Metahemoglobinemia

Autor : Gabriel Portero Campillo
4º Curso Medicina grupo A (Curso 2020/21)
Código de trabajo : 2002-GPC

INTRODUCCIÓN

La metahemoglobinemia es una hemoglobinopatía rara pero potencialmente letal producida por la oxidación de los átomos de hierro ferrosos (Fe⁺⁺) de las moléculas de hemoglobina a su forma férrica (Fe⁺⁺⁺). Las moléculas de hemoglobina pierden la capacidad para transportar oxígeno dando lugar a hipoxia tisular de intensidad variable. La mayor parte de los casos de metahemoglobinemia se producen tras el contacto con una sustancia química oxidante, pero hay otros casos congénitos. Los objetivos de esta entrada son desarrollar la fisiopatología de esta enfermedad, sus causas más comunes, los métodos diagnósticos más importantes y, por último, el plan de tratamiento a seguir.

PATOGENIA

La molécula de hemoglobina (Hb) es una proteína tetramérica formada por cuatro cadenas polipeptídicas de globina. La hemoglobina HbA, la principal hemoglobina del adulto está formada por un par de cadenas α y un par de cadena ß. Cada cadena envuelve un anillo hemo, que a su vez está formado por una molécula de protoporfirina IX unida a un átomo de hierro en estado ferroso que puede unir únicamente una molécula de oxígeno. Así, una molécula de hemoglobina es capaz de transportar cuatro moléculas de oxígeno (1).

Cuando se habla de hierro en estado ferroso nos estamos refiriendo a la forma reducida del átomo de hierro (Fe⁺⁺). El otro estado de importancia biológica, el férrico (Fe⁺⁺⁺), se produce cuando el átomo de hierro en estado ferroso se oxida, es decir, pierde electrones. Estas reacciones químicas en las que un elemento pierde electrones para que otro gane electrones se denominan reacciones de oxidación-reducción o redox. En estados de estrés oxidativo (con mayor concentración de moléculas reactivas capaces de desencadenar reacciones redox) puede haber una oxidación de los átomos de hierro de la hemoglobina provocando que algunos pasen a un estado férrico. La molécula de hemoglobina cuyos átomos de hierro se encuentran en estado férrico se denomina metahemoglobina (MHb) y es incapaz de transportar oxígeno o dióxido de carbono a los tejidos. Además, en las moléculas de hemoglobina con iones en estado férrico, los átomos de hierro ferrosos tienen más afinidad por el oxígeno y tienen más dificultad para liberar el oxígeno debido a mecanismos alostéricos dentro de la propia molécula de hemoglobina. Eso explica por qué en un paciente con un 35% de MHb, la hemoglobina capaz de transportar oxígeno no es del 65% si no mucho menor. En general, se provoca un desplazamiento a la izquierda en la curva de disociación de la hemoglobina produciendo hipoxia tisular (2)(3).

Los glóbulos rojos son células especialmente susceptibles al estrés oxidativo así que fisiológicamente siempre van a existir moléculas de MHb. Sin embargo, este porcentaje no llega al 1% del total de Hb. La principal causa de esta susceptibilidad es la gran concentración de oxígeno intracelular que favorece la creación de especies reactivas del oxígeno (ROS) con una capacidad oxidativa muy importante. También son importantes las sustancias oxidantes absorbidas en el intestino. Para evitar estos procesos existe una maquinaria celular conformada por enzimas. Los glóbulos rojos, al no tener núcleo, cuando envejecen no pueden renovar las enzimas necesarias y pierden la capacidad de eliminar los agentes oxidantes.

El principal mecanismo antioxidante del glóbulo rojo está mediado por las enzimas del complejo citocromo-b₅-MHb reductasa. Este complejo aprovecha los electrones de la glucólisis para reducir la molécula de MHb a Hb. Otro mecanismo está mediado por la NADPH-MHb reductasa. Esta vía no está fisiológicamente activa, pero es importante en el tratamiento de la metahemoglobinemia con azul de metileno, ya que le proporciona los electrones para reducir a la MHb(4). Hay otras moléculas que tienen una menor importancia en la reducción de la MHb que solo cobran importancia en deficiencias de la citocromo-b₅-MHb reductasa como la cisteamina, la tetrahidropterina, la flavina o la cisteína reducida de las proteínas. Las deficiencias de enzimas y moléculas antioxidantes clásicas como el glutatión, la superóxido dismutasa o la catalasa no alteran los niveles de MHb(2).

ETIOLOGÍA

Metahemoglobinemia congénita

• Enfermedad de la hemoglobina M: está causada por mutaciones en las cadenas de globina α y ß, sobre todo en mutaciones que sustituyen histidina por tirosina cerca del grupo hemo. La tirosina no permite que el grupo hemo se reduzca a pesar de los mecanismos antioxidantes antes vistos. Se conocen siete tipos diferentes de Hb M y se hereda con carácter autosómico dominante. Solo los pacientes heterocigóticos son compatibles con la vida y en ellos los niveles de MHb son del 30% al 50%, lo que resulta paradójico ya que sus síntomas no son muy floridos. La mayoría son asintomáticos, aunque algunos pacientes pueden quejarse de cefalea o fatigabilidad. Son peligrosas las situaciones que producen metahemoglobinemia adquirida en pacientes sanos debido a que el tratamiento base, el azul de metileno, no tendrá efecto(4)(5).

• Deficiencia del complejo citocromo-b₅-MHb reductasa: puede deberse a la deficiencia del citocromo o la enzima. Se transmite de forma autosómica recesiva y en caso de que la deficiencia se limita a los eritrocitos, la mayoría de lo casos, los síntomas serán leves con cefalea o fatiga, teniendo una esperanza de vida normal. Hay un subtipo de esta enfermedad que aparece en el 10% o 15% de los casos en el que la deficiencia del complejo se localiza en todas las células del organismo. Además de cianosis se acompaña de anormalidades severas del desarrollo (microcefalia, opistótonos, estrabismo, convulsiones y parálisis espástica) por lo que la mayoría de los pacientes suelen fallecer en la infancia(4).

• Deficiencia de la NADPH-MHb reductasa: también autosómica recesiva, la forma heterocigótica no se acompaña de ninguna sintomatología y la hemoglobina suele estar en su valor normal. Únicamente predispone a metahemoglobinemia adquirida y como en la Hb M, el azul de metileno no es un tratamiento útil. La forma homocigótica da cianosis sin otro tipo de clínica. Se ha usado ácido ascórbico para que a largo plazo la cianosis disminuya(2)(3).

Metahemoglobinemia adquirida

Existen varios mecanismos por los que se puede producir metahemoglobinemia, pero el más frecuente es la ingesta o el contacto a través de la piel de un agente oxidante, sobre todo en niños mayores de 6 meses. Los agentes oxidantes se pueden dividir entre los que oxidan directamente a la hemoglobina y los que la oxidan indirectamente después de ser transformados por el metabolismo tisular.

Entre los agentes indirectos más representativos encontramos los nitroderivados de los hidrocarburos aromáticos (nitrobenceno) o aminoderivados (anilina), que por ejemplo esta última es metabolizada por el sistema del citocromo P-450 a un radical libre que genera ROS Este sistema puede explicar por que algunos pacientes que son tratados por vía tópica con anestésicos locales como la benzocaína padecen la enfermedad y otros no (se estima que ocurre en 1 de cada 7000 pacientes). La dapsona, otro fármaco, también produce metahemoglobinemia prolongada. Otros agentes importantes con los nitratos y nitritos que se pueden consumir en aguas contaminadas por fertilizantes nitrogenados provenientes de desechos municipales, industriales o de granjas porcinas. Las bacterias del intestino pueden convertir los nitratos ingeridos en nitritos, más tóxicos. La intoxicación por nitratos suele ocurrir en recién nacidos asociada con la preparación del biberón con agua contaminada(6).

Los agentes directos más importantes son los cloratos, cuya intoxicación tiene un cuadro clínico caracterizado por por un período de latencia de varias horas seguida de náuseas, vómitos, diarreas y luego cianosis, hemólisis y fracaso renal agudo. No es eficaz el tratamiento con azul de metileno. Una tabla más completa con los agentes metahemoglobinizantes conocidos se muestra a continuación:

Ilustración 1. Agentes metahemoglobinizantes (7).

A pesar de todos los agentes descritos anteriormente, la segunda causa más relevante de metahemoglobinemia es la idiopática. Se da en pacientes menores de 6 meses acompañando a situaciones de acidosis, más frecuentemente en diarreas con deshidratación. Hay evidencia que la reducción endógena de la MHb es inhibida con pH ácido y promovida con pH alcalino. Se piensa que los infantes son los más afectados debido a un mecanismo multifactorial: flora bacteriana de especies productoras de nitritos como Escherichia coli o Campylobacter jenuni, la mayor facilidad de la hemoglobina fetal de ser oxidada o los niveles disminuidos de enzimas reductoras en el primer mes de vida (2).

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Las manifestaciones clínicas de la enfermedad van a depender del nivel de metahemoglobinemia alcanzado y se resumen en la siguiente tabla(6)(2):

Metahemoglobinemia	% del total de hemoglobina	Signos y síntomas
<1,5 g/dl	<10	No suelen padecer síntomas excepto con patología subyacente.
1,5-3,0 g/dl	10-20	Cianosis “azul-pizarrosa” y sangre color “chocolate”.
3,0-4,5 g/dl	20-30	Ansiedad, mareo, cefalea y taquicardia.
4,5-7,5 g/dl	30-50	Fatiga, vértigos, taquipnea, confusión e incremento de la taquicardia.
7,5-10,5 g/dl	50-70	Acidosis metabólica de origen láctico con coma, arritmias y convulsiones.
>10,5 g/dl	>70	Muerte.

Además, debido a que en la mayor parte de los casos el origen está en un agente oxidante exógeno, también los pacientes pueden presentar síntomas derivados de cada uno de los compuestos. Así, los nitritos y nitratos producen vasodilatación que puede empeorar la hipoxia tisular. La primaquina o la cloroquina tienen una elevada toxicidad cardíaca. La anilina y los cloratos pueden producir hemólisis y la dapsona puede producir un efecto rebote de los niveles de MHb tras la toma del azul de metileno(6).

DIAGNÓSTICO

La principal consideración ante un paciente cianótico es diferenciar la deoxihemoglobina de la metahemoglobina. Un inicio repentino de la cianosis con síntomas de hipoxia después de la administración o el contacto con uno de los potenciales agentes oxidativos descritos anteriormente nos deben hacer sospechar de metahemoglobinemia. Las pruebas de imágenes anormales pueden orientar ante otras causas de cianosis como insuficiencia respiratoria o malformaciones cardíacas en recién nacidos(3).

Existen métodos a pie de cama del paciente para confirmar la sospecha clínica de metahemoglobinemia. Se puede comparar una gota de sangre del paciente en un papel de filtro con una gota de sangre normal. Al secarse, si el nivel de MHb es mayor del 15% la sangre estará coloreada de un color marrón-chocolate. La orina también puede estar coloreada. Otra prueba consiste en oxigenar una muestra de sangre venosa. La sangre normal se tornará roja brillante mientras que la sangre con MHb no sufrirá ningún cambio. Una última prueba es mezclar una muestra de sangre venosa con cianuro de potasio. La metahemoglobina reaccionará con el cianuro para formar cianometahemoglobina, de un color rosa brillante. Muchas veces también se puede encontrar en el análisis de sangre el agente oxidante causal. No suele ser clínicamente útil pero su identificación es vital en la profilaxis de nuevos episodios(3).

Un paciente tratado con oxígeno al 100% que no mejora es también diagnóstico. Ante un paciente diagnosticado de metahemoglobinemia que no mejora con el tratamiento con azul de metileno, está indicada una evaluación de la enzima NADPH-MHb reductasa y un análisis electroforético sospechando hemoglobina M. La genealogía familiar es útil en estas enfermedades(3).

El método diagnóstico y pronóstico principal para la metahemoglobinemia es la medición de MHb en sangre. El único método fiable es el uso de un cooxímetro. La cooximetría es una técnica espectrofotométrica que permite determinar la hemoglobina total y sus fracciones (Oxihemoglobina, deoxihemoglobina, carboxihemoglobina, metahemoglobina o sulfohemoglobina) debido a la diferencia en los picos de absorbancia de cada una de ellas(8). La metahemoglobina tiene un pico de absorbancia de 630 nm. Sin embargo, hay que tener en cuenta de que pueden obtenerse falsos positivos cuando se ha recogido la muestra después del tratamiento con azul de metileno, ya que este interfiere con las mediciones. También, los modelos antiguos de cooxímetros no son capaces de diferenciar la metahemoglobina de la sulfhemoglobina ya que el pico de absorbancia de esta es de 614 nm y se puede solapar(2). La sulfhemoglobinemia es un diagnóstico diferencial que hay que tener en cuenta en personas tratadas por metahemoglobinemia sin respuesta al tratamiento, con una clínica más leve y de varios meses de evolución. Esta enfermedad se produce por la unión de sulfuros al átomo de hierro de la hemoglobina(3).

Ante un paciente con cianosis y signos y síntomas de hipoxia tisular usualmente se le comprueba la saturación de la hemoglobina mediante un pulsioxímetro y después se pide una medición del oxígeno en sangre con un análisis de sangre arterial. Sin embargo, estas técnicas son inexactas en el caso de la metahemoglobinemia. La medición de oxígeno arterial se refiere al oxígeno libre en sangre y no al unido a la hemoglobina. La presencia de hemoglobinopatías que no interfieren con el intercambio de gases en el alveolo pueden dar una presión de oxígeno elevada aunque los niveles de metahemoglobina sean peligrosamente altos(2).

En el caso de la pulsioximetría, el aparato mide la absorbancia en dos longitudes de onda: 660 nm y 940 nm, para la oxihemoglobina y la deoxihemoglobina. La metahemoglobina tiene una absorbancia similar en las dos longitudes de onda(2). A niveles bajos de MHb, la saturación de oxígeno será solo un poco más baja. Sin embargo, cuando los niveles de MHb aumentan hasta 30% o 35% la saturación de oxígeno se mantiene estable sin importar los niveles de MHb. Una diferencia entre la saturación de oxígeno medida por el pulsioxímetro y la medida en el análisis de sangre arterial es motivo de sospecha de metahemoglobinemia(6). Actualmente existen pulsioxímetros más modernos como el Rad-57 que son capaces medir ocho longitudes de onda, diferenciando más de las dos fracciones típicas de la hemoglobina(4).

TRATAMIENTO

El tratamiento de la metahemoglobinemia hereditaria es solo posible en el caso de que la deficiencia esté en el complejo citocromo-b₅-MHb reductasa y está solo indicado para reducir la cianosis por razones cosméticas. Las opciones de tratamiento incluyen azul de metileno a dosis de 100 mg a 300 mg/día por vía oral o ácido ascórbico a dosis de 300 mg a 1000 mg/día en dosis divididas. También se ha experimentado con riboflavina pero la experiencia clínica es muy limitada. Estos fármacos no tienen ningún efecto en los casos en los que el déficit enzimático esté presente en todas las células del cuerpo. Además, los pacientes con cualquier metahemoglobinemia hereditaria deben evitar cualquier agente oxidante porque cualquier aumento de su nivel basal de MHb puede hacer peligrar su vida(4).

En general, cuando los síntomas son leves en la metahemoglobinemia adquirida, la administración de oxígeno es suficiente. Los propios mecanismos de reducción intracelulares son capaces de reducir la tasa de metahemoglobinemia en un 15% por hora. Cuando los niveles de MHb en pacientes son de 20% en sintomáticos o 30% en asintomáticos se debe instaurar tratamiento específico. Los pacientes con cardiopatía, enfermedad pulmonar o anemia deberán ser tratados cuando el nivel de MHb sea del 10%(6).

Los pacientes con grados severos de MHb representan una emergencia médica y requieren ingreso en la UCI para la estabilización de la vía aérea, la respiración y la circulación. Es prioritaria la administración de oxígeno al 100% con mascarilla y fluidoterapia en pacientes deshidratados, como los recién nacidos con diarrea y acidosis. El oxígeno a presiones elevadas puede disolver en sangre el suficiente oxígeno para, en algunas ocasiones, mantener al paciente con vida. Además, en los casos de intoxicación por ingesta se deberá realizar una descontaminación digestiva con carbón activado. Si precisa descontaminación de la superficie corporal se deberá realizar con agua templada y jabón. Se deberán tratar también complicaciones posibles como las convulsiones o la isquemia coronaria (los agentes metahemoglobinizantes aumentan el riesgo)(4).

El tratamiento específico de elección de las formas graves es el azul de metileno, un agente reductor que actúa mediante la vía de la NADP-MHb reductasa. Se presenta en solución del 1% (10mg/mL) y se debe administrar 1-2mg/kg (o lo que es lo mismo, 0,2mL/kg de la solución al 1%) por vía intravenosa durante 3-5 minutos. La dosis puede ser repetida si la metahemoglobinemia no se resuelve en 30 minutos, pero el azul de metileno debería reducir de manera significativa los niveles de MHb en menos de una hora(2). Los efectos adversos del azul de metileno son náuseas, vómitos, disnea, sudoración, parestesias y puede producir un síndrome serotoninérgico si se toma junto a fármacos serotoninérgicos porque es un inhibidor reversible de la monoamino oxidasa A. También colorea las mucosas, la piel, las heces y la orina de azul(6).

Hay que tener precaución con el azul de metileno en dos grupos de pacientes: niños pequeños y pacientes con deficiencias de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PDH). Los niños pequeños como hemos visto anteriormente tienen una capacidad reductora menor. Los pacientes con déficit de 6GPDH no tienen activa la vía de las hexosas fosfato, la única fuente de NADPH en el glóbulo rojo y, por tanto, perdiendo capacidad reductora. El azul de metileno en realidad es un agente oxidante, es su metabolito, el azul de leucometileno el que tiene capacidad reductora. En pacientes con capacidad reductora disminuida, los grupos antes vistos, el azul de metileno no se va a poder reducir a su metabolito activo y va a actuar como un agente oxidante, empeorando el cuadro clínico y desencadenándose además anemia hemolítica. Por este motivo en pacientes con deficiencia severa de 6GPDH y con metahemoglobinemia que pone en peligro la vida, el tratamiento de elección es la transfusión de sangre. En pacientes con déficit parcial de 6GPDH se pueden usar dosis más bajas de 0,3 a 0,5 mg/kg, pero se debe transfundir si su situación empeora(2).

Existen otros tratamientos que han sido desplazados por el azul de metileno o están siendo investigados. Por ejemplo, la glucosa se ha utilizado porque es la fuente principal de NADH y NADPH en los eritrocitos y es un complemento eficaz junto al tratamiento con azul de metileno. Se están investigando otros tratamientos como los inhibidores del citocromo p-450 cimetidina y ketoconazol (inhiben el metabolismo de fármacos con metabolitos oxidantes como la dapsona)(6), y agentes reductores directos como la N-acetilcisteína (2).

Por último la hemotransfusión se usa excepcionalmente (además del déficit de 6GPDH) en pacientes con metahemoglobinemia mayor del 60%, hemólisis muy grave, manifestaciones clínicas de gravedad como el coma, en la intoxicación por cloratos (el azul de metileno es ineficaz), cuando el azul de metileno está contraindicado, y especialmente en niños pequeños muy graves (4).

BIBLIOGRAFÍA

1. DENNIS K. Harrison. Principios de medicina interna - 19^a Edición, volúmenes 1-2. Aravaca, Madrid; 2016. 3235 p.

2. Wright RO, Lewander WJ, Woolf AD. Methemoglobinemia: etiology, pharmacology, and clinical management. Ann Emerg Med. noviembre de 1999;34(5):646-56.

3. Hall AH, Kulig KW, Rumack BH. Drug- and chemical-induced methaemoglobinaemia. Clinical features and management. Med Toxicol. agosto de 1986;1(4):253-60.

4. Pinillos MÁ. Libro electrónico de toxicología clínica.

5. Smith L. Rodak’s Hematology: Clinical Principles and Applications, 5e. 2015. 912 p.

6. Nogué S. Toxicología clínica. 1.^a ed. Elsevier; 2019. 588 p.

7. Simarro JVC, Mesas AB, Pérez SM, Hernández JB, Vidal ML. Revisión sobre factores productores de metahemoglobina. Enfermería integral: Revista científica del Colegio Oficial de Enfermería de Valencia. 2015;(107):18-24.

8. Sáez PO, Soto AB, Ortega AG, García RD, Ramírez PG, Campuzano EG, et al. Sociedad Española de Bioquímica Clínica y Patología Molecular Comité Científico Comisión Magnitudes Biológicas relacionadas con la Urgencia Médica1 Documento M. Fase 3. Versión 2. :6.