Anemia de Fanconi

Autora : Mairena Moya de la Encarnación

4º Curso Medicina grupo A (2019/20)

Código de trabajo : 1901-MME

Definición

La anemia de Fanconi, también conocida como pancitopenia de Fanconi o anemia aplasica constitucional, es una enfermedad hereditaria con un patrón de herencia autosómico recesivo. Esta enfermedad está asociada a mutaciones en los genes FANC los cuales codifican una serie de proteínas encargadas de la reparación del ADN.

En consecuencia, los pacientes con esta mutación desarrollan cáncer, principalmente leucemia mieloide aguda, y desarrollan fallos a nivel de médula ósea. Algunos pacientes presentan defectos congénitos, generalmente retraso pondoestatural, anormalidades en la piel, brazos, cabeza, ojos, riñones y oídos, además de alteraciones del desarrollo.

Epidemiología

·      Su incidencia es de 1 caso por cada 100.000-250.000 nacimientos. Sin embargo, la presencia de individuos heterocigotos puede alcanzar el 0,3-1%.

·         Es mas frecuente en varones con una relación 1,3-1.

·         Se distribuye de manera igualitaria en todas las razas y grupos étnicos.

·         La esperanza de vida ronda los 30 años.

Herencia y patogenia 

Patogénicamente se caracteriza por un defecto en la reparación del ADN, lo que favorece el desarrollo de malformaciones congénitas, inestabilidad genómica con tendencia a muerte celular aumentada (incluyendo fallo medular), sensibilidad excesiva a tóxicos y tendencia a tumores. Se produce por mutaciones en diversos genes, siendo los más frecuentes FANCA (60- 65 %), FANCC (10-15 %) y FANCG (10 %). La herencia suele ser autosómica recesiva, aunque también existen casos autosómicos dominantes o recesivos ligados al X.

Tipos de anemia de Fanconi 

Se han identificado mutaciones en 13 genes como causantes de la anemia de Fanconi, así como 8 proteínas dependientes de ellos (FANC A, FANC B, FANC C, FANC E, FANC F, FANC G, FANC L y FANC I), existiendo algunas correlaciones entre subtipos de anemia de Fanconi, mutaciones genéticas y el comportamiento de la enfermedad.

En los pacientes con mutaciones de FANC C la aplasia es más precoz y la supervivencia más corta que en los portadores de mutaciones en FANC A y FANC G. Los pacientes con FANC G tienen mayor riesgo de desarrollar leucemias y tumores sólidos que los del tipo FANC A.

Los subtipos FANC D1 y FANC N conllevan riesgo de desarrollar meduloblastomas o tumores de Wilms. Las mutaciones heterocigotas en FANC D1, FANC J y FANC N comportan un riesgo incrementado de cáncer de mama.

Alteraciones hematológicas

La alteración hematológica inicial suele ser trombopenia y macrocitosis. Un 38% de los casos se diagnostican en ese momento.

La pancitopenia aparece al diagnostico en un 53% de los casos.

En el 80% de los pacientes las alteraciones hematológicas se detectan entre los 4 y los 14 años, aunque en algunos pacientes pueden manifestarse desde el nacimiento y en otros en edades avanzadas.

En el 75% de los aspirados y / o biopsias de médula ósea iniciales se halla celularidad reducida, rasgos diseritropoyéticos y aumento relativo de linfocitos y macrófagos. En el 10 – 15% puede hallarse inicialmente una celularidad normal e incluso eritropoyesis aumentada. La eritropoyesis tiene rasgos “fetales”: con macrocitosis, hemoglobina F alta y presencia de antígeno-i. 

Clínica

Las manifestaciones principales de la anemia de Fanconi son:

• Malformaciones congénitas: 

Localización (frecuencia)	Anomalías
Cabeza y cara (60%)	Base nasal ancha, epicantus, micrognatia, microcefalia, trigonocefalia, abombamiento frontal, despegamiento de pabellón auricular, orejas de implantación bajas
Piel (64%)	Manchas “café́ con leche”, hiperpigmentación, áreas hipopigmentadas
Crecimiento (61%)	Retardado, estatura corta
Pulgares, mano, radio (51%)	Hipoplasia tenar, ausencia o hipoplasia del pulgar, clinodactilia, pulgar supernumerario o trifalángico, sindactilia, ausencia o hipoplasia de radio
Ojos (43%)	Microftalmia, estrabismo, epicantus, hipertelorismo, cataratas, astigmatismo
Riñones y tracto urinario (35%)	Riñones ectópicos o en herradura, hipoplásicos o ausentes, displasia, duplicaciones ureterales, hidronefrosis, hidrouréter, reflujo
Esqueleto (30%)	Espina bífida, escoliosis, anomalías en costillas y vértebras, Sprengel, Klippel-Fiel
Genitales (19% varones)	En varones: hipogenitalismo, hipospadias, testes no descendidos o atróficos, micropene En mujeres: hipoplasia en vagina y útero, atresia
Corazón (16%)	Ductus arterioso, defectos del septo interventricular, coartación aortica, tetralogía de Fallot
Tracto digestivo (14%)	Atresia esofágica, duodenal o anal, fistula traqueoesofágica, paladar ojival
Oídos (11%)	Sordera o hipoacusia, atresia, displasia
SNC (7%)	Hiperreflexia, hidrocefalia, parálisis de Bell, malformaciones arteriales
Tabla obtenida de Manual Práctico de Hematología Clínica – Miguel Ángel Sanz y Enric Carreras – Editado por AMGEN y la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia

• Insuficiencia medular: suele debutar entre los 2 y los 10 años, pero hay casos más tardíos, incluso en adultos. A los 40 años se estima que el 90% ha desarrollado algún grado de fallo medular. 

• Aumento de incidencia de neoplasias: la incidencia de leucemias agudas y síndromes mielodisplásicos es 700-6.000 veces mayor que en la población general, y a los 50 años un 40% de los pacientes habrán desarrollado un síndrome mielodisplásico. También son muy frecuentes los tumores epidermoides de cabeza y cuello, digestivos y urológicos.

• Alteraciones endocrinas: hipofisarias, alteraciones de crecimiento, tiroideas, adrenales, diabetes, dislipemia, alteraciones del desarrollo sexual, etc.

Diagnostico

Se debe descartar esta patología en niños o adultos jóvenes con fallo medular, síndrome mielodisplasico, leucemia aguda mieloblástica, malformaciones congénitas típicas, toxicidad anormalmente elevada con la quimioterapia, o tumores de cabeza y cuello sin factores ambientales desencadenantes. También en familiares de enfermos ya diagnosticados.

Test de fragilidad cromosómica

Es la prueba diagnostica básica. Se basa en el análisis de lesiones cromosómicas, principalmente roturas cromosómicas y cromatídicas, inducidas por un agente que produce entrecruzamientos en el DNA.

Imagen 1. Anomalías cromosómicas en la anemia de Fanconi. Se aprecia una gran variedad de roturas tras la exposición a diepoxibutano (flechas). Fuente : Pregrado de Hematología 4ed. J.M. Moraleda Jiménez

Se trata de una prueba sensible, estandarizada y con elevada especificidad. Los resultados se expresan en numero de roturas por células y porcentaje de células con roturas.

Aproximadamente un 20% de los pacientes con anemia de Fanconi presentan el fenómeno de mosaicismo somático. Este proceso consiste en la expansión de células sanguíneas a partir de células que han revertido una de las mutaciones patogénicas. Estas poblaciones, sin fenotipo de anemia de Fanconi, pueden generar resultados inciertos o incluso negativos al test de fragilidad cromosómica. De ahí́ que ante sospechas clínicas de anemia de Fanconi con tests de fragilidad cromosómica en sangre periférica dudosos o incluso negativos, es recomendable realizar el test diagnóstico en fibroblastos de la piel.

Es recomendable completar el diagnóstico de la enfermedad con la caracterización del subtipo e incluso de las mutaciones patogénicas responsables de la enfermedad. De este modo se confirma el diagnóstico, se posibilita la detección de portadores, y se facilita el diagnóstico prenatal y el diagnóstico genético preimplantacional.

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial se debe realizar con otros síndromes de inestabilidad cromosómica, enfermedades o síndromes que pueden presentar características clínicas comunes y con enfermedades hematológicas. Ej. síndromes de inestabilidad cromosómica como el síndrome de ataxia-telangiectasia, síndrome de Bloom, xeroderma pigmentosum, etc…

Asi mismo, la anemia de Fanconi es la causa genética más frecuente de fallo medular. El diagnóstico diferencial debe hacerse con todos los síndromes o enfermedades congénitas o adquiridas que produzcan fallo medular o citopenias aisladas severas. Entre las enfermedades congénitas que producen aplasia medular hay que tener en cuenta la disqueratosis congénita que es otro síndrome de fragilidad cromosómica, el estado de preleucemia, mielodisplasia o monosomía 7 y otras aplasias medulares familiares. 

Tratamiento

Las transfusiones de hematíes y plaquetas se hacen necesarias cuando la anemia y trombocitopenia son intensas y sintomáticas.

El tratamiento preferente y el único curativo es el trasplante de células madre hematopoyéticas de algún donante emparentado y con HLA idéntico. Para este tratamiento, se ha demostrado que las donaciones no emparentadas no muestran el mismo grado de éxito. Se ha observado que algunas células revierten su mutación somática, desarrollando una ventaja proliferativa frente a las células afectadas. 

TIPOS DE TERAPIA

1.      Terapia con andrógenos 

Se ha observado que los andrógenos estimulan la producción de células sanguíneas durante largos periodos de tiempo sobre todo en el caso de los glóbulos rojos y con frecuencia aumentan también la producción de plaquetas. Sólo en algunos pacientes se produce también un incremento de los glóbulos blancos como consecuencia de la administración de andrógenos. Los andrógenos prolongan la vida de muchos pacientes con Anemia de Fanconi, pero una gran parte de los pacientes pueden dejar de responder a los mismos a partir de un determinado momento.

No se sabe exactamente qué andrógenos funcionan mejor y porqué no tienen éxito con todos los pacientes. Los andrógenos pueden ocasionar serios efectos secundarios, que con frecuencia disminuyen o desaparecen si la dosis se reduce de forma significativa. Pueden causar hepatopatías y efectos de masculinización.

2.      Trasplante de médula ósea 

El trasplante de médula ósea presenta una gran utilidad a la hora de revertir los problemas relacionados con el sistema sanguíneo  que son los más severos y los que aparecen a más corta edad en los pacientes afectados con anemia de Fanconi. Sin embargo, los problemas relacionados con la predisposición de estos pacientes a sufrir tumores en otros sistemas del organismo no se soluciona con el trasplante de médula.

Antes del trasplante, la médula ósea y el sistema inmune del paciente deben ser destruidos, para ello, el paciente recibe un tratamiento agresivo con agentes citotóxicos. Los tejidos de los pacientes con Anemia de Fanconi tienden a ser muy sensibles a la radiación y a los fármacos que se usan para el acondicionamiento de paciente ante el trasplante, por lo que, en los pacientes, estos tratamientos son menos agresivos a los utilizados para el trasplante de otros enfermos.

En estos trasplantes se producen dos posibles tipos de rechazo. Como en el resto de los trasplantes, el tejido trasplantado se puede rechazar cuando los linfocitos del paciente atacan las nuevas células de médula ósea trasplantadas, impidiendo su injerto en el paciente. Además, en este caso se produce lo que se conoce como Enfermedad del Injerto Contra el huésped que aparece cuando los linfocitos T trasplantados del donante reconocen las células del paciente como extrañas y las atacan. Algunas manifestaciones leves de este caso serian erupciones cutáneas. Si es fuerte, los síntomas incluyen fallo múltiple de órganos y posiblemente la muerte. Es posible retirar las células T del inóculo antes del trasplante, conocido como “depleción de células T”. Esto reduce bastante el riesgo, aunque aumenta las posibilidades de que el inóculo trasplantado no injerte en el enfermo.

Un nuevo fármaco, conocido como fludarabina, se utiliza para suprimir el sistema inmune del paciente. Los resultados recientes sugieren que este fármaco reduce considerablemente los riesgos de rechazo, aumentando con ello la supervivencia post-trasplante.

El pronóstico de este trasplante es mejor para pacientes jóvenes, en buenas condiciones clínicas, que hayan tenido pocas transfusiones o ninguna. Asimismo, el trasplante a partir de un donante emparentado aumenta la posibilidad de un trasplante exitoso. Condiciones como la mielodisplasia o la leucemia requieren una preparación más agresiva para el trasplante, y disminuyen las posibilidades de éxito.

TIPOS DE TRASPLANTE

·         Hermano donante compatible 

Las posibilidades de que otro hijo de la familia sea histocompatible con un hermano son aproximadamente del 25%, por ello la posibilidad de que otro hermano tenga anemia de Fanconi es también del 25%. 

En el caso de que el enfermo tiene un hermano histocompatible, se debería realizar el trasplante antes de iniciar terapia de andrógenos, y preferiblemente antes de que al paciente se le hayan practicado demasiadas transfusiones.

·         Trasplantes de cordón umbilical

Se ha demostrado que la sangre del cordón umbilical de un recién nacido puede ser una fuente eficaz de células para trasplantar a un hermano compatible. Existen pruebas para determinar si el nonato está afectado de AF y si es compatible con el enfermo. 

·         Trasplantes de donantes alternativos 

Centros de trasplantes han realizado trasplantes de médula ósea usando donantes no emparentados. Los nuevos métodos de trasplante y los nuevos fármacos de acondicionamiento están incrementando el éxito de estos trasplantes de manera significativa.

Tratamiento de las anomalías físicas

La evaluación inicial de un enfermo afecto de anemia de Fanconi incluye: una ecografía renal y del tracto urinario, una valoración auditiva y una valoración del desarrollo psicomotor especialmente importante al comenzar a caminar y en los primeros años de escolarización. Todos los pacientes deben ser remitidos a servicios especializados en oftalmología, ortopedia, endocrinología y genética. Las actuaciones quirúrgicas indicadas sobre los defectos ortopédicos no deben demorarse ya que una vez instaurado el fallo medular, las condiciones para realizarlas serán menos favorables. El crecimiento y la pubertad deben ser vigilados muy estrechamente.

Algoritmo terapéutico

Imagen 2. Algoritmo terapéutico de la anemia de Fanconi. 

Fuente : Manual Práctico de Hematología Clínica

Miguel Ángel Sanz y Enric Carreras 

Editado por AMGEN y la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia

Pronóstico

La probabilidad de transformación en Leucemia Mieloide Aguda es del 30% y la incidencia de tumores sólidos del 28% a los 40 años.

Sin trasplante, la mediana de supervivencia es de 24 años. La incidencia de insuficiencia medular llega a ser del 90% a los 40 años. La muerte, en el 90% de los casos, se debe a las alteraciones hematológicas  o a complicaciones derivadas de su tratamiento.

Los trasplantes realizados a partir de un hermano compatible y sano ofrecen una probabilidad de supervivencia libre de enfermedad hematológica de hasta el 90%. El empleo de otras fuentes no ofrece tan buenos resultados (no emparentados (50%) y sangre de cordón (40%)) pero éstos están mejorando día a día.

Seguimiento

A todo enfermo diagnosticado de AF que no presente fallo medular se debe realizar una hematimetría completa con recuento de reticulocitos 3 o 4 veces al año. En el momento de la aparición de cualquier citopenia la analítica debe realizarse mensualmente para valorar el grado y la progresión de la citopenia hasta instaurarse el fallo medular. Un aspirado de médula ósea se debe realizar anualmente para definir con mayor seguridad la relación de anomalías citogenéticas y el inicio de leucemia o síndrome mielodisplásico. Una vez aparecida la alteración clonal, los aspirados medulares deben realizarse cada 3 o 6 meses y, si el paciente está recibiendo factores estimulantes de la hematopoyesis, éstos deben suspenderse. 

Desde el punto de vista endocrino, el seguimiento incluye el crecimiento, la detección de intolerancia a la glucosa e hiperinsulinemia y screening para hipotiroidismo. El crecimiento debe controlarse clínicamente y cuando la velocidad de crecimiento es menor de la esperada debe realizarse un test de GH. Cuando existe déficit de GH, no frecuente en este síndrome, se debe de tratar con hormona, pero ésta debe suspenderse si aparece una alteración clonal.

El test de intolerancia a la glucosa e hiperinsulinemia debe realizarse anual o bianual, dependiendo de los valores basales obtenidos. La hiperglucemia no es indicativa de prediabetes, se debe medir el nivel de insulina, que frecuentemente es normal. Las madres de los niños con AF también deben ser estudiadas desde este punto de vista. Es aconsejable que los niños con AF lleven una dieta exenta de azúcares concentrados en dulces, zumos, etc. El screening para hipotiroidismo debe realizarse anualmente para iniciar tratamiento sustitutivo precoz.

Debido a la susceptibilidad de roturas cromosómicas, leucemias y otros cánceres es obligado dar unas pautas sobre la importancia de evitar ciertos productos químicos. Es fundamental que nadie fume delante de un paciente con anemia de Fanconi. Así mismo, deben evitarse las pinturas, disolventes, gasolina, conservantes de la madera, etc., porque se absorben por la piel y por vía respiratoria y son potentes cancerígenos. Los pesticidas, herbicidas y otros productos utilizados en agricultura y jardinería son de alta toxicidad por lo que estos niños no deben jugar en parques o jardines recién tratados con estos productos. La gasolina es una de las mayores fuentes de exposición al benceno junto con el tabaco, por ello no debe llenarse el depósito del automóvil cerca del niño y si éste está en el coche, las ventanillas deben de estar subidas. El humo de vehículos de motor o el producido de la combustión de cualquier sustancia orgánica o inorgánica produce carcinógenos fácilmente absorbidos por el organismo, incluso no estaría indicada la alimentación con productos cocinados en hogueras o a la brasa.

Bibliografía

·         Pregrado de Hematología 4ed J.M. Moraleda Jiménez

·         Manual Práctico de Hematología Clínica – Miguel Ángel Sanz y Enric Carreras – Editado por AMGEN y la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia

·         Fundación Josep Carreras-Enfermedades Hematológicas- Anemia de Fanconi

·         Anemia de Fanconi. Consideraciones actuales-Updating Fanconiis anaemia -M. Sagaseta de Ilurdoz, J. Molina, I. Lezáun, A. Valiente, G. Durán

·         Anemia de Fanconi - Fundación Anemia de Fanconi -Revista genética médica.