INTRODUCCIÓN
Los trastornos por sobrecarga de hierro representan una clase importante de enfermedades humanas. De las condiciones primarias de sobrecarga de hierro, la más común y mejor estudiada es la hemocromatosis relacionada con HFE, que resulta de la homocigosidad de una mutación que conduce a la sustitución de C282Y en la proteína HFE. Esta enfermedad se caracteriza por una expresión reducida de la hormona reguladora del hierro hepcidina, lo que conduce a un aumento de la absorción de hierro en la dieta y a la deposición de hierro en múltiples tejidos, incluidos el hígado, el páncreas, las articulaciones, el corazón y la hipófisis. El fenotipo de la hemocromatosis relacionada con HFE es bastante variable, y algunos individuos muestran poca o ninguna evidencia de aumento de hierro corporal, mientras que otros muestran una carga de hierro severa, daño tisular y secuelas clínicas. La mayoría de los individuos genéticamente predispuestos muestran al menos alguna evidencia de carga de hierro (aumento de la saturación de transferrina y ferritina sérica), pero una minoría muestra síntomas clínicos y las consecuencias graves son raras. Otras formas de pérdida de sangre, influencias del sistema inmunológico, la cantidad de hierro biodisponible en la dieta y los factores del estilo de vida también pueden contribuir a la carga de hierro y la expresión de la enfermedad. El diagnóstico no es invasivo e incluye examen clínico, evaluación de los parámetros de hierro plasmático, pruebas de imagen y genéticas. El tratamiento estándar eficaz son las flebotomías repetidas, que en las etapas preclínicas y clínicas tempranas aseguran una tasa de supervivencia normal.(5)
ETIOLOGÍA Y PATOGENIA
Etiología
La hemocromatosis puede dividirse principalmente en dos grupos: primaria o congénita y secundaria o adquirida. A su vez, dentro del primer grupo pueden establecerse dos subgrupos según el gen que esté mutado, así podemos distinguir las formas HFE, causadas por una mutación en el gen HFE que codifica una proteína implicada en la regulación de la absorción de hierro y responsable de la mayoría de los casos de hemocromatosis congénita; y las formas no HFE, en las que está mutado otro gen diferente al anterior. Otro sistema de clasificación de la hemocromatosis hereditaria similar es el siguiente:
· Tipo 1: es la forma clásica de hemocromatosis hereditaria que se hereda de forma autosómica recesiva. Está causada por mutaciones en HFE, siendo las más comunes las mutaciones C282Y y H63D.
· Tipo 2A, provocado por mutaciones del gen HJV que codifica la hemojuvelina, y tipo 2B, consecuencia de mutaciones en HAMP que codifica la hepcidina: trastorno autosómico recesivo cuya aparición suele ser a los 15-20 años.
· Tipo 3: trastorno autosómico recesivo que aparece a los 30-40 años. Está causado por mutaciones en el gen TFR2, que codifica el receptor 2 de la transferrina.
· Tipo 4: enfermedad autosómica dominante que se expresa entre los 10-80 años. Es consecuencia de mutaciones en el gen SLC40A1 que codifica la ferroportina y, por lo tanto, conducen a una ganancia de actividad de la misma. Este trastorno se clasificó anteriormente como tipo 4B y es diferente de la enfermedad por ferroportina, que es causada por la pérdida de actividad de la ferroportina y se clasifica como tipo 4A.(2)
La hemocromatosis secundaria o adquirida puede estar provocada por múltiples etiologías muy variadas, como repetidas transfusiones de sangre, diseritropoyesis, anemia hemolítica, enfermedades hepáticas o ingesta excesiva de hierro, entre otras. Dentro de este grupo, se incluye la hemocromatosis secundaria a otros trastornos genéticos raros como la enfermedad por pérdida de función por ferroportina, atransferrinemia, aceruloplasminemia o sobrecarga de hierro relacionada con el transportador de cationes divalentes 1 (DMT1).
En este trabajo nos centraremos principalmente en las manifestaciones, el diagnóstico y el tratamiento de la hemocromatosis primaria o congénita.
Patogenia
Los mecanismos patogénicos por los cuales el producto del gen HFE mutado afecta la homeostasis del hierro no se comprenden completamente. La hepcidina, que se produce en el hígado, es el "regulador maestro" de la homeostasis del hierro corporal, y su función principal es inactivar la ferroportina. La ferroportina tiene una posición importante en la regulación del transporte de hierro a través de la membrana celular (eflujo) en enterocitos, hepatocitos y macrófagos. HFE normal y los complejos del receptor 2 de transferrina en la membrana celular de los hepatocitos estimulan la producción/activación de hepcidina, que posteriormente inhibe la captación intestinal de hierro. Por el contrario, la deficiencia de hierro conduce a una producción reducida de hepcidina, lo que provoca un aumento de la absorción de hierro. En la hemocromatosis, debido a un complejo HFE defectuoso, la producción/activación de hepcidina se reduce, lo que da como resultado un aumento de la captación intestinal de hierro, que es en gran medida independiente del estado de hierro del cuerpo. La hemocromatosis por HFE se caracteriza por una concentración plasmática baja de hepcidina denominada “insuficiencia de hepcidina”.
El aumento de la absorción de hierro da como resultado un hierro sérico o plasmático alto y una saturación de transferrina sérica o plasmática elevada. A valores de saturación de transferrina> 60%, se produce hierro no unido a transferrina en el plasma, que es absorbido fácilmente por las células de varios órganos (por ejemplo hígado, páncreas, corazón y órganos endocrinos). Sin embargo, una excepción son los macrófagos, que normalmente contienen menos hierro que los macrófagos en las personas normales de control.
Las altas concentraciones de hierro en las células y tejidos se depositan como hemosiderina y desencadenarán a través de la reacción de Fenton la formación de radicales hidroxilo libres, que son tóxicos para las células y pueden causar daño al ADN y muerte celular con la consiguiente fibrosis y remodelación tisular que causa deterioro de la función de los órganos.(3) El hierro retenido se deposita principalmente en las células parenquimatosas en la hemocromatosis hereditaria, donde la fibrosis inicial puede eventualmente progresar a cirrosis, mientras que, en el caso de la hemocromatosis transfusional, se deposita principalmente en las células reticuloendoteliales.(1)
EPIDEMIOLOGÍA
La hemocromatosis hereditaria es el trastorno autosómico recesivo más común en los blancos, con una prevalencia de 1 de cada 300 a 500 personas. La hemocromatosis hereditaria tipo 2, 3 y 4 se observa en todo el mundo, pero la tipo 1 se observa principalmente en personas de ascendencia del norte de Europa. La prevalencia de hemocromatosis es la misma en Europa, Australia y otros países occidentales con exceso de personas de origen celta. Es menos frecuente en pacientes de ascendencia africana. La población blanca tiene un riesgo seis veces mayor de desarrollar la enfermedad que la población negra.
En la hemocromatosis, los hombres se ven afectados alrededor de 2 a 3 veces más a menudo que las mujeres. Estas se vuelven sintomáticas más tarde en la vida que los hombres debido a la pérdida de sangre y la consiguiente excreción de hierro asociada con la menstruación. En los hombres, la enfermedad suele manifestarse en la quinta década; sin embargo, en las mujeres, se presenta a menudo en la sexta década. Por el contrario, la hemocromatosis juvenil puede aparecer en personas de 10 a 30 años.(2)
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Las personas con HFE -hemocromatosis a menudo se descubren al azar en relación con la toma de muestras de sangre de rutina y aproximadamente el 75% son asintomáticas en el momento del diagnóstico. La mayoría de las personas no presentan síntomas en la etapa inicial de la enfermedad. Con el aumento de la acumulación de hierro en diversos tejidos y órganos, los pacientes desarrollan una carga cada vez mayor de síntomas y riesgo de afectación de órganos. Por lo tanto, el cuadro clínico variará dependiendo de qué tan temprano o tardío se haga el diagnóstico y qué tan temprano o tardío se inicie el tratamiento para la depleción de hierro.
Los síntomas se observan con mayor frecuencia después de los 30 años en los hombres y después de la menopausia en las mujeres.(3) Cuando se desarrollan los síntomas, la fatiga crónica es prominente. Además, el dolor articular es frecuente y está causado por monoartritis, oligoartritis o poliartritis aguda o crónica; la artritis en la segunda y tercera articulaciones metacarpofalángicas y los tobillos es particularmente sugerente. Las fracturas espontáneas (especialmente de las vértebras) pueden ocurrir debido a la osteoporosis de aparición temprana. Los signos dermatológicos son principalmente melanodermia (oscurecimiento de la piel), pero también pueden incluir sequedad de la piel y cambios en las uñas, como uñas blancas, uñas planas y coiloniquia (es decir, uñas anormalmente delgadas que se curvan hacia adentro, también llamadas uñas en forma de cuchara). El principal síntoma hepático es la hepatomegalia. A diferencia de la mayoría de las otras enfermedades hepáticas, los hígados cirróticos en la hemocromatosis funcionan bien, de modo que no se suele observar insuficiencia hepatocelular ni hipertensión portal en ausencia de cofactores hepatotóxicos, pero sí es común la relación con el carcinoma hepatocelular. La enfermedad hepática también puede presentarse con dolor abdominal, ascitis y esplenomegalia.(2)
Además, puede producirse diabetes mellitus y, más raramente, insuficiencia suprarrenal, hipogonadismo hipofisario (manifestado por disminución de la libido e impotencia en hombres y amenorrea en mujeres), hipopituitarismo, disfunción tiroidea y defectos paratiroideos, entre otros. Los síntomas cardíacos consisten en trastornos del ritmo cardíaco, insuficiencia cardíaca, miocardiopatía restrictiva o dilatada y arritmias. Los pacientes con esta patología tienen un mayor riesgo de infección por Yersinia enterocolítica, Listeria monocytogenes y Vibrio vulnificus. Juntos, estos síntomas tienen un impacto negativo en la calidad de vida.(1)
DIAGNÓSTICO
Los exámenes iniciales incluirían un examen clínico general basado en una anamnesis minuciosa y una exploración física completa, además de un análisis de sangre, exámenes que pueden ser realizados por todos los médicos, incluidos los médicos generales.
Hecho esto, la investigación debe seguir con la medición de la saturación de transferrina sérica o la concentración de ferritina sérica. Cabe señalar que la especificidad de la ferritina puede verse afectada por afecciones inflamatorias. Un nivel de ferritina por encima de 200 mcg/L en mujeres o 300 mcg/L en hombres o una saturación de transferrina de más del 40% en mujeres o 50% en hombres deben llevar a más pruebas. Las enzimas hepáticas suelen estar elevadas, y la mayoría de los pacientes tienen niveles elevados de aminotransferasas, pero las enzimas hepáticas no suelen ser superiores al doble de los niveles normales. Es necesario controlar los niveles de glucosa en sangre en ayunas para detectar diabetes. Otras pruebas que deben realizarse en pacientes con niveles altos de ferritina son el ecocardiograma y electrocardiograma para la miocardiopatía, los niveles hormonales para evaluar el hipogonadismo y la densitometría ósea para evaluar la osteoporosis.(2)
Son útiles las pruebas genéticas para las mutaciones C282Y y H63D, que confirmarán el diagnóstico en más del 90% de los casos. Los familiares de primer grado de pacientes con hemocromatosis deben someterse a exámenes de detección con pruebas genéticas.(1)
La biopsia hepática es la prueba más sensible y específica para medir el contenido de hierro en el hígado y también puede evaluar el daño hepático. En el análisis histopatológico con tinción de azul de Prusia de Perls, existe un patrón clásico en el que el hierro se deposita principalmente en los hepatocitos y las células epiteliales biliares, con una ligera afectación de las células de Kupffer. Además, la biopsia de hígado se puede utilizar para evaluar el grado de fibrosis/cirrosis y la presencia de carcinoma hepatocelular.(1)
La ecografía del hígado suele ser el primer paso diagnóstico, cuando el paciente presenta elevación de las enzimas hepáticas o hay sospecha de enfermedad hepática. La ecografía no puede detectar hierro en el tejido hepático y, por lo tanto, no puede usarse para el diagnóstico de sobrecarga de hierro en la hemocromatosis, pero es útil para fines de diagnóstico diferencial.(3)
La radiografía se puede utilizar para diagnosticar la afectación de órganos, por ejemplo, se utiliza para evaluar la extensión de la artritis. Una radiografía de tórax puede indicar cardiomegalia y aumento de las marcas vasculares pulmonares. La resonancia magnética del hígado es una forma no invasiva de medir el contenido de hierro en el hígado, así como la resonancia magnética cardíaca.(2) La tomografía computarizada (TC) del hígado no se usa en la detección de contenido de hierro en hígado, aunque es útil para visualizar las lesiones focales hepáticas.(3)
TRATAMIENTO
El tratamiento de la hemocromatosis tiene cuatro ramas fundamentales: la eliminación de hierro, el control de la dieta, el trasplante hepático y las terapias con hepcidina.
Eliminación de hierro
· Flebotomía. La flebotomía sigue siendo el pilar del tratamiento de la hemocromatosis asociada a HFE. Para la hemocromatosis no asociada a HFE que está relacionada con la deficiencia de hepcidina, es el tratamiento preferido, pero la quelación oral complementaria se puede utilizar en los casos más graves (por ejemplo, personas con hemocromatosis juvenil). Las flebotomías también son eficaces para el tratamiento de pacientes con enfermedad por ferroportina por pérdida de función.
Esta forma de depleción de hierro puede mejorar la fatiga crónica y la función cardíaca, estabilizar la enfermedad hepática, revertir la fibrosis hepática, reducir la pigmentación de la piel y mejorar la sensibilidad a la insulina. Sin embargo, los síntomas articulares, la cirrosis y el hipogonadismo responden mal. Los efectos adversos de la flebotomía ocurren en 37 a 50% de los pacientes e incluyen flebitis, malestar y fatiga.
Para la terapia de inducción de flebotomía, se extrae un volumen de 400 a 500 ml de sangre durante 15 a 30 minutos con el paciente en posición reclinada. La duración de la terapia de inducción depende de la gravedad de la sobrecarga de hierro y puede variar de meses a años. En ocasiones, se administra eritropoyetina, en combinación con flebotomía, para mantener la concentración de hemoglobina mientras se fuerza la movilización del hierro. Después de la fase de inducción, se llevan a cabo flebotomías de mantenimiento (3-4 al año) para mantener los niveles de ferritina sérica en ~ 50 μg por litro.(2)
· Terapia de quelación. Aunque no es tan eficaz en la hemocromatosis hereditaria, es más beneficiosa en la hemocromatosis eritropoyética, donde la flebotomía no suele ser una opción. La deferoxamina es un agente quelante del hierro por vía intravenosa. La deferiprona y el deferasirox son quelantes de hierro orales. Todos son equivalentes en eficacia en la movilización y excreción de hierro.(1)
Sin embargo, no se recomienda la deferoxamina porque es cara, ineficaz y puede provocar efectos adversos, como visión borrosa, mareos, acúfenos, rubor, erupción cutánea y diarrea.(2)
Control de la dieta
Se aconseja a los pacientes con hemocromatosis que eviten la terapia con hierro oral y el abuso de alcohol, pero no existen restricciones dietéticas comprobadas.(4) El alcohol debe estar estrictamente prohibido en esta condición porque puede acelerar la toxicidad hepática y pancreática.(2) Se ha demostrado que el consumo de té y el uso de inhibidores de la bomba de protones disminuyen la absorción intestinal de hierro. Deben evitar consumir mariscos crudos, especialmente en áreas subtropicales, ya que los pacientes tienen un mayor riesgo de infección por Vibrio spp.(2)
Trasplante de hígado
A pesar de la alta prevalencia de hemocromatosis, sigue siendo una indicación poco común de trasplante de hígado. La principal indicación para el trasplante de hígado en la hemocromatosis es el carcinoma hepatocelular. La flebotomía previa al trasplante podría mejorar la función cardíaca y se recomienda si se tolera.(2)
Terapias con hepcidina
Dado que se han implicado niveles bajos de hepcidina o actividad de hepcidina en la patogenia de la hemocromatosis, se han propuesto análogos de hepcidina como terapia. Los primeros informes sugieren que este enfoque es más adecuado para la terapia de mantenimiento, ya que estos fármacos no reducen el almacenamiento de hierro en el hígado. Es probable que estos tratamientos sean parenterales y costosos, lo que será difícil de competir con la terapia de flebotomía.(2)
EVOLUCIÓN Y PRONÓSTICO
Un estudio danés mostró que los pacientes con HFE -hemocromatosis, que no son tratados o tratados de manera insuficiente, tienen una tasa de supervivencia más baja debido a cirrosis, carcinoma hepatocelular, miocardiopatía y diabetes que los pacientes que reciben un tratamiento adecuado para la depleción de hierro. Los hombres homocigotos C282Y con ferritina sérica superior a 1.000 µg/L tienen una prevalencia significativamente mayor de fatiga crónica, artritis y enfermedad hepática que los hombres sin mutaciones de HFE. El nivel de ferritina en el momento del diagnóstico tiene importancia pronóstica, ya que los pacientes con ferritina <1.000 µg/L tienen una tasa de mortalidad más baja que los pacientes con ferritina> 2.000 µg / L.
Cuanto antes se haga el diagnóstico, antes se iniciará el tratamiento con flebotomía; cuanto menor sea el riesgo de desarrollar disfunción orgánica o daño orgánico, mayor será la tasa de supervivencia. Los pacientes en la etapa preclínica y los pacientes en la etapa clínica sin disfunción orgánica permanente, como cirrosis hepática, miocardiopatía, fibrosis pancreática y diabetes mellitus, después de un tratamiento adecuado tendrán la misma tasa de supervivencia que la población de base.(3)
BIBLIOGRAFÍA
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2. Brissot P, Pietrangelo A, Adams PC, Graaff B de, McLaren CE, Loréal O. Haemochromatosis. Nat Rev Dis Prim [Internet]. 2018 Apr 5 [cited 2021 Oct 2];4:18016. Available from: /pmc/articles/PMC7775623/
3. Milman NT, Schioedt FV, Junker AE, Magnussen K. Diagnosis and Treatment of Genetic HFE-Hemochromatosis: The Danish Aspect. Gastroenterol Res [Internet]. 2019 [cited 2021 Oct 2];12(5):221. Available from: /pmc/articles/PMC6785287/
4. Adams PC. Hemochromatosis: Ancient to the Future. Clin Liver Dis [Internet]. 2020 Oct 1 [cited 2021 Oct 2];16(Suppl 1):83. Available from: /pmc/articles/PMC7539181/
5. Anderson GJ, Bardou-Jacquet E. Revisiting hemochromatosis: genetic vs. phenotypic manifestations. Ann Transl Med [Internet]. 2021 Apr [cited 2021 Oct 2];9(8):731–731. Available from: /pmc/articles/PMC8106074/
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