Esferocitosis hereditaria

Autor : David Ruiz Mollá
4º Curso Medicina grupo C (Curso 2020/21)
Código de trabajo : 2002-DRM

Introducción

La esferocitosis hereditaria, o enfermedad de Minkowski-Chauffard, es una enfermedad que se engloba dentro de las anemias hemolíticas congénitas. Se caracteriza por la presencia de esferocitos (eritrocitos con forma esférica) en los frotis de sangre periférica. Es un trastorno bastante común cuya presentación clínica puede variar desde ser portador asintomático hasta presentar la enfermedad con un severo grado de hemólisis. 

Epidemiología

Es la causa más frecuente de hemólisis crónica hereditaria en la población de raza blanca. Su incidencia dentro de la raza blanca está entre 1/5000 en el norte de Europa y 1/2000 en la costa mediterránea, mientras que en otras razas (asiática o negra) no hay buena documentación en cuanto a su prevalencia. 

Etiopatogenia

La etiología de esta enfermedad es predominantemente una mutación genética autosómica dominante (75% de casos), aunque en algunos casos es recesiva (20%). También se ha descrito una pequeña proporción de aparición de novo o esporádica (5%). 

Se trata de una membranopatía en la que los hematíes pierden una parte de su superficie adoptando una morfología esférica, lo que los hace más vulnerables a hemólisis mecánica. En esta forma de esfera, está demostrado que se requiere menor fuerza para fragmentar los eritrocitos. Además, su elasticidad y deformabilidad se ven disminuidas. 

La membrana eritrocitaria está formada por una bicapa de lípidos, en la que también hay colesterol y glucoproteínas. Hay varias proteínas periféricas que interactúan entre ellas (“malla”) para recubrir la cara interior de la bicapa, siendo responsables de la estabilidad y deformabilidad de la membrana. Entre estas proteínas, las más destacadas para la esferocitosis son la espectrina (Sp), la ankirina (banda 2.1, 2.2, 2.3 y 2.6), banda 4.1, banda 4.2, banda 4.9… Otras proteínas se disponen hacia la cara externa, fundamentalmente son los antígenos de los distintos grupos sanguíneos. 

Se han encontrado varias mutaciones, sobre todo de cuatro proteínas de la membrana eritrocitaria: SPTA1 (1q21), SPTB (14q23.3), ANK1 (8p11.21), SLC4A1 ( 17q21.31) y EPB42 (15q15-q21).(1) 

-Déficit de Sp, la proteína más abundante y la que más influye para mantener la “malla proteica” 

-Déficit de α-espectrina: su síntesis es en condiciones normales en exceso (3 o 4 veces más de la que se acaba incorporando en la membrana), por lo que un déficit en esta cadena en uno de los alelos no va a producir manifestaciones clínicas. Un defecto en los 2 alelos se asocia con la forma autosómica recesiva de la esferocitosis. 

-Déficit de β-espectrina: se han determinado varias mutaciones que producen una anomalía en la síntesis de esta cadena. 

-Déficit combinado de Sp con ankirina. 

-Déficit de banda 3. Aparece entre un 10-20% de pacientes con la forma dominante. 

-Déficit combinado de banda 3 con proteína 4.2. 

-Déficit de proteína 4.2. Predomina en la forma autosómica recesiva, encontrándose una disminución grave de la misma o incluso ausencia total. 

Casi la mitad de los pacientes (30-45%) presentan un déficit combinado de Sp y ankirina, seguido de un 30% de casos con déficit de Sp aislada. 

Ilustración 1. Estructura de la membrana eritrocitaria (2) 

Clínica

En cuanto a las manifestaciones clínicas, la más característica consiste en un síndrome hemolítico crónico de intensidad variable, con varios grados de afectación. (3)

Portador asintomático. En varias ocasiones, la afectación puede ser muy leve, como un ligero incremento de reticulocitos, escasas cifras de esferocitos en sangre periférica o fragilidad osmótica alterada, que pueden no ser detectadas en pruebas complementarias de rutina.

Leve. Comprende más de la mitad de los casos de esta patología (60-75%). Cursa sin anemia ni esplenomegalia. 

Moderada. Se presenta en el 20-30% de casos. En este caso, hay presencia de anemia moderada, acompañada de esplenomegalia y en ocasiones ictericia intermitente. La esplenomegalia es debida a que los hematíes de morfología esférica son selectivamente retenidos en el bazo, por lo que este órgano aumenta de volumen. 

Grave. Afortunadamente, sólo el 5% se presentan con esta gravedad. Lo más característico es un síndrome hemolítico intenso que puede llegar a requerir transfusiones. La mayoría de estos casos se caracterizan por ser de herencia autosómica recesiva. Pueden existir crisis aplásicas y retrasos en el crecimiento asociados a esta forma clínica. 

Diagnóstico 

Para el diagnóstico de esta patología se requieren de varias pruebas complementarias que confirmen la existencia de eritrocitos con esta morfología.(4) 

Varios de los hallazgos que se encuentran en esta enfermedad son compatibles a los de otras enfermedades hemolíticas: 

-Estudio de médula ósea: hiperplasia de los precursores eritroides. 

-Analítica y hemograma: aumento de reticulocitos, aumento de la bilirrubina no conjugada y aumento de excreción de urobilinógeno. 

De manera más específica en esta patología, podemos encontrar: 

*Estudio de anemia: 

Generalmente es de tipo normocítica, normocrómica, con un volumen corpuscular medio (VCM) normal o reducido. 

La hemoglobina corpuscular media (HCM) es normal, sin embargo, la concentración de hemoglobina corpuscular media (CHCM) está aumentada en gran proporción de casos documentados. Este dato es un indicador de deshidratación de la célula. 

*Extensión de sangre periférica: 

Presencia de esferocitos: eritrocitos sin palidez central. 

Los pacientes con esferocitosis autosómica dominante (y algunos con autosómica recesiva) muestran esferocitos solamente, mientras que en pacientes con déficit severo de β-espectrina se pueden encontrar también acantocitos y poiquilocitos. En los casos con déficit de banda 3 se puede observar la presencia de “pincered cells” (forma de seta). 

Figura 1. Frotis de sangre periférica. Señalados con flechas, esferocitos (5) 

Una prueba muy útil consiste en el test de fragilidad osmótica eritrocitaria, que cuantifica la capacidad de los eritrocitos de incrementar su volumen tras ser sometidos a una solución hipotónica de cloruro de sodio con concentraciones variadas. Ya que en esta patología la relación superficie/volumen está disminuida, la capacidad de aumentar su volumen se va a ver reducida, por lo que se lisarán con mayor facilidad que los eritrocitos normales o fisiológicos. 

El análisis de las distintas proteínas de la membrana del eritrocito mediante técnica de electroforesis en geles de poliacrilamida con SDS (SDS-PAGE) es utilizado tanto para cuantificar las proteínas como para detectar péptidos anómalos que presentan una migración anormal a lo largo del gel. 

También destacan técnicas de análisis molecular para la identificación de mutaciones en las proteínas de membrana. 

Figura 2. Algoritmo diagnóstico de la esferocitosis hereditaria (6) 

Además, es útil realizar siempre un estudio familiar detallado en estos casos. 

Diagnóstico diferencial

Para un diagnóstico correcto, debe de descartarse cualquier otra causa de anemia hemolítica con morfología esferocítica, como por ejemplo una anemia hemolítica autoinmune (para diferenciarlas, se puede realizar la prueba de Coombs, que será positiva en caso de origen inmune), patologías con hemoglobinas inestables (realizando una electroforesis de la hemoglobina se excluiría esta causa)… 

En el período neonatal, es complicado diferenciarla de la incompatibilidad ABO (que también presenta esta morfología eritrocitaria), aunque en estas situaciones un estudio familiar es de gran ayuda. 

Tratamiento

 

Para un adecuado tratamiento, debe valorarse el estado general de salud del paciente, sus comorbilidades y la afectación clínica de la esferocitosis. En caso de crisis hemolítica, se pueden emplear transfusiones, aunque es recomendable su uso limitado. 

El tratamiento de elección consiste en la esplenectomía. Se trata de una técnica muy eficaz para controlar la anemia, si bien es cierto que la vida media de los eritrocitos continuará disminuida y los esferocitos que se produzcan no desaparecerán (el defecto en la membrana va a seguir existiendo en la producción de células del paciente). Es el tratamiento indicado para los pacientes con anemia hemolítica severa o en aquellos pacientes sintomáticos con litiasis biliar. En algunos estudios, se recomienda realizar la esplenectomía en todo paciente diagnosticado de esferocitosis hereditaria, mientras que otros estudios optan por un tratamiento más conservador. No es recomendable realizarla en pacientes menores de 6 años, ya que hay un gran riesgo de infección y sepsis. Gracias a la esplenectomía se produce una recuperación completa: aumenta la hemoglobina, descienden los reticulocitos y los niveles de bilirrubina. 

El tratamiento con suplementos de ácido fólico está indicado en formas clínicas tanto moderada como severa. Este tratamiento permite evitar descompensaciones por un agotamiento de la reserva de folato y evita la aparición de crisis megaloblásticas, una complicación frecuente. 

En casos en los que se observe una sobrecarga de hierro secundaria al síndrome hemolítico crónico con transfusiones, se deben administrar quelantes de hierro. 

Pronóstico y seguimiento

Según el tipo clínico, el paciente puede presentar crisis hemolíticas más o menos severas, por lo que el pronóstico es variable. 

La crisis aplásica por infección de parvovirus B19 es la complicación más relevante en estos casos. Se puede acompañar de fiebre, náuseas y vómitos, dolor abdominal, cefalea y anemia leve o severa. También pueden aparecer crisis megaloblásticas (por aporte insuficiente de ácido fólico). 

La primera complicación que se describió en pacientes con esta patología fue la litiasis biliar. Es más frecuente su aparición en adolescentes y adultos (el 55-85% de pacientes con esferocitosis van a presentar algún episodio de litiasis). 

Debe realizarse un seguimiento adecuado de estos pacientes para evitar o tratar las posibles complicaciones, de este modo se conseguirá una buena calidad de vida. 

Bibliografía 

1.- Arce Hernández AA, Villaescusa Blanco R. Organización de la membrana celular: banda 3, estructura y función. Revista Cubana de Hematología, Inmunología y Hemoterapia. diciembre de 2005;21(3):0-0. 

2.- Arbesú G. Esferocitosis hereditaria (EH) Aspectos clínicos. 2009;4. 

3.- Alonso MAS. Manual práctico de hematología clínica. Antares; 2012. 547 p. 

4.- Facultad de Medicina, CHUA. Apuntes y presentaciones sobre las anemias, elaborados por el profesorado de Hematología. 

5.- Team HJ. Spherocytosis and hereditary spherocytosis causes, symptoms & treatment [Internet]. Health Jade. 2018 [citado 24 de diciembre de 2020]. Disponible en: https://healthjade.net/spherocytosis/ 

6.- Esferocitosis hereditaria: aspectos clínicos, bioquímicos y moleculares [Internet]. [citado 24 de diciembre de 2020]. Disponible en: http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0864-02892002000100001