_viewer_spanish.html?load=./content/bcrabl/bcrabl.json&autorotate=&_gl=1*5mighd*_ga*MTMzNjcwNzk5Ni 4xNzA3MDcxMzUz*_ga_H0E1KHGJBH*MTcwNzA3NDA1Ny4yLjEuMTcwNzA3NDQ1 Ny4wLjAuMA..

7. Inhibidores de quinasa. Una historia que inició hace más de 50 años | Revista Colombiana de Cancerología [Internet]. [citado 5 de febrero de 2024]. Disponible en: https://www.elsevier.es/es-revista-revista-colombiana-cancerologia-361-articulo- inhibidores-quinasa-una-historia-que-S0123901518300209

8. Imatinib. Offarm. 1 de enero de 2003;22(1):138-40.

9. Terapias dirigidas para la leucemia mieloide crónica [Internet]. [citado 5 de febrero de 2024]. Disponible en: https://www.cancer.org/es/cancer/tipos/leucemia- mieloide-cronica/tratamiento/terapias-dirigidas.html

10. posters del congreso 64SEHH-38SETH [Internet]. ES: Draft Editors S.L.; 2022 [citado 5 de febrero de 2024]. Disponible en: https://doi.org/10.3252/pso.es.64SEHH- 38SETH.2022

11. Manual-GELMC-2020-VDigital.pdf.

12. IPT-asciminib-VF-DEF.pdf.

13. Cáceres PA. Bases farmacocinéticas de la monitorización de imatinib en pacientes oncológicos = Therapeutic Drug Monitoring of Imatinib in Oncologic Patients. 2018;3.

14. Leñero VD. Monitorización Farmacoterapéutica de Inhibidores de Tirosina Quinasa.