Linfoma anaplásico de células grandes

Autor : Álvaro Soto Parra

Cuarto curso de Medicina grupo "C" (curso 2025/26)

Código de trabajo : 2505-ASP

INTRODUCCIÓN Y MARCO HISTÓRICO

El linfoma anaplásico de células grandes (LACG, o ALCL en inglés) es un linfoma no Hodgkin que suele derivar de células T citotóxicas (a veces células NK) y que se caracteriza predominantemente por el gran tamaño de sus células linfoides proliferadas, que además tienen una estructura pleomórfica, y por presentar en su membrana el antígeno CD30 (1).

En 1982, el grupo de Stein descubrió una molécula a la que llamaron Ki-1, que finalmente se denominó CD30, y se trata de un receptor de citocina transmembrana de 120 KD de la familia del factor de necrosis tumoral, habiéndose identificado también el ligando CD30L (1).

CD30 (o Ki-1) se encuentra de forma fisiológica en los blastos linfoides grandes activados dispersos alrededor de los folículos de células B; no obstante, está ausente en el resto de los tejidos normales. Patológicamente CD30 es característico de varios linfomas como el anaplásico de células grandes, que es el objeto de estudio en estas líneas, el linfoma Hodgkin clásico con células de Reed-Sternberg (típico CD15+ y CD30+), el linfoma B difuso de células grandes de variante anaplásica (siendo CD30+ un 25% de estos casos) (1).

Sin embargo, muchos de estos linfomas CD30+ distintos a un Hodgkin con célula clásica de Reed-Sternberg fueron diagnosticados erróneamente en un principio como histiocitosis malignas, histiocitosis atípicas, histiocitomas malignos o seminomas… que distan de la entidad ahora identificada. Posteriormente, la naturaleza linfoide de estas patologías se confirmó con los reordenamientos clonales en los genes del receptor de antígeno (1).

Finalmente, por las características anaplásicas de las células linfoides malignas junto con la expresión constante de CD30, se acabó denominando linfoma anaplásico de células grandes (ALCL), aunque este término no es del todo adecuado, ya que existe una variante de este linfoma que es de células pequeñas y no presenta por tanto el gran tamaño celular que el nombre inicial de la patología hace intuir. A pesar de esto último, el término linfoma anaplásico de células grandes (ALCL) ha sido adoptado por las nuevas clasificaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (1).

 

 

ANOMALÍAS CITOGENÉTICAS: ALK

En una importante proporción de los linfomas anaplásicos de células grandes se identificó en la década de 1980 que las variantes que expresan ALK+ se debe a la traslocación cromosómica t(2;5) (p23;q35) (1).

En el cromosoma 5 brazo q banda 35 (5q35) se encuentra el gen NPM, que codifica la proteína núcleofosmina o NPM (también llamada B23). Esta es una fosfoproteína ácida ubicua que se mueve continuamente entre citoplasma y nucléolo, llevando proteínas sintetizadas de novo al nucléolo. NPM tiene una región N-terminal y una región C-terminal. De esta manera, NPM ejerce su función de transporte de proteínas al nucléolo gracias a un dominio de oligomerización presente en la región N-terminal y dos grupos de aminoácidos que actúan como regiones aceptoras para la vía de señalización nucleolar (1).

Por otra parte, el cromosoma 2 brazo p banda 23 se encuentra un gen que codifica la proteína ALK, quinasa del linfoma anaplásico, que actúa como receptor transmembrana muy asociado a la tirosina quinasa leucocítica (LTK). De manera fisiológica la proteína ALK se expresa en algunas células del sistema nervioso tales como células gliales, células endoteliales y pericitos. ALK presenta por tanto un dominio extracelular, un dominio transmembrana y un dominio intracitoplasmático con la región tirosina quinasa de activación, tras introducirse en la célula, por homodimerización (1).

Cuando se produce la traslocación t (2;5) (p23;q35), se produce una proteína de fusión NPM-ALK en la que los dominios extracelular y transmembrana de ALK son sustituidos por el dominio de oligomerización de la región C-terminal de NPM (junto con otra región de unión a metales). Por su parte permanece el dominio intracitoplasmático de ALK en dicha fusión (1).

Consecuentemente, se producen copias de transcripción continuas del gen híbrido NPM-ALK produciendo más proteínas quiméricas NPM-ALK p80, que pueden formar homodímeros, los cuales activarían el dominio catalítico intracitoplasmático de ALK en la proteína NPM-ALK. De esta forma se unirían a GRB2 y a los dominios SH2 de la fosfolipasa C-γ, activando vías de señalización posteriores como la vía Ras/MAPK que aumentan la proliferación y supervivencia celular. Estas vías de señalización secundarias serían las probables encargadas de la transformación neoplásica de las células linfoides, adquiriendo NPM-ALK p80 propiedades oncogénicas (1).

Figura 1. Estructura molecular y dominios de la nucleofosmina (NPM), de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK) y las proteínas de fusión NPM-ALK y variantes de fusión X-ALK. De estas últimas se hablará más adelante. En todas ellas el extremo N-terminal se representa en la izquierda con una “N” y el extremo C-terminal estaría en la derecha como “C”. Fuente: Stein H, Foss HD, Dürkop H, Marafioti T, Delsol G, Pulford K, et al. Linfoma anaplásico de células grandes CD30 + : una revisión de sus características histopatológicas, genéticas y clínicas. Blood. 1 de diciembre de 2000;96(12):3681-95. 

Disponible en: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0006497120482060?via%3Dihub#cesec240

TIPOS DE LINFOMA ANAPLÁSICO DE CÉLULAS GRANDES (ALCL)

Existen varios tipos morfológicos, inmunofenotípicos y clínicos de ALCL. Principalmente los ALCL pueden ser primarios, si se originan de novo; o secundarios, si se deben a una transformación anaplásica a partir de otro linfoma previo. Dentro de los ALCL primarios encontramos los que tienen afectación sistémica o solo cutánea. Asimismo, los ALCL sistémicos pueden ser negativos para la expresión de ALK (1, 2).

1) ALCL sistémico primario: es el subtipo más frecuente de linfoma anaplásico de células grandes y constituye el 2-8% de los linfomas no Hodgkin del adulto y el 20-30% de los linfomas de células grandes en niños. Los ALCL sistémicos suelen ser positivos para el antígeno de membrana epitelial (EMA+). Es novedoso el estudio de la expresión de ALK en estos linfomas, diferenciando así entre los que lo expresan (ALK+) y los que no lo expresan (ALK-) (1, 2).

a) ALCL sistémico primario ALK+: es el más frecuente de los subtipos de ALCL, y predomina en varones jóvenes, sobre todo entre la segunda y tercera décadas de su vida. Es más agresivo debido precisamente a la expresión de ALK, soliendo presentarse en estadios III o IV en su diagnóstico (1).

Un 75% de pacientes presentan fiebre alta y la afectación extranodal es frecuente (60% de los casos), siendo los sitios de afectación más usuales los siguientes en orden de frecuencia: piel, hueso (lesiones osteolíticas solitarias o múltiples), tejidos blandos, pulmón, hígado, intestino y sistema nervioso central (estas dos últimas localizaciones son raramente afectadas) (1).

La infiltración del linfoma en la médula ósea es del 11-30% (estadio IV de Ann Arbor), mayormente cuando se analiza la médula ósea mediante inmunohistoquímica (1).

Figura 2. Afectación extranodal en paciente ALCL ALK+. Lesiones osteolíticas múltiples en cráneo (A) y afectación de músculo obturador derecho (B). Fuente: Stein H, Foss HD, Dürkop H, Marafioti T, Delsol G, Pulford K, et al. Linfoma anaplásico de células grandes CD30 + : una revisión de sus características histopatológicas, genéticas y clínicas. Blood. 1 de diciembre de 2000;96(12):3681-95. 

Disponible en: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0006497120482060?via%3Dihub#cesec240

No obstante, a pesar de ser ALK+, estos ALCL sistémicos presentan un mejor pronóstico que las formas ALK- si se tratan con quimioterapia. Esta diferencia fue estudiada mediante inmunotinción con anticuerpos anti-p80 (proteína de fusión NPM-ALK) y fue expuesta por primera vez por Shiota et al., concluyendo con que la tasa de supervivencia a los 5 años en pacientes ALK+ sería de un 79,8% frente al 23,9% correspondiente a pacientes ALK- (3).

Además, entre el 15-28% de estos linfomas ALK+ son negativos para t (2;5), evidenciando que en estos casos el gen ALK se fusiona con genes distintos de NPM. A estas variantes se les denomina linfomas X-ALK+. Algunas de ellas son TPM3 (tropomiosina no muscular)-ALK con anomalía citogenética t (1;2) (q21;p23); TFG (gen fusionado a quinasa del receptor de tropomiosina)-ALK asociada a la traslocación t (2;3) (p23;q21). Estas otras proteínas (TPM3 y TFG) contienen dimerización, al igual que NPM, generando asimismo homodímeros que activarán las vías de señalización oncogénicas como la vía de las MAPK (1).

Figura 3. Estructura molecular de los linfomas X-ALK+, de los cuales TPM3-ALK es la proteína de fusión alternativa más frecuente, ya que NPM-ALK es la clásica en los ALCL. Fuente: Stein H, Foss HD, Dürkop H, Marafioti T, Delsol G, Pulford K, et al. Linfoma anaplásico de células grandes CD30 + : una revisión de sus características histopatológicas, genéticas y clínicas. Blood. 1 de diciembre de 2000;96(12):3681-95. 

Disponible en: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0006497120482060?via%3Dihub#cesec240

b) ALCL sistémico primario ALK-: afecta a ambos sexos por igual, aunque se da con más frecuencia en pacientes mayores y se asocia con menor cantidad de pacientes cuya enfermedad progresa hasta estadíos III o IV de Ann Arbor.

Resulta paradójico, como hemos descrito en el caso de los linfomas ALK+, que la ausencia de ALK genere peor pronóstico en estos pacientes. Más adelante se tratará este punto más en detalle (1).

Estudios recientes han demostrado reordenamientos cromosómicos de DUSP22 y TP63 en pacientes ALCL ALK-, siendo estos reordenamientos mutuamente excluyentes entre sí y estando ambos ausentes en casos ALK+ (4).

Respecto a la histología de los casos ALK- las células suelen ser más grandes y tienen mayor relación núcleo-citoplasma (4).

2) ALCL cutáneo primario: se origina de novo en la piel y predomina en pacientes pacientes que rondan los 60 años, teniendo ausencia casi siempre de ALK. La lesión suele presentarse como un nódulo violáceo con bordes eritematosos que puede ulcerarse en su superficie, y en raras ocasiones aparecen múltiples lesiones nodulares en áreas circunscritas o como tumores multicéntricos (1).

Forma parte del espectro de enfermedades de células T CD30+ que tiene la papulosis linfomatoide como extremo benigno y el ALCL cutáneo primario como extremo maligno, siendo ambos similares en morfología e inmunofenotipo. Aunque la principal diferencia clínica yace en que la papulosis linfomatoide tiene desaparición espontánea de las lesiones cutáneas individuales en muchos casos (2). Con todo ello los ALCL cutáneos primarios tienen mejor pronóstico que el tipo sistémico, aunque el 25% de los pacientes con la forma cutánea presentan recidivas espontáneas (1).

Además, la mitad de los casos de los ALCL cutáneos primarios son positivos para el antígeno linfocítico cutáneo (1).

Figura 4. Linfoma anaplásico cutáneo primario de células grandes (A). Fuente: Stein H, Foss HD, Dürkop H, Marafioti T, Delsol G, Pulford K, et al. Linfoma anaplásico de células grandes CD30 + : una revisión de sus características histopatológicas, genéticas y clínicas. Blood. 1 de diciembre de 2000;96(12):3681-95. 

Disponible en: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0006497120482060?via%3Dihub#cesec240

Se puede observar que una de las principales características de los ALCL, al ser preferentemente linfomas de células T, es su afectación cutánea, que en caso de los ALCL sistémicos primarios tanto ALK+ como ALK- puede ser una afectación secundaria de la piel por la enfermedad extranodal (2).

 

CARACTERÍSTICAS HISTOLÓGICAS

La afectación microscópica del linfoma anaplásico de células grandes inicialmente se presenta como una afectación de ganglios linfáticos con diseminación intrasinusoidal, que presenta diferentes variantes histológicas:

• Variante común (60%): presenta láminas de células linfoides grandes con núcleos con escasa cromatina y en forma de herradura. Presentan muchos nucléolos que se pueden observar al microscopio. Estas células se han llamado células distintivas y se encuentran la mayoría de las variantes de ALCL (1, 2). La subforma monomórfica es una variante del patrón histológico común que tiene un importante diagnóstico diferencial con el linfoma inmunoblástico mediante inmunohistoquímica (1).
• Patrón rico en células gigantes: hay varias células tumorales con más de un núcleo (1).
• Variante de células pequeñas: existe heterogeneidad de células pequeñas y medianas con núcleos irregulares y células grandes que se suelen hallar cercanas a vasos pequeños, siendo estas muy frecuentes. Aunque la variante de células pequeñas también puede presentar zonas similares al tipo común de ALCL, pudiéndose transformar en el tipo común y viceversa, por lo que forman parte del mismo espectro patológico (1).
• Variante linfohistiocítica: presentan numerosos histiocitos que a veces pueden tener signos de eritrofagocitosis y a menudo núcleos excéntricos. Importante que los histiocitos no proliferan, marcado por un Ki-67 negativo, haciendo así diagnóstico diferencial con la histiocitosis maligna. Si bien las células tumorales en este patrón son más pequeñas, siguen presentando CD30+ y Ki-67+ (siendo un importante marcador de proliferación este último). Las células tumorales también son positivas para perforina (1).
• Variante sarcomatoide: presencia de células multinucleadas y diagnóstico diferencial con el histiocitoma fibroso maligno mediante inmunohistoquímica, ya que el este y otros tumores de tejidos blandos no presentan CD30+ (1).
• Variante rica en neutrófilos y/o eosinófilos (1).
• Variante con apariencia de anillo en sello (1).

Figura 5. Morfología histológica de la variante de células pequeñas de ALCL (A-C) y la variante linfohistiocítica de ALCL (D-H). Fuente: Stein H, Foss HD, Dürkop H, Marafioti T, Delsol G, Pulford K, et al. Linfoma anaplásico de células grandes CD30 + : una revisión de sus características histopatológicas, genéticas y clínicas. Blood. 1 de diciembre de 2000;96(12):3681-95. 

Disponible en: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0006497120482060?via%3Dihub#cesec240

INMUNOFENOTIPO

Para definir el linfoma anaplásico de células grandes es necesario hallar una fuerte expresión de CD30 en la membrana celular y aparato de Golgi de las células linfoides tumorales. Existen varios inmunofenotipos para el ALCL:

• ALCL de célula T: es el inmunofenotipo más frecuente, siendo el antígeno de célula T más comúnmente expresado la cadena ε del complejo CD3 del receptor de células T (TCR). En menor medida pueden presentar también CD4 o CD8, mayormente CD4 entre estos (1).
• ALCL de células NK: expresan moléculas como perforina, granzima B y antígeno extracelular restringido a células T-1 (TIA-1) pueden ser de células B en una minoría. La menor parte de los ALCL derivados de células T nulas serán por células natural killer (NK), que cuando se activan presentan también CD30+ y las moléculas citotóxicas anteriormente comentadas. En estos últimos casos deberá haber expresión de CD56+, típica de células NK, y ausencia de reordenamientos detectables del gen TCR (1).
• ALCL de células B: son los más raros, aunque según nuevas clasificaciones de la OMS se consideran una variante del linfoma B difuso de células grandes (LBDCG) (1).

 

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de las formas de linfoma anaplásico de células grandes se basa sobre todo en la detección de CD30+ y ALK mediante técnicas de reciente descubrimiento.

Los estudios de laboratorio para diagnosticar a un paciente con sospecha de linfoma anaplásico de células grandes incluyen (2):

• Hemograma completo, bioquímica y coagulación.
• Frotis de sangre periférica y punción de médula ósea, bien por aspirado o por biopsia, son imprescindibles en estos casos.
• Evaluación del ácido úrico, electrolitos y función renal y hepática.
• Valoración de LDH, beta 2-microglobulina y albúmina sérica para estudiar la carga tumoral y la proliferación mitótica de las células linfoides tumorales.
• Recomendable realizar un recuento absoluto de linfocitos (ALC), que se usará como factor pronóstico individual teniendo en cuenta que un ALC<1000/µL indicaría escasa probabilidad de supervivencia.

En cuanto a las pruebas de imagen, la radiografía de tórax es la más sencilla para evaluar linfadenopatía, derrames pleurales y lesiones parenquimatosas. No obstante, la tomografía computarizada (TC) de tórax, abdomen y pelvis resulta de indicación evaluar el estadiaje del linfoma y diferenciar entre el tipo sistémico del cutáneo. Para esto último es esencial fijarse en las linfadenopatías, ya que en la forma sistémica existe linfadenopatía sistémica además de la regional asociada a lesiones cutáneas. En caso de valores que hagan sospechar disfunción hepática estaría indicada la realización de una ecografía abdominal (2).

Las nuevas técnicas de diagnóstico molecular son las más importantes. Es estrictamente necesario para realizar el diagnóstico de linfoma anaplásico de células grandes la detección de CD30+, que se podría realizar bien mediante citometría de flujo o bien mediante la novedosa técnica de inmunotinción con anticuerpos anti-CD30 marcados (1).

Seguidamente es importante para diferenciar entre los tipos de ALCL identificar la expresión o ausencia de ALK. Como es una proteína que de forma fisiológica solo se encontraría en cerebro, los anticuerpos anti-ALK se usan para localizar células tumorales con tinción inmunohistoquímica de ALK positiva en tejidos distintos al cerebro, estando indicado su utilización en la estadificación o en evaluaciones del tratamiento para valorar la enfermedad mínima residual. Esos anticuerpos anti-ALK se unen a la cola intracitoplasmática de ALK y al dominio N-terminal de NPM para identificar la proteína de fusión NPM-ALK. No obstante, se debe tener en cuenta, como ya se ha comentado, que existen un 15-28% de casos ALK+ que presentan otras traslocaciones y por tanto otras proteínas fusionadas con ALK que también activan vías de señalización ongénicas en tumores ALCL (1).

Para detectar esos reordenamientos NPM-ALK también está la opción, aunque menos recomendada de ensayos de PCR anidada de largo alcance; así como detectar la traslocación t (2;5) (p23;q35) mediante técnicas de citogenética (2).

La reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) puede emplearse para evaluar la enfermedad mínima residual durante el tratamiento (2).

También se puede identificar el antígeno de membrana epitelial (EMA) para distinguir principalmente un ALCL sistémico primario, mayormente frecuente ALK+ (1).

Finalmente es importante realizar una biopsia de la linfadenopatía para realizar el diagnóstico del patrón histológico concreto, así como del inmunofenotipo sobre dicha muestra (2).

 

PRONÓSTICO

Es muy importante lo que vamos a denominar “la paradoja del ALK+”, que viene a ser un aspecto ya comentado previamente: los ALCL con ALK+ tienen mejor pronóstico que los ALK-, a pesar de que expresar un oncogén (ALK). Este aspecto fue estudiado por Shiota et al. (3) y tiene varias explicaciones:

• La mayor frecuencia de pacientes jóvenes (niños y adultos hasta su tercera década de vida) de los ALK+ frente a los pacientes mayores con afectación ALK- predominante. Los pacientes jóvenes tendrán además mejor tolerancia a la quimioterapia y menos comorbilidades que pacientes mayores (1).
• Al presentar ALK+, se conoce que este activa unas vías de señalización oncogénicas determinadas tras fusionarse con las otras proteínas como NPM. Algunas de estas vías sería la JAK/STAT, PI3K/AKT o vía de las MAPK. Por tanto, los tumores con ALK+ son más predecibles y sensibles a la quimioterapia dirigida a frenar esas vías de señalización (1).
• Además, ALK es una diana terapéutica directa para fármacos con buenos resultados en estos tumores, tales como crizotinib, como se expondrá en el apartado de “Tratamiento” más adelante (5).

Asimismo, se emplea en el linfoma anaplásico de células grandes como escala pronóstica el IPI (International Prognostic Index), al igual que para el linfoma B difuso de células grandes, teniendo en cuenta: edad >60 años, estadíos III y IV de Ann Arbor, ECOG>1, más de 1 área extranodal afectada y aumento de la LDH (marcador de proliferación tumoral). De esta forma Falini et al demostraron que el grupo de bajo riesgo (con 0-1 factores mencionados) tendría una supervivencia a los 5 años del 94±5%, mientras que el grupo de riesgo intermedio/alto (a partir de 2 factores de los comentados) presentaría 41±12% de supervivencia en 5 años (1).

 

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

El diagnóstico diferencial del linfoma anaplásico de células grandes (ALCL) se realiza con estas patologías principalmente, ya que todas ellas pueden presentar CD30+ (2):

• Linfoma de Hodgkin: presenta características morfológicas e inmunofenotípicas similares con el ALCL, sobre todo con los casos de Hodgkin clásicos de subtipos esclerosis nodular o depleción linfocitaria (el de peor pronóstico). Principalmente se debe a que el marcador CD30, típico de los ALCL, está también presente en las células de Reed-Sternberg, que son las células neoplásicas características de los linfomas Hodgkin clásicos (1). Para los casos de ALCL ALK+, la diferenciación sencillamente se basa en identificar la expresión de ALK, que está ausente en las células de los linfomas de Hodgkin. Sin embargo, para los casos de ALCL ALK-, hace poco se ha descubierto BSAP 71 (PAX5), una molécula de activación de células B expresada por las células de Reed-Sternberg, pero no por las células del ALCL. Aún con todo ello se ha creado una categoría “cesta” que agruparía los casos limítrofes que se debaten entre uno u otro, siendo estos los ALCL-HD like (linfoma anaplásico de células grandes similar a linfoma de Hodgkin) (1).
• Linfoma B difuso de células grandes (LBDCG): estos linfomas suelen ser más de células B y además proceden del centro germinal (marcador CD10+) y además se asocian varios casos a infecciones tanto por el virus de Epstein-Barr (EBV) como por el virus Herpes humano 8. No suelen presentar CD30+ y además su anomalía citogenética más frecuente es t (14;18) (q32;q21), mientras que la del linfoma anaplásico de células grandes es t (2;5) (p23;q35) (1). Pero también existe una variante anaplásica del linfoma B difuso de células grandes, que presenta CD30+ en un 25% de los casos, por lo que es importante diferenciarla del ALCL por el resto de las características mencionadas. Esta variante anaplásica del LBDCG es el linfoma de células grandes más asociado a pacientes con VIH (1).
• Papulosis linfomatoide: forma parte del espectro en común con el ALCL cutáneo primario, pero la papulosis linfomatoide tiene un curso benigno con remisión espontánea de algunas lesiones individuales. También es CD30+, aunque en menor medida que los ALCL, y además su presentación clínica suele ser en forma de pápulas. Por su parte, los ALCL suelen producir lesiones tipo nodulares que raramente remiten solas (1).
• Histiocitosis maligna: diagnóstico erróneo de ALCL en el pasado debido a la positividad para CD30, pero en los ALCL los histiocitos (aunque también pueden tener signos de eritrofagocitosis) no proliferan demasiado, por lo que tienen un Ki-67 negativo (1).

 

TRATAMIENTO

Para el tratamiento del linfoma anaplásico de células grandes (ALCL) es fundamental diferenciar si el paciente presenta afectación sistémica o cutánea, y además en caso de lesiones en la piel es crucial descartar una papulosis linfomatoide, ya que dicha patología como ya hemos comentado presenta un curso benigno y remite espontáneamente, por lo que no requerirá tratamiento (2).

El ALCL sistémico primario, sobre todo el que expresa ALK en pacientes jóvenes e incluso niños, se trata empleando esquemas de quimioterapia agresiva para linfomas o leucemias agudas. La quimioterapia con CHOP (ciclofosfamida, hidrocloruro de doxorrubicina, oncovin y prednisona) ha sido tradicionalmente la más empleada, principalmente debido a la presencia de doxorrubicina (o adriamicina), una antraciclina que destaca en los ensayos clínicos para terapia de linfomas periféricos de células T (2).

Recientemente también se ha estudiado que la adición de etopósido a los esquemas de CHOP en pacientes jóvenes con ALK+ aumenta la supervivencia. Esta sería la principal forma de tratamiento tanto en casos ALK+ como ALK-, aunque ya sabemos que el pronóstico es más favorable cuando expresan ALK, además que ese perfil de pacientes de menor edad responderá mejor a la quimioterapia agresiva (2).

Otros esquemas más intensivos con doxorrubicina como la hiper-CVAD (ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina que es lo mismo que adriamicina, y dexametasona) son más tóxicos y no mejoran los resultados apenas, por lo que no son recomendables (2).

Como segunda línea, sobre todo en casos de refractariedad y/o recidivas se encuentra el trasplante de progenitores hematopoyéticos para pacientes con ALK+ y ALK-, aunque esta terapia sí que ha obtenido mejores resultados en pacientes ALK- en algunos estudios (2).

El ALCL cutáneo con lesión solitaria se trata principalmente con cirugía o radioterapia de la zona lesional, consiguiendo remisión en el 95% de los casos. No obstante, en casi la mitad de los pacientes remite la enfermedad, aumentando el tiempo hasta la primera recaída si se combina la radioterapia tras la escisión quirúrgica. En caso de varias lesiones cutáneas en diferentes focos se puede emplear una quimioterapia basada en monoterapia con metotrexato o un régimen de poliquimioterapia CHOP. Si bien los esquemas de CHOP presentan tasas muy superiores de remisión completa de la enfermedad frente a la monoterapia con metotrexato, esta última es el tratamiento de elección en los casos multifocales, debido al elevado porcentaje de pacientes que recaen (66%) y a su menor toxicidad (2).

Se están realizando estudios sobre el efecto de varios fármacos en el ALCL cutáneo primario: retinoides como el bexaroteno, interferón alfa, interferón gama, imiquimod tópico y talidomida (un inmunosupresor) (2).

Actualmente se está empezando a dirigir la terapia hacia el CD30 característico en todos los ALCL, desarrollándose así fármacos como Brentuximab-vedotina. Este es un anticuerpo quimérico IgG1 anti-CD30 que está conjugado, mediante ligador que se escinde por proteasas, a un agente antimitótico que rompe los microtúbulos, monometil auristatina E (MMAE). De esta forma, Brentuximab-vedotina se unirá a las células neoplásicas que presenten CD30 en su superficie antigénica, introducirá por endocitosis el agente antimicrotúbulos MMAE en la célula, rompiendo el huso mitótico y frenando el ciclo celular en fase G2, induciendo la apoptosis de las células neoplásicas específicamente. Brentuximab-vedotina se ha convertido en un tratamiento estrella en pacientes con linfoma anaplásico de células grandes, así como en los linfomas de Hodgkin clásicos CD30+ que recaen tras TAPH o tratamiento previo con la poliquimioterapia tipo ABVD o BEACOPP (6).

Además, en pacientes ALCL con ALK-, especialmente sensibles a recaídas tras quimioterapia CHOP de primera línea, se está estudiando como posible futura primera línea de tratamiento la combinación de Brentuximab-vedotina con CHP (ciclofosfamida, hidrocloruro de doxorrubicina y prednisona) en ensayos clínicos que se encuentran en fase III con buenos resultados hasta el momento (6).

Por otra parte, enfocando la expresión de ALK como diana terapéutica, se ha estudiado el uso del crizotinib en el tratamiento para pacientes con ALCL ALK+. Crizotinib es un inhibidor de la tirosina quinasa ALK que se emplea en el cáncer de pulmón no microcítico con reordenamientos de ALK y se ha empezado a utilizar en pacientes pediátricos con ALCL ALK+ mayores de 1 año y en pacientes con linfoma anaplásico de células grandes en recaída (5). Fue aprobado por la FDA tras un estudio en el que crizotinib consiguió remisión completa en el 81% de los casos, manteniendo esa respuesta entre 6 y 12 meses (2).

En casos de mayor refractariedad se pueden plantar como últimas opciones el uso de inhibidores del proteosoma o lenalidomida, un inmunosupresor, para ALCL sistémicos primarios (2).

 

BIBLIOGRAFÍA

1. Stein H, Foss HD, Dürkop H, Marafioti T, Delsol G, Pulford K, et al. Linfoma anaplásico de células grandes CD30 + : una revisión de sus características histopatológicas, genéticas y clínicas. Blood. 1 de diciembre de 2000;96(12):3681-95. 

2. Anaplastic Large Cell Lymphoma: Overview, Subtypes of ALCL, Genetic-Molecular Characteristics and Their Effects. 28 de octubre de 2024 [citado 4 de febrero de 2026]; Disponible en: https://emedicine.medscape.com/article/208050-overview#a1

3. Falini B, Pileri S, Zinzani PL, Carbone A, Zagonel V, Wolf-Peeters C, et al. Linfoma ALK + : Hallazgos clínico-patológicos y resultados. Blood. 15 de abril de 1999;93(8):2697-706.

4. Kao EY, Mukkamalla SKR, Lynch DT. ALK Negative Anaplastic Large Cell Lymphoma. En: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 [citado 4 de febrero de 2026]. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK519019/

5. Foyil KV, Bartlett NL. Brentuximab vedotin and crizotinib in anaplastic large-cell lymphoma. Cancer J. 2012;18(5):450-6.

6. Donato EM, Fernández-Zarzoso M, Hueso JA, de la Rubia J. Brentuximab vedotin in Hodgkin lymphoma and anaplastic large-cell lymphoma: an evidence-based review. Onco Targets Ther. 6 de agosto de 2018;11:4583-90.