Síndrome de Bernard-Soulier

Autora  : Ana Isabel Mateos Hernández

4º Curso Medicina grupo A Curso 2020/21

Código trabajo : 2007-AMH

Introducción

El Síndrome de Bernard-Soulier (SBS) es una rara enfermedad genética de herencia autosómica recesiva, cuya etiología se basa en defectos cualitativos y cuantitativos del complejo de glucoproteínas (GP) Ib/IX/V, necesario para estabilizar la adherencia de las plaquetas en la formación del tapón plaquetario. Como consecuencia, los pacientes afectados presentan un desorden en la hemostasia con una tendencia hemorrágica.

Es considerada una trombocitopenia (recuento de plaquetas inferior a 100*109/L en sangre periférica) de origen central, es decir, con afectación de la médula ósea, y presencia de megacariocitos. 

En la actualidad, se estima que su prevalencia a nivel mundial es de un caso por un millón de habitantes (1,5). 

Clínica

Los pacientes afectados se caracterizan por presentar un tiempo de sangrado prolongado y un recuento plaquetario bajo. Además, las plaquetas están aumentadas de tamaño. Entre las manifestaciones clínicas más comunes destacan la púrpura, epistaxis, gingivorragia y menorragia. De forma extraordinaria se dan casos de hemorragias gastrointestinales y hematuria. Las hemorragias graves suelen estar asociadas con traumatismos o procedimientos quirúrgicos como apendicectomías, esplenectomías o extracciones dentarias (2). Sin embargo, estas complicaciones perioperatorias podrían ser prevenidas mediante una correcta preparación del paciente (4).

La severidad y frecuencia del sangrado parece variar entre los individuos afectados (2). Este hecho se ha intentado explicar desde una perspectiva genética, describiendo mediante análisis genómico del ADN tres mutaciones en tres genes diferentes: GP IbA, GP IbB y GP IX. Dependiendo de la mutación implicada se distinguen tres tipos diferentes: A, B y C (1,3). A pesar de ello, se pueden observar diferencias en cuanto a la severidad del sangrado entre los pacientes que presentan la misma alteración genética. Este hallazgo hace pensar que también pudieran influir factores adquiridos por los propios pacientes (4).

Debido a esta tendencia hemorrágica por parte de estos pacientes, se puede observar anemia ferropénica, especialmente en mujeres con menorragia (4).

Etiología

El complejo GP Ib-V- IX es un receptor plaquetario que se encuentra formado por una subunidad GP IbA unida mediante un enlace disulfuro a dos subunidades GP IbB, GP IX y GP V. Su principal función es asegurar una óptima hemostasia primaria estabilizando la adhesión del agregado plaquetario a la lesión vascular. Este fenómeno es mediado por el factor de von Willebrand, que mediante su unión a GP Ib-V-IX permite la correcta interacción entre el agregado plaquetario a las fibrillas de colágeno del plano subendotelial (2,3).

Estas subunidades se encuentran codificados por genes con su mismo nombre, como ya fueron anteriormente mencionados, y se mapean en los siguientes cromosomas: 17p12 (GP IbA), 22q11.2 (GP IbB), 3q29 (GP V) y 3q21 (GP IX) (2).

El gen GP IX es el más comúnmente afectado, representando un 44% de los pacientes afectados, seguido de GP IbA con un 28% y GP IbB con un 28%. Se han reportado casos de personas con mutaciones autosómicas dominantes; sin embargo, la mayoría de los pacientes con síndrome de Bernard-Soulier presentan mutaciones de herencia autosómica recesiva. Las alteraciones que se pueden producir a nivel genético son mutaciones homocigotas o heterocigotas relacionadas con sustituciones, deleciones, duplicaciones e inserciones, reportándose hasta el momento 45 correspondientes a variantes del gen GP1BA, 39 variantes de GP1BB y 28 variantes de GP9 y ninguna para GP V (2,4).  

La pérdida de una sola subunidad de las anteriormente mencionadas produce un pronunciado descenso de la expresión del complejo GP Ib-V-IX. Sin embargo, la ausencia de GP V, la subunidad más débilmente asociada a este complejo, no impide la expresión ni la unión del factor de von Willebrand (3).

Resulta de suma importancia continuar realizando estudios a nivel genético y molecular con la finalidad de desarrollar métodos diagnósticos más rápidos y económicos que permitan establecer el diagnóstico oportuno e intentar establecer una asociación con la manifestación de la enfermedad. Aunque, como se mencionó anteriormente, la clínica tan heterogénea entre los pacientes ha llevado a pensar en la implicación de mecanismos epigéneticos y factores ambientales en la enfermedad y sus manifestaciones (4).

Fisiopatología

La hemostasia primeria es el proceso mediante el cual se lleva a cabo la formación de un tapón plaquetario como mecanismo reactivo ante una agresión vascular, produciéndose una estrecha interacción entre el endotelio y la plaqueta. Para ello son necesarios una serie de mecanismos que posibilitarán la adhesión y agregación plaquetaria mediante la exposición de colágeno del subendotelio y la consiguiente activación de estas. Dichos mecanismos se ordenan en las siguientes fases: 

• Adhesión

• Activación y secreción 

• Agregación

Ante una lesión vascular, las plaquetas se unen al subendotelio o al tejido perivascular expuesto a la sangre. Este proceso inicial se llama adhesión plaquetaria. Aunque el endotelio tiene múltiples proteínas adhesivas, la más importante para la adhesión plaquetaria es el colágeno. La unión de las plaquetas a las proteínas adhesivas depende de receptores específicos para cada proteína adhesiva en la membrana plaquetaria. El colágeno se une a la plaqueta mediante la GP Ib /IX y el factor de von Willebrand (FvW), a continuación, se une al colágeno y cambia su conformación, lo que permite que la GPIb/ IX se le una, fijando la plaqueta al colágeno (5,6). En este punto es donde se produce la alteración que da lugar a la enfermedad de Bernard-Soulier, el receptor mutado crea una serie de alteraciones que no permiten que el dominio N-terminal de GP IbA ; que corresponde al sitio de unión para múltiples proteínas de adhesión, factores de la coagulación y receptores, se una al factor von Willebrand y se agreguen correctamente las plaquetas en el sitio de la lesión, afectando a la formación del tapón homeostático primario y a la capacidad de la trombina para activar las plaquetas (4,5,6). Todo ello desemboca en una facilidad para el sangrado. 

Diagnóstico

El síndrome de Bernard-Soulier se diagnostica a menudo como trombocitopenia inmunitaria por la existencia de macrotrombocitopenia, desafortunadamente las pruebas de rutina no pueden diferenciar el síndrome de Bernard-Soulier de otros síndromes plaquetarios gigantes heredados y adquiridos, por lo que es necesario realizar pruebas de agregación plaquetaria y el análisis de la glicoproteína de superficie de las plaquetas para su diagnóstico. Además, el recuento automatizado de plaquetas con frecuencia subestima la cantidad real de plaquetas porque muchas presentan un tamaño aumentado con respecto al tamaño normal de una plaqueta; recuentos más precisos pueden obtenerse usando óptica (plaquetas óptica, PLT-O) o métodos de conteo manual, recientemente se ha implementado un nuevo método de recuento que utiliza un etiquetado fluorescente incorporado y citometría de flujo para contar con mayor precisión las plaquetas (Platelet-fluorescence, PLT-F).

Imagen 1.- Frotis de sangre periférica en el Síndrome de Bernard-Soulier. Plaquetas gigantes. Imagen tomada de www.askhematologist.com (7).

Entre los métodos diagnóstico a nivel molecular más empleados en la actualidad podemos encontrar más usados la ADN amplificado por reacción en cadena de polimerasa (PCR), la citometría de flujo y el Western blot.

• PCR: permite identificar el gen mutado.

• Citometría de flujo: permite valorar los niveles de expresión de las proteínas de superficie de las plaquetas, pues en la enfermedad se haya una unión defectuosa con los marcadores CD42a (GP IX), CD42b (GP IbA), CD42c (GP IbB).

• Western blot: permite separar los componentes del complejo GPIb-IX-V con electroforesis en gel de SDS-PAGE pudiendo detectar los fragmentos defectuosos. Esta prueba debe ser realizada e interpretada por un experto (4).

Un diagnóstico prenatal es teóricamente factible cuando se ha identificado un defecto genético en algún familiar de primer grado. Sin embargo, en la actualidad es una prueba un tanto polémica, pues el síndrome rara vez produce un sangrado potencialmente mortal y, con la pauta de una buena profilaxis antihemorrágica, se puede mantener una calidad de vida bastante normal con una esperanza de vida similar a la media de la población. Sin embargo, se debe tener en cuenta que las personas afectadas se encuentran en su pleno derecho de recibir un óptimo asesoramiento y consejo genético (2).

Tratamiento

Los pacientes con síndrome de Bernard-Soulier no requieren profilaxis de rutina, el tratamiento profiláctico se prescribe previo a procedimientos de alto riesgo y en respuesta a eventos hemorrágicos no quirúrgicos. Sin embargo, de rutina se realiza el seguimiento y la educación del paciente para garantizar la salud y el bienestar.

Las medidas hemostáticas conservadoras y locales con frecuencia son suficientes para el tratamiento de las hemorragias leves, incluyen el uso de presión local, empaque con gasas o espumas de gel, cauterización, suturas, aplicación de trombina tópica o sellador de fibrina locales. La administración de antifibrinolíticos para retrasar la lisis del coágulo es efectiva especialmente en el sangrado de mucosas.

En caso de sangrado severo y profilaxis quirúrgica, las medidas conservadoras no son efectivas ni apropiadas, por lo que se requieren medidas más potentes, como agentes hemostáticos sistémicos solos o en combinación con medidas locales; particularmente se requieren antifibrinolíticos coadyuvantes, como el acetato de desmopresina (DDAVP), plaquetas y factor VII humano recombinante activado (rFVIIa).

El tratamiento con transfusión de plaquetas debe limitarse a episodios de hemorragia grave y para la cobertura de intervenciones quirúrgicas importantes; los pacientes con síndrome de Bernard-Soulier tienen gran riesgo de aloinmunización.

Existen múltiples alternativas terapéuticas para tratar los diferentes tipos de sangrado, gracias a las nuevas tecnologías los pacientes con síndrome de Bernard-Soulier son aptos para recibir terapia génica (4).



BIBLIOGRAFÍA

1.- Sumitha, E., Jayandharan, G. R., David, S., Jacob, R. R., Sankari Devi, G., Bargavi, B., ... & Srivastava, A. (2011). Molecular basis of Bernard–Soulier syndrome in 27 patients from India. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 9(8), 1590-1598.

2.- Lanza, F. (2006). Bernard-Soulier syndrome (hemorrhagiparous thrombocytic dystrophy). Orphanet journal of rare diseases, 1(1), 1-6

3.- Berndt, M. C., & Andrews, R. K. (2011). Bernard-Soulier syndrome.

4.- Roldán-Tabares, M. D., Herrera-Almanza, L., Thowinson-Hernández, M. C., & Martínez-Sánchez, L. M. (2019). Síndrome de Bernard-Soulier. Medicina Interna de México, 35(5), 713-720.

5.- Ortega, I. P. (2006). El laboratorio en el diagnostico de las alteraciones congénitas de las plaquetas: síndrome de Bernad Soulier. Med Univer, 8(31), 105-110.

6.- Flores-Rivera, O. I., Ramírez-Morales, K., Meza-Márquez, J. M., & Nava-López, J. A. (2014). Fisiología de la coagulación. Revista Mexicana de Anestesiología, 37(S2), 382-386.

7.- Ask Hematologist. Qualitative Platelet Disorders (https://askhematologist.com/qualitative-platelet-disorders/)