Anemias diseritropoyéticas congénitas

Autora : Elena S. R.

4º Curso de Medicina grupo "B" (curso 2025/26)

Código de trabajo : 2512-ESR

INTRODUCCIÓN

Definición y concepto

Las anemias diseritropoyéticas congénitas (ADC) constituyen un grupo heterogéneo e infrecuente de anemias hereditarias. Las anemias hereditarias están caracterizadas por poseer un trastorno selectivo en la maduración de la serie eritroide, es decir, una eritropoyesis ineficaz. Asimismo, también son características la anemia y las alteraciones morfológicas específicas de los precursores eritroides en la medula ósea y la sobrecarga de hierro.

Pese a ser poco frecuentes este tipo de enfermedades, el descubrimiento de la base molecular de este grupo de anemias ha ayudado a desentrañar aspectos novedosos de la biología celular de la eritropoyesis (1).

Epidemiología

Son un grupo de anemias infrecuentes, constan de una prevalencia estimada de 0,71 y 0,24 casos por millón de habitantes para las formas más frecuentes de este grupo de anemias, véase los Tipos II y I, respectivamente. Para algunos subtipos de este grupo heterogéneo de anemias congénitas solo se han descrito algunos casos aislados (2).

CLASIFICACIÓN

Se han distinguido tres tipos clásicos de anemias diseritropoyéticas congénitas. Sin embargo, existen casos en los que algunos pacientes con el fenotipo de ADC no encajan en ninguna de estas categorías.

Anemia diseritropoyética congénita Tipo I

Este tipo de anemia diseritropoyética congénita se presenta en la infancia o la adolescencia. La podemos clasificar en ADC Tipo Ia y ADC Tipo Ib (1).

Para la ADC Tipo Ia, la herencia autosómica recesiva se debe a mutaciones en el gen CDAN1 (15q15.2), que codifica la codanina-1, una proteína regulada por el ciclo celular e implicada en el ensamblaje de histonas.

En algunos pacientes, solo se identifica un alelo mutado de CDAN1.

En el caso de la ACD Tipo Ib, también caracterizado por herencia autosómica recesiva, encontramos otro gen que puede causar la enfermedad. Es el CDIN1 (15q14), en el que una nucleasa-1 interactúa con el gen anteriormente descrito. Originalmente se llamó al CDIN1, C15ORF41.

En esta variante de la enfermedad se produce anemia macrocítica moderadamente grave (aproximadamente 9 g/dL). A causa de esto, la hepatomegalia y la colelitiasis son bastante frecuentes. En el caso de la esplenomegalia, ésta aumenta con la edad.

Entre las manifestaciones fenotípicas pueden presentarse rasgos esqueléticos dismórficos, como la sindactilia que afecta a las manos y los pies, así como dedos supernumerarios, ausencia de uñas, talla baja, deformación de tórax, disqueratosis cutánea o déficits neurológicos.

Los pacientes presentan sobrecarga férrica y masas paravertebrales, la colelitiasis es menos frecuente, ya que la hemólisis periférica no es excesiva (4).

En el frotis de sangre se puede observar macrocitosis moderada con anisocitosis, anisopoiquilocitosis, eliptocitosis, dacriocitos, hematíes anormalmente contraídos con ocasional punteado basófilo y la presencia de eritroblastos circulantes (4).

En el análisis de la médula ósea podemos observar hiperplasia eritroide, megalocitosis y el puente de cromatina internuclear inusualmente largo (1). Las anomalías de la cromatina y los puentes internucleares son las alteraciones más características y específicas; aparecen a partir del estadio de proeritroblasto (4). En microscopía electrónica se evidencia la cromatina en esponja o en “queso suizo”, presente hasta en un 60% de los casos. Debida al ensanchamiento de los poros celulares con presencia de invaginaciones y protusiones de la membrana nuclear. (1) (2) (4)

Anemia diseritropoyética congénita Tipo II (HEMPAS)

Este tipo de anemia diseritropoyética congénita también es conocida como HEMPAS, acrónimo de “Multinuclearidad Eritroblástica Hereditaria asociada con una prueba Sérica Acidificada Positiva”. Es variante más frecuente de la ADC y su herencia es autosómica recesiva.

El gen responsable de la ADC Tipo II es el CADN2 o el SEC23B. Las formas de patogenia son bialelicas en la gran mayoría de los pacientes. El fenotipo de los pacientes parece relacionarse con el tipo de variante genética (4).

Esta enfermedad se manifiesta con anemia moderada normocítica y normocrómica. La ictericia, esplenomegalia, hepatomegalia y colelitiasis también pertenecen al grupo de síntomas característicos, debidos a la intensa actividad hemolítica de la enfermedad. El recuento de reticulocitos es muy bajo y en ausencia de transfusión la sobrecarga de hierro es el principal problema a largo plazo.

En esta enfermedad, la membrana eritrocitaria de los pacientes contiene patrones de complejos de carbohidratos alterados. Como consecuencia de la alteración en la glicosilación, las movilidades electroforéticas de las proteínas de membrana de los eritrocitos de los pacientes con HEMPAS se desvían más de lo normal, lo que podría indicar o un defecto genético en la N-acetilglucosaminiltransferasa II o de la alfamanosidasa II (4).

Un aspecto característico de esta enfermedad es el patrón de comportamiento de las células del paciente en pruebas serológicas. Las células se lisan por sueros compatibles con el grupo a pH 6.8 (prueba de Ham o del suero acidificado). Esto parece ser debido a un anticuerpo de aparición natural IgM fijador de complemento que puede retirarse por absorción con HEMPAS, pero no con células normales. Se desconoce el antígeno reconocido por el anticuerpo (3).

Otra característica importante de las células de estos pacientes es la fuerte reactividad de las células rojas con los autoanticuerpos anti-i. Las células HEMPAS se aglutinan y lisan más rápidamente que las células normales mediante aglutininas frías (anti-I y anti-i). La explicación a este suceso deriva de una fijación aumentada de anticuerpo (3).

En referencia a las manifestaciones histológicas de la enfermedad, se pueden apreciar la multinuclearidad y la cariorexis en el 15 a 20% de los eritroblastos tardíos, indicando que estas células ya no sintetizan ADN (3). La presencia de más de un 10% de eritroblastos nucleados y más de un 2% de núcleos en cariorexis es prácticamente diagnóstico de la enfermedad (4).

En el frotis de sangre periférica los glóbulos rojos circulantes presentan anisopoiquilocitosis con algún punteado basófilo, también se pueden encontrar unos pocos esferocitos irregularmente contraídos. Los reticulocitos están anormalmente bajos (0,1-5%; 25-100 x 109/L) (4).

En el estudio por microscopía electrónica la anomalía más típica que se detecta es la presencia de dobles membranas que están dispuestas paralelamente a la membrana citoplasmática en su cara interna y simulan una doble membrana continua (4).

Los estudios ferrocinéticos de este grupo de pacientes muestran una clara eritropoyesis ineficaz. Por otro lado, los depósitos de hierro y los niveles de hierro sérico generalmente están aumentados.

El diagnóstico de la HEMPAS se realiza mediante el cumplimiento de determinados criterios diagnósticos, existiendo criterios A y criterios B. Para el diagnóstico de la enfermedad son necesarios todos los criterios A y al menos un criterio B. Entre los criterios A se describen: anemia o ictericia congénita; eritropoyesis ineficaz; y el 10% o más de precursores eritroides binucleados. En cuanto a los criterios B encontramos la prueba de Ham positiva; anormalidad de banda 3 o 4, 5; y dobles membranas (4).

Este tipo de anemia diseritropoyética congénita actualmente no presenta tratamiento satisfactorio, sin embargo, se ha demostrado un beneficio parcial con la esplenectomía (3).

Anemia diseritropoyética congénita Tipo III

En la ADC Tipo III, la herencia es autosómica dominante en la variante familiar y autosómica variable en la forma esporádica, es decir, puede ser tanto dominante como recesiva.

Esta enfermedad cursa con anemia leve-moderada y reticulocitos normales o bajos. La anemia tiene un componente de hemólisis intravascular que produce hemoglobinuria con hemosiderinuria. En este caso no se produce el acúmulo de hierro propio de los otros tipos de ADC (4).

En el frotis de sangre periférica del tercer tipo de ACD se observa una gran anisopoiquilocitosis con macrocitosis, esquistocitos, hematíes irregularmente contraídos. Los eritroblastos medulares son multinucleados. En el aspirado de médula ósea encontramos eritroblastos gigantes con punteado basófilo grueso y hasta doce núcleos.

En los eritroblastos anómalos podemos observar la precipitación de cadenas beta. El defecto en los precursores eritrocíticos es intrínseco a la célula madre (3).

El gen KIF23 (15q21-25) está relacionado con los casos de herencia dominante. Los genes que provocan los casos de herencia recesiva son desconocidos hasta la fecha.

En microscopía electrónica podemos observar hendiduras o grietas intracelulares cerca de la membrana celular interna, éstas aumentan con la maduración. Asimismo, se pueden ver núcleos de contorno irregular o lobulado.

 

Otras formas de anemia diseritropoyética congénita

A lo largo de los años se han descrito casos de anemia diseritropoyética congénita que no concuerdan con ninguno de los tres tipos ya descritos, se ha sugerido la designación de un cuarto tipo (3).

La ADC Tipo IV presenta herencia autosómica dominante, así como casos “de novo”. Los pacientes muestran anemia hemolítica grave de debut neonatal o infantil, con diseritropoyesis asociada que necesita transfusiones periódicas, especialmente en los primeros años de vida.

La anemia es normocítica y los reticulocitos son normales o elevados. Estos pacientes, al igual que en la ADC Tipo I y II, desarrollan sobrecarga férrica.

Este tipo de ADC se asocia a mutaciones del gen KLF1 o EKLF, siendo el único descrito hasta ahora.

En el frotis en sangre periférica observamos anisopoiquilocitosis con intensa eritroblastosis. La hemoglobina fetal está aumentada y en algunos casos incluso se ha descrito que persisten las cadenas épsilon y zeta-globina embrionarias.

En el aspirado de médula ósea se evidencia hiperplasia eritroide con características similares al tipo II y tipo III. En microscopía electrónica vemos rasgos mixtos del tipo I y tipo II, con duplicación de membranas e invaginaciones de la membrana nuclear (4).

Además de esta nueva variante “ADC Tipo IV”, también se han descrito otras anemias diseritropoyéticas congénitas como las siguientes: estomatocitosis hereditaria con diseritropoyesis, Síndrome de Majeed, anemia diseritropoyética congénita e insuficiencia pancreática exocrina e hiperostosis craneal, déficit de mevalonato cinasa y ADC con inclusiones intracitoplasmáticas (4).

Figura 1. Tabla comparativa entre las diferentes 

variantes de la anemia diseritropoyética congénita

*Referencia bibliográfica (2)

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DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

El diagnostico diferencial de este grupo de patologías se realizará con las anemias congénitas que presentan rasgos displásicos a nivel de la médula ósea. Esto es bastante frecuente en casos de enzimopatías y algunas membranopatías.

La ADC Tipo II, al presentar características hemolíticas puede confundirse con la esferocitosis hereditaria. La ADC Tipo II se ha de sospechar en los casos en los que no se detecten progenitores afectados, con reticulocitosis leve (<150000/mcL), con más hiperbilirrubinemia que reticulocitosis, y frotis de sangre con presencia de anisopoiquilocitosis. Somos capaces de diferenciar estas dos enfermedades gracias a la citología de un aspirado de médula ósea.

Deben descartarse todas las causas de diseritropoyesis adquiridas: déficit de vitamina B12 y ácido fólico, desnutrición proteico-calórica, enfermedades agudas graves, alcoholismo, toxicidad por metotrexato y otros quimioterápicos, síndrome mielodisplásico de afectación unilineal, anemia aplásica, enfermedad hepática grave, hemoglobinuria paroxística nocturna, enfermedades autoinmunes, intoxicación por arsénico, receptores de trasplantes e infecciones (VIH, parvovirus).

TRATAMIENTO

El único tratamiento curativo para las anemias diseritropoyeticas congénitas es el trasplante alogénico de progenitores hematopoyeticos. La indicación del tratamiento dependerá de la gravedad con la que curse la anemia. (4) Este procedimiento se ha realizado en aproximadamente 69 pacientes (sobre todo Tipo I y Tipo II), con el uso de un donante hermano HLA- idéntico como fuente de progenitores hematopoyéticos y con acondicionamientos mieloablativos. Los mejores resultados fueron los obtenidos en los pacientes con un donante hermano idéntico y sin sobrecarga férrica (2).

Por otro lado, se empleará un tratamiento específico para cada trastorno asociado a las ADC. En el caso de la anemia se empleará el uso de transfusiones para los casos graves (Hemoglobina < 7 g/dL) pudiendo ser necesaria intraútero, de forma periódica u ocasional en caso de anemia aguda. Ante el incremento de la eritropoyesis se suministrará a los pacientes con folato.

En todos los pacientes que son transfundidos crónicamente, así como en los pacientes que no precisan de transfusión, se debe vigilar la sobrecarga férrica, y si se precisa tratamiento de ésta se habrá de seguir las guías de quelación.

La esplenectomía está únicamente recomendada en los pacientes con anemia diseritropoyética congénita Tipo II y anemia grave, así como en aquellos que padezcan de esplenomegalia sintomática. Tras la esplenomegalia el incremento de hemoglobina es discreto.

Está en estudio el tratamiento con interferón-α, pues parece ser efectivo en pacientes con la mutación CDAN1.

Para pacientes con anemia diseritropoyética congénita Tipo II se están desarrollando estudios con terapia génica y con inhibidores de la vía ActRIIA/B (2).

BIBLIOGRAFÍA

1.- Manual de Hematología de Williams, 10.ª edición. Marshall A. Lichtman, Kenneth Kaushansky, Josef T. Prchal, Marcel M. Levi, Linda J. Burns, David C. Linch

2.- Manual Práctico de Hematología Clínica. Miguel A. Sanz y Enric Carreras.

3.- Williams Hematología. 6ª. Edición. Ernest Beutler, Marshall A. Lichtman, Barry S. Coller, Thomas J. Kipps, Uri Seligsohn.

4.- Bases del Diagnóstico en Hematología. J.L. Vives Corrons, J.F. Nomdedeu Guinot

Caracterización por citometría de flujo de las leucemias agudas

 

Autor : Francisco Javier López Villanueva

4º Curso de Medicina grupo "B" (curso 2025/26)

Código de trabajo : 2511-FLV

Conceptos Básicos de las Leucemias Agudas

Las leucemias agudas son proliferaciones clonales malignas de células hematopoyéticas inmaduras de tipo blástico que pueden afectar médula ósea, sangre periférica u otros tejidos. Podemos comenzar a hablar de leucemias agudas cuando encontramos un 20% o más de blastos en la médula ósea o sangre periférica. Además, distinguiremos 2 tipos fundamentales de leucemias en función de la línea hematopoyética afectada: las mieloblásticas, en las que la proliferación neoplásica corresponde a células de la línea mieloide (granulomonocítica, eritroide o megacariocítica), y las linfoblásticas, que afectan a los precursores linfoides (1).

Incidencia y Etiología

La incidencia de leucemia aguda en la población general es de 1 a 3 casos por cada 100.000 habitantes y año, con un ligero predominio masculino. La leucemia mieloide aguda tiene una incidencia que aumenta exponencialmente con la edad, mientras que la leucemia linfoide aguda es más frecuente en el paciente pediátrico. Esta última constituye el 15 – 20% de las leucemias agudas en el adulto (1).

Se desconoce la etiología de las leucemias agudas, aunque se sabe que los factores genéticos juegan un papel relevante en su aparición, ya que ciertas patologías congénitas como el síndrome de Down o la anemia de Fanconi asocian un riesgo leucémico aumentado. En cuanto a agentes externos implicados, la radiación y el benceno ocupan un lugar importante (1). Las infecciones virales (HTLV-1, VEB), los antecedentes de trastornos hematológicos y el tratamiento previo con algunos antineoplásicos también se han asociado a la aparición en algunas ocasiones de leucemias agudas (2).

Manifestaciones clínicas de las leucemias mieloblásticas agudas (LMA)

Los síntomas se deben al fallo medular por la proliferación leucémica y la infiltración de órganos y tejidos. Esta infiltración va a causar una interrupción de la hematopoyesis, provocando pancitopenias. El 80 – 90% de paciente presentará anemia normocítica normocrómica y trombopenia, las cuales pueden manifestarse provocando debilidad, palidez o diátesis hemorrágica, entre otros. La neutropenia estará presente en el 30 – 50% de enfermos y se manifestará a través de infecciones recurrentes o fiebre.

Además, los blastos pueden invadir la dermis causando normalmente lesiones papulonodulares indoloras y no pruriginosas. La infiltración de otros órganos es menos común en la LMA pero puede causar adenopatías y visceromegalias en el 10% de los pacientes. La infiltración meníngea es excepcional (1, 3).

Manifestaciones clínicas de las leucemias linfoblásticas agudas (LLA)

Las manifestaciones clínicas van a ser inespecíficas y muy similares a las de la LMA, ya que la pancitopenia es también muy frecuente en este tipo de leucemias agudas. Sin embargo, en la LLA hasta el 50% de los pacientes va a presentar adenopatías, esplenomegalia y hepatomegalia. También es frecuente la aparición de una masa mediastínica, la cual corresponde en casi todos los casos a un fenotipo inmunológico T. La afección neuromeníngea es más frecuente en este tipo de leucemias agudas con el 5 – 10% de los pacientes afectados, la cual provocará cefaleas, papiledema y parálisis de pares craneales (1, 4).

Clasificación de las leucemias mieloblásticas agudas (LMA)

En el año 1976 un grupo de expertos franceses, estadounidenses y británicos (FAB) decidió dividir las LMA en 8 subtipos, nombrados desde M0 a M7, según el tipo de célula del cual la leucemia se desarrolla (1, 5).

Tabla 1. Clasificación FAB de las LMA. Extraída de (6).

Sin embargo, la clasificación FAB no tomaba en cuenta muchos de los aspectos que actualmente se sabe que afectan al pronóstico. Debido a esto, la OMS realizó otra clasificación en 2016 teniendo en cuenta estos factores (5).

Tabla 2. Clasificación OMS de las LMA. Extraída de (6).

 

Clasificación de las leucemias linfoblásticas agudas (LLA)

Del mismo modo, el Grupo Cooperativo Franco-Americano-Británico (FAB) desarrolló una clasificación de las LLA basándose en la manera en que las células leucémicas lucían en el microscopio. Este sistema ha sido reemplazado por otras clasificaciones debido a que las nuevas técnicas de laboratorio permiten clasificar este tipo de leucemias con mayor precisión (7).

Tabla 3. Clasificación FAB de las LLA. Extraída de (8).

Posteriormente, la OMS realizó de nuevo otra clasificación de las LLA en 2016 separando dentro de estas 2 entidades: leucemias de precursores B y de precursores T. Dentro de esta distinción, los médicos descubrieron que las pruebas citogenéticas, la citometría de flujo y otras pruebas de laboratorio proporcionan información más detallada sobre el subtipo de LLA y el pronóstico de esta, realizando una clasificación en función del riesgo citogenético y molecular y otra en función del inmunofenotipo de la célula causante de la leucemia. De esta última clasificación nos encargaremos más adelante (1, 7).

Diagnóstico de las leucemias agudas

En base a lo expuesto anteriormente, se puede deducir que para el diagnóstico de las leucemias agudas serán necesarios un hemograma completo, un frotis de sangre periférica, un examen de médula ósea y, por último, estudios histoquímicos, citogenéticos e inmunofenotipado.

El hemograma, el frotis y el examen de médula ósea nos permitirán observar pancitopenias y un porcentaje ≥ 20% de blastos de la célula causante de la leucemia en sangre periférica o en la médula ósea.

Los estudios histoquímicos nos permitirán diferenciar los blastos de la leucemia linfoblástica y mieloblástica. Por otra parte, los estudios citogenéticos nos permitirán descubrir posibles alteraciones en los cromosomas y asociar a estas un mejor o peor pronóstico de la enfermedad. Por último, el inmunofenotipado se realizará principalmente a través de una citometría de flujo y nos permitirá caracterizar con exactitud el linaje y madurez de la célula leucémica a través de los antígenos que expresen estas células en su superficie (3, 4).

 

Principios de la Citometría de Flujo

La medición de las características físicas y químicas de las células se conoce como citometría. Esta medición puede realizarse de diversas formas, pero cuando se analizan las características de las células mediante una fuente de excitación mientras circulan en una corriente líquida se denomina citometría de flujo (CMF).

La gran difusión que ha tenido la CMF en la práctica médica se ha debido a cuatro aspectos fundamentales:

• El desarrollo de anticuerpos monoclonales y la demostración de su importancia en el diagnóstico y pronóstico de enfermedades.
• El perfeccionamiento de la tecnología basada en el empleo de luz láser.
• La revolución de los sistemas informáticos.
• El continuo desarrollo de nuevos fluorocromos.

El análisis de las células sanguíneas mediante inmunofluorescencia se basa en el empleo de los anticuerpos monoclonales para identificar los antígenos de diferenciación celular y en la detección posterior de la inmunofluorescencia mediante sistemas de detección. En resumen, el citómetro mide las características celulares a través de los cambios observados tras la interacción entre la luz emitida por un foco y la célula (9).

 
Componentes y Funcionamiento de la CMF

Para realizar estos análisis, los citómetros disponen de un sistema hidráulico para la circulación de las células en un flujo continuo monocelular, un sistema lumínico láser que incidirá sobre las células, un sistema óptico y eléctrico que recoge la luz dispersada y un sistema informático para almacenar y procesar los datos.

El primer paso del proceso lo lleva a cabo un sistema de fluidos, constituido por la cámara de flujo, punto central del citómetro, el cual se encarga de conseguir que las células pasen una por una por el punto de interrogación. Algunos citómetros también incorporan una unidad de separación o cell sorter que, además de analizar las células, permitirá separar físicamente subpoblaciones de una muestra en función a sus características morfológicas y de fluorescencia.

La interacción entre la célula y la luz láser se producirá en la cámara y la dispersión lumínica será recogida por los detectores de los diversos parámetros. Estos detectores se sitúan en la misma dirección de la luz incidente, denominada forward angle light scatter (FSC) o dispersión frontal de luz; de forma perpendicular (90º) a la luz incidente, denominada orthogonal scatter o side scatter (SSC) o dispersión lateral de luz; y por último están los detectores de fluorescencia (FL). El FSC reflejará el tamaño celular y el SSC reflejará la complejidad celular, lo cual incluye la granulación, características de membrana y presencia de estructuras internas.

El empleo de sustancias fluorescentes permitirá observar otras propiedades celulares. La mayoría de los citómetros actuales disponen de detectores para varias fluorescencias. Los detectores de fluorescencia recogerán la luz de determinadas longitudes de onda. Por último, la señal recibida en estos sistemas ópticos será amplificada por fotomultiplicadores y convertida a lenguaje analógico para ser procesada por el sistema informático incorporado al citómetro (9, 10).

Empleo de Láseres y Fluorocromos

Como hemos dicho previamente, la tecnología de la CMF nos permite medir la fluorescencia asociada a células que han sido previamente marcadas con anticuerpos monoclonales ligados a fluorocromos, como por ejemplo CD3-FITC, donde CD3 representa un anticuerpo monoclonal que reacciona contra ese determinado antígeno de superficie celular y FITC representa un fluorocromo. Los citómetros de flujo también son capaces de medir la disminución de sondas fluorescentes.

Es necesario tener en cuenta que estos fluorocromos y conjugados comerciales generalmente se excitan sólo por un tipo de láser que emite luz a una determinada longitud de onda. Normalmente, los citómetros poseen un láser que excita a 488 nm (láser de argón azul) y que permite la excitación simultánea de fluorocromos como FITC, cuyo pico de emisión es de 525 nm, o PerCP, que emite a 675 nm. Cada pico de emisión será leído por detectores distintos. Sin embargo, se pueden emplear otros láseres como un láser rojo HeNe, que emite luz a 633 nm, o láser violeta, que emite luz a 405 nm, entre otros.

Por último, es muy importante ajustar los parámetros del citómetro y compensar correctamente para evitar solapamientos entre las emisiones de cada uno de los fluorocromos. Para esto se pueden usar controles de fluorescencia, que consisten en anticuerpos monoclonales sin reactividad específica y que están ligados al mismo fluorocromo que el anticuerpo a analizar. Posteriormente, se compararán las fluorescencias obtenidas en las células unidas al anticuerpo monoclonal a estudiar con los resultados de los controles de fluorescencias para delimitar la positividad o negatividad de la muestra (9, 11).

Imagen 1. Componentes básicos de un citómetro de flujo. Extraída de (10).

 

Interpretación de Resultados

El citómetro permite definir y cuantificar poblaciones heterogéneas gracias a la medición de diversos parámetros. El análisis de datos de la citometría de flujo se basa en el principio del sistema de ventanas, donde cada punto que aparezca en el gráfico representa una célula. En general, la ventana se realiza en la señal de FSC y SSC, pero puede realizarse en las fluorescencias. Al correlacionar FSC y SSC, se pueden diferenciar las poblaciones de linfocitos, monocitos y granulocitos por sus diferencias en tamaño (FSC) y complejidad (SSC) (9, 12).

Además, los datos recogidos por el citómetro de flujo suelen analizarse utilizando 2 tipos de gráficas diferentes:

Histogramas: muestran la intensidad de expresión de un marcador. El desplazamiento de la curva hacia la derecha indica mayor expresión del marcador, mientras que la altura del pico indica cuántas células han sido capturadas expresando con determinada intensidad dicho marcador (13).

Imagen 2. Histograma. La población de células positivas al marcador CD44

 está representado por el pico de la derecha. Extraída de (13).

Gráfica de puntos: muestra la relación entre 2 marcadores diferentes y muestra a cada uno como un evento (cualquier partícula que haya sido excitada por el láser) (13).

Imagen 3. Gráfica de puntos. Compara FSC en abscisas 

vs SSC en ordenadas. Extraída de (12).

 

Aplicaciones de la Citometría de Flujo

La CMF nos permite analizar varios tipos de células, abarcando desde la plaqueta hasta el megacariocito. Además, nos permite analizar entre 5.000 y 300.000 células de un espécimen, llegando a detectar hasta 1.000 moléculas por célula. Esto último es especialmente útil para conocer el número de determinantes antigénicos de un espécimen siempre y cuando utilicemos un anticuerpo monoclonal marcado con un fluorocromo válido para la detección de este y apto para las características del citómetro, es decir, que se excite con la longitud de onda del láser y emita dentro de los límites de onda detectables por su sistema.

Esto último es especialmente importante ya que, en hematología, la aplicación más usual del citómetro de flujo va a ser la inmunofenotipificación, la cual sirve para el estudio de antígenos de superficie para el diagnóstico de las leucemias agudas y crónicas, así como la caracterización de sus poblaciones linfocíticas.

Sin embargo, la CMF no sustituye a otras técnicas de laboratorio para la detección de antígenos nucleares o citoplasmáticos, como la enzima nuclear Tdt o la presencia de mieloperoxidasa (MPO). Además, cuando la población patológica representa un pequeño porcentaje del total, su interpretación por citometría puede ser difícil (9).

 

Antígenos de Diferenciación

Como se puede suponer, la llegada de la tecnología de los anticuerpos monoclonales revolucionó la clasificación de los antígenos de superficie celular. Estos permitieron el estudio e identificación de moléculas de superficie linfoides o mieloides específicas que se desconocían previamente. Sin embargo, al crecer el número de anticuerpos monoclonales específicos de antígenos de diferenciación de la superficie celular, se hizo patente la necesidad de una normalización internacional. De este modo, a un antígeno reconocido por un conjunto de anticuerpos se le asigna un número de CD (cluster of differentation) o grupo de diferenciación (14).

De este modo, gracias al uso de anticuerpos monoclonales que reconocen CD distintos, se puede caracterizar a las leucemias agudas en linfoides o mieloides en base a los antígenos de superficie que expresan sus células ya que cada línea expresará antígenos específicos de ese linaje. Además, los CD también permiten averiguar la madurez de las células leucémicas ya que en la hematopoyesis, conforme las células maduran, estas dejan de expresar unos antígenos de superficie y pasan a expresar otros.

En base a este principio, la OMS en 2016 caracterizó a las leucemias en mieloides o linfoides en base a los antígenos que expresan. Además, como hemos dicho anteriormente, también realizó en ese mismo año una clasificación de las LLA según si la célula leucémica pertenece a la línea B o T y, dentro de estas, si la célula pertenece a un estadio evolutivo con mayor o menor madurez.

Tabla 4. Panel de anticuerpos monoclonales específicos de línea 

para la clasificación de las leucemias agudas (OMS). Extraída de (1).

Tabla 5. Clasificación por inmunofenotipo de las LLA. Extraída de (15).

BIBLIOGRAFÍA

1. Sans-Sabrafen J, Besses Raebel C, Vives Corrons JL. Hematología Clínica. Quinta Edición. Elsevier; 2006.

2. Manual MSD versión para profesionales [Internet]. [citado 17 de marzo de 2026]. Generalidades sobre las leucemias - Hematología y oncología. Disponible en: https://www.msdmanuals.com/es/professional/hematología-y-oncología/leucemias/generalidades-sobre-las-leucemias

3. Manual MSD versión para profesionales [Internet]. [citado 18 de marzo de 2026]. Leucemia mieloide aguda (LMA) - Hematología y oncología. 

Disponible en: 

https://www.msdmanuals.com/es/professional/hematología-y-oncología/leucemias/leucemia-mieloide-aguda-lma

4. Manual MSD versión para profesionales [Internet]. [citado 18 de marzo de 2026]. Leucemia linfoblástica aguda (LLA) - Hematología y oncología. 

Disponible en: 

https://www.msdmanuals.com/es/professional/hematología-y-oncología/leucemias/leucemia-linfoblástica-aguda-lla

5. ¿Cómo se clasifica la leucemia mieloide aguda? [Internet]. [citado 18 de marzo de 2026]. 

Disponible en: https://www.cancer.org/es/cancer/tipos/leucemia-mieloide-aguda/deteccion-diagnostico-clasificacion-por-etapas/como-se-clasifica.html

6. Lagunas-Rangel FA. Leucemia mieloide aguda. Una perspectiva de los mecanismos moleculares del cáncer. GAMO. 1 de mayo de 2016;15(3):150-7. doi:10.1016/j.gamo.2016.05.007

7. Subtipos y factores pronósticos de la leucemia linfocítica aguda [Internet]. [citado 18 de marzo de 2026]. Disponible en: https://www.cancer.org/es/cancer/tipos/leucemia-linfocitica-aguda/deteccion-diagnostico-clasificacion-por-etapas/como-se-clasifica.html

8. Pico Sánchez DF, Rosero Freire DA. Bionatura journal [Internet]. [citado 18 de marzo de 2026]. De la microscopía a la secuenciación genética: La evolución en las técnicas de diagnóstico de la Leucemia Linfoide Aguda. Disponible en: http://bionaturajournal.com/2025.02.01.11.html

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10. Cajal I. Neurobaraja: comodin de oros. Instituto Cajal - CSIC [Internet]. 1 de febrero de 2024 [citado 19 de marzo de 2026]. Disponible en: https://cajal.csic.es/neurobaraja-comodin-de-oros/

11. Citometría de flujo | British Society for Immunology [Internet]. [citado 21 de marzo de 2026]. Disponible en: 

https://www.immunology.org/es/public-information/inmunolog%C3%ADa-bitesized/experimental-techniques/citometria-de-flujo

12. ¿CUÁNTO SABES ACERCA DE LA CITOMETRÍA DE FLUJO? [Internet]. 19 de enero de 2022 [citado 19 de marzo de 2026]. Disponible en: https://cscmetabolism.com/2022/01/19/cuanto-sabes-acerca-de-la-citometria-de-flujo/

13. Uriostegui P, Nelly L. Fundamentos de citometría de flujo. 2022.

14. Beutler E, Lichtman MA, Coller BS, Kipps TJ, Seligsohn U. Williams Hematología. 6a Edición. Vol. 1. Marbán; 2005.

15. Moreta, V, Rosero D. Bionatura journal [Internet]. [citado 20 de marzo de 2026]. Avances en inmunoterapia para leucemia linfocítica aguda: integración de terapias con células car-T y otras estrategias inmunológicas. Disponible en: http://bionaturajournal.com/2025.02.01.15.html

Aplasia medular adquirida idiopática

Autora : Claudia Denia Cebrián

4º Curso de Medicina grupo "B" (curso 2025/26)

Código de trabajo : 2510-CDC

INTRODUCCIÓN

La anemia aplásica medular (insuficiencia medular, anemia normocítica normocrómica) se conoce como la interrupción de la producción de células sanguíneas, produciendo un síndrome hematológico anormal (pancitopenia debido a una disminución de la hematopoyesis, supresión de médula ósea hipocelular) (1).

La anemia aplásica idiopática constituye más del 50% de casos de anemia aplásica adquirida, por lo que es la forma más frecuente. De esta manera, la mayoría de las estrategias terapéuticas de la anemia aplásica idiopática van dirigidas a la anemia aplásica en general (2).

La alteración puede ser tanto de la célula stem como del micromedioambiente que la sustenta. La incidencia anual es de 2-5 casos por millón de habitantes (2).

Es una enfermedad relativamente rara, infrecuente durante el primer año de vida, con un aumento progresivo de la incidencia hasta los 20 años y una meseta entre los 20 y los 60 años, seguido de un incremento después de la edad de los 60 años. Hay predisposición genética en algunas familias (3).

Respecto al diagnóstico diferencial, se hace con la pancitopenia y la médula ósea hipocelular (3).

En este artículo, trataremos de centrarnos en su clínica, clasificación, pruebas diagnósticas y el tratamiento de la anemia aplásica medular idiopática, siendo este último el objetivo principal del trabajo.

De forma general, debemos saber que la fisiopatología está mediada por linfocitos T citotóxicos tipo 1, considerándose inmunomediada. La mayoría de los casos se identifican en etapas avanzadas (1).

ETIOLOGÍA

De forma específica, la etiología de la anemia aplásica es la siguiente:

-Idiopática (primera causa) (3).

-Fármacos y toxinas (segunda causa): la producen tanto por un mecanismo dosis-dependiente como idiosincrásica, y un único fármaco puede actuar de ambos modos bajo condiciones inapropiadas. La exposición a radiación produce aplasia medular en relación con la dosis acumulativa (3). Entre ellos, podemos destacar, benzol, pinturas, barnices, insecticidas (4).

-Infecciones:

1. Hepatitis viral: la aplasia medular tiene lugar desde semanas hasta 8 meses después del establecimiento de la hepatitis. Se asocia a la hepatitis C, y a hepatitis generalmente grave, con una supervivencia a largo plazo menor del 10% para los pacientes que son atendidos con cuidados sintomáticos, pero se considera que responden a una terapia inmunosupresora (3).
2. Citomegalovirus, mononucleosis, VIH.
3. Parvovirus: parece ser tóxico para los precursores eritrocitarios. Causa aplasia en pacientes que padecen la enfermedad de células falciformes u otras anemias hemolíticas crónicas (3).
4. Infecciones no virales, como la tuberculosis, puede asociarse con pancitopenia, aunque no suele afectar a la médula ósea (3).

-Hemoglobinuria paroxística nocturna: se caracteriza por una mutación en el gen PIG-A, por lo que hay una deficiencia de fosfatidilinositol glicano de las proteínas de anclaje celular (típicamente CD55 y CD59). Se suele manifestar en pacientes que ya han sido tratados con inmunosupresores (3).

-Mielodisplasia: el riesgo de aparición aumenta en pacientes que son tratados con múltiples ciclos de terapia inmunosupresora. Como complicación tardía se manifiesta la leucemia aguda (3).

-Anemia de Fanconi o anemia aplásica constitucional: el fallo se produce en la médula ósea en los primeros 10 años de vida y se asocia a otras anomalías fenotípicas (pigmentación cutánea, hipoplasia renal o esplénica, hipoplasia del pulgar o radio, microcefalia, retraso mental). En estos pacientes aumenta la incidencia de leucemia mieloide aguda. Los fibroblastos y linfocitos son susceptibles a brechas, roturas, endorreduplicación e intercambios cromáticos (3).

-Anemia aplásica familiar (3).

-Miscelánea: se han descrito casos asociados a embarazo y timoma. También a disqueratosis congénita (enfermedad recesiva ligada al cromosoma X) (3).

 

CLÍNICA (2)

-Síndrome anémico: debilidad y fatiga.

-Síndrome infeccioso: siendo difícil a veces localizar el foco (por ejemplo, en una neumonía no habrá condensación ya que no hay leucocitos).

-Síndrome hemorrágico: manifestándose desde petequias hasta hemorragias cerebrales, por lo que su gravedad es variable.

-EXPLORACIÓN FÍSICA: gingivitis, estomatitis, faringitis o proctitis, esplenomegalia y hepatomegalia, linfadenopatías generalizadas (raro). Si se presentan debe orientar la anemia aplásica hacia algún proceso patológico asociado.

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS

La prueba fundamental para realizar el diagnóstico de aplasia medular ante los resultados del hemograma (disminución de hematíes, leucocitos, plaquetas) es la biopsia de médula ósea, la cual muestra una visión global de la arquitectura medular, y revelará la ausencia masiva de tejido hematopoyético. El aspirado de médula ósea no es válido porque puede aspirarse un pequeño foco de hematopoyesis funcional, ya que la distribución de la aplasia en la medula ósea es heterogénea, coexistiendo áreas de celularidad conservada con otras vacías.

Generalmente, se utiliza para hacer el diagnóstico diferencial de las pancitopenias, entre ellas, la leucemia oligoblástica, aplasia medular, mielodisplasias, fibrosis medular, hiperesplenismo, anemia megaloblástica, etc (2).

Ilustración 1. Médula ósea con volumen adecuado de tejido hematopoyético (Fig.1) 

frente a médula ósea con pérdida considerable de tejido hematopoyético (Fig.2) (5)

-En médula ósea: <25% de tejido hematopoyético en la celularidad medular total (sustituido por adipocitos, fibroblastos, etc) (2).

-Criterios hemoperiféricos: al menos dos de los tres siguientes: neutrófilos <0,5x109/L; plaquetas <20x109/L; reticulocitos <20x109/L (2).

Los pacientes que cumplen estos criterios tienen pronóstico muy pobre, con una supervivencia media de 6 meses y un 20% un año de supervivencia (3).

Consideramos aplasia medular muy grave si el paciente presenta criterios de aplasia medular grave y la cifra de neutrófilos es <0,2x109/L (2).

Consideramos aplasia medular no grave o moderada si el paciente presenta hipocelularidad medular y pancitopenia (al menos dos de los tres siguientes: Hb<10g/L con reticulocitos <60x109, neutrófilos <1,5x109/L y/o plaquetas <50x109/L), pero no cumple los criterios de anemia aplásica grave o muy grave (2).

Respecto a la citogenética, algunos marcadores como la monosomía 7 pueden predecir riesgo alto de mielodisplasia y leucemia aguda. Además, también se destaca la citometría de flujo (anomalías de HPN en CD56 y CD59 indicando la presencia de enfermedades asociadas) y la resonancia magnética, la cual permite mostrar áreas de celularidad en la médula ósea de estos pacientes, y de forma secundaria pueden desarrollar mielodisplasia y leucemia aguda (3).

TRATAMIENTO

La supervivencia ha ido mejorando progresivamente en las últimas cuatro décadas gracias a avances en el trasplante de células hematopoyéticas, fármacos inmunosupresores y biológicos, y los cuidados de apoyo (6).

Todos los pacientes que cumplan criterios de anemia aplásica grave y que tengan menos de 50 años, deben ser sometidos a la valoración de trasplante de médula ósea, mientras que las transfusiones de componentes sanguíneos suelen minimizarse en estos casos por complicaciones y riesgos que ello conlleva (3).

En cuanto a las medidas generales de tratamiento, debemos considerar: si el recuento de granulocitos del paciente es menor de 500/microL, entonces, deben evitar contacto con personas infectadas. En caso de tener contacto con estos pacientes, se debe proceder al lavado de manos utilizando jabón bacteriostático, y si los pacientes están ingresados se emplearán medidas de aislamiento protegido, teniendo en cuenta que siempre se debe hacer un lavado de manos regular con antiséptico, de manera que también se reducen las infecciones cutáneas. 

Para reducir la bacteriemia de origen intestinal, se deben administrar antibióticos orales no absorbibles profilácticos, cotrimoxazol o ciprofloxacino (quinolona). Además, se deben utilizar bisturís eléctricos para evitar sangrado, cepillo de dientes suave, laxantes (evitando estreñimiento y sangrado rectal), y se deben evitar las inyecciones intramusculares (3).

En mujeres, se usan agentes anovulatorios para prevenir hemorragias menstruales, por ejemplo, Ovral en 1-2 cápsulas/día. Previamente, se puede detener con Premarín 25 mg vía intravenosa cada 6-12h hasta que cese la hemorragia. Si se interrumpe esta medicación, se puede producir un sangrado posretirada (3).

Reposición de productos sanguíneos

1.Transfusiones de concentrados de hematíes

Son necesarias si la Hb es menor de 8g/dL o hay clínica asociada significativa. Sin embargo, si los pacientes no padecen ningún tipo de enfermedad pulmonar o cardiaca, habitualmente toleran un valor de hemoglobina inferior a 8g/dL (por ejemplo, Hb 6g/dL) en un determinado período de tiempo (3).

2.Transfusiones profilácticas de plaquetas

Necesarias si el recuento es inferior a 10.000 por microlitro o signos hemorrágicos significativos. Cuando los pacientes se someten a repetidas transfusiones, se hacen refractarios (responden al conjunto de plaquetas de un tipo ABO específico de sangre), pudiendo beneficiarse de pacientes con un antígeno leucocitario humano (HLA) compatible (3).

3.Transfusiones de granulocitos

Hoy en desuso y no disponibles en la mayoría de los centros. No ayudan de forma preventiva, pero en episodios de infecciones bacterianas podrían ser eficaces si no han respondido a la terapia antibiótica administrada previamente. Se debe considerar la administración diaria de 1x1010 neutrófilos durante 4 a 7 días (3).

Tratamiento antibiótico

Se debe realizar una evaluación pretratamiento, indicando historia y exploración física; cultivos (sangre, orina, garganta, lesiones cutáneas o cualquier lugar de infección aparente). En caso de portar un catéter venoso, se debe extraer el cultivo del lugar de salida (3).

Los pacientes con signos de infección, como fiebre persistente, mientras reciben el tratamiento antibiótico de amplio espectro, deben recibir también antifúngicos de forma empírica (3).

El hecho de elegir un antibiótico u otro depende de experiencia institucional en infecciones y se debe ajustar después de determinar sensibilidades de los mismos.

Por ejemplo, un régimen que contenga penicilina semisintética (piperacilina), junto con un aminoglucósido (tobramicina o gentamicina), se consideran razonables. Si el paciente es alérgico a la penicilina, se sustituye por cefalosporina de tercera generación (ceftacidima). Además, si se sospecha infección por grampositivos, se añade la vancomicina (3).

Hay ciertas infecciones oportunistas que requieren tratamiento específico, como los hongos, nocardia, listeria, Pneumocistys carinii (3).

Factores de crecimiento hematopoyético

Debemos destacar que la anemia aplásica no se caracteriza por deficiencias de factores de crecimiento conocidos, a excepción del factor de células madre (SCF) (3).

Tanto el factor estimulante de colonias granulocíticas G-CSF (mejor perfil de toxicidad) como el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos GM-CSF mejoran recuento de neutrófilos, con mayor probabilidad de mejor respuesta en anemias aplásicas menos graves (3).

El G-CSF se utiliza en combinación con inmunosupresores para reducir la gravedad y la duración de la neutropenia, reduciendo incidencia de infecciones. Sin embargo, no hay evidencia de que pueda mejorar la tasa de supervivencia (3).

Hay evidencias, sobre todo en Japón, en las que pacientes tratados tanto con inmunosupresores y G-CSF pueden tener una incidencia mayor de evolución a mielodisplasia (3).

La eritropoyetina (EPO) sola no tiene un papel en el tratamiento de la anemia aplásica. La combinación (400 IU/kg tres veces por semana) con G-CSF (400 microgramos/m^2) ha mejorado la eritropoyesis en anemias aplásicas no graves (3).

Andrógenos

Su función principal es aumentar la producción de eritropoyetina y estimular la proliferación de progenitores eritroides y granulocíticos. Se ha demostrado que no han mejorado la supervivencia, pero de forma ocasional los pacientes podrían beneficiarse (3).

Deben ser considerados para pacientes no elegidos finalmente para trasplante de médula ósea, después de que hayan fallado los inmunosupresores. Se puede utilizar la Oximetalona 3-5 mg/kg diariamente vía oral durante 3-6 meses (3).

Trasplante de médula ósea

En pacientes con anemia aplásica grave y HLA idéntico del donante hermano menores de 40 años, el trasplante de médula ósea alogénico es el tratamiento de elección, considerando que un 30% de pacientes tendrán un donante aceptable. Se deben minimizar todos los productos de transfusión sanguínea antes del procedimiento en todos los candidatos (3).

En pacientes de 40 a 50 años con donante hermano de HLA idéntico también pueden someterse al trasplante, pero tienen mortalidad más alta y aumenta el riesgo de enfermedad injerto contra huésped (EICH) (3).

En pacientes mayores de 50 años generalmente no se asocian al trasplante de médula ósea, por la toxicidad asociada (3).

En caso de que un paciente tenga un donante gemelo idéntico, se le realice el trasplante y no tenga éxito, se debe hacer un segundo intento con acondicionamiento inmunosupresor (3).

Si un paciente no tiene un donante hermano idéntico, un donante de medula ósea HLA-compatible no familiar podría ser considerado si ha conseguido la supresión a la terapia inmunosupresora (3).

COMPLICACIONES DEL TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA (3)

• Rechazo del injerto
• Enfermedad injerto contra hospedador o EICH (*la adición de globulina antitimocítica a ciclofosfamida y el uso de ciclosporina han reducido la incidencia del rechazo del injerto y EICH).
• Neumonía intersticial
• Infección, toxicidad orgánica (esclerodermia, cataratas, hipotiroidismo, disfunción gonadal)
• Neoplasia (carcinomas escamosos, los más comunes)

A largo plazo, el estado funcional de los pacientes es excelente. La supervivencia es mayor en pacientes jóvenes menores de 20 años, en aquellos que no se hayan sometido a transfusiones, que no hayan recibido un trasplante anterior en su enfermedad y pacientes que estén en buenas condiciones globales sin ningún tipo de infección en el momento del trasplante (3).

Las tasas de mortalidad son indistinguibles de la población general en pacientes que viven 6 años después del trasplante en la anemia aplásica (3).

Tratamiento inmunosupresor (3)

Es el tratamiento de elección inicial en pacientes mayores de 40 años y sin emparejamiento con HLA de donantes hermanos. Por sí solo, GAT (globulina antitimocítica) es el agente más efectivo. Respecto a la dosis, tiene rango entre 10-20 mg/kg diario durante 8-14 días hasta 40 mg/kg diario durante 4 días. Se administra vía intradérmica.

La adición de ciclosporina A a la GAT puede reducir la necesidad de repetir ciclos de inmunosupresión. Su combinación es actualmente el régimen estándar para las anemias aplásicas graves. La ciclosporina se administra en una dosis total diaria de 12 mg/kg por vía oral, dividida en dos dosis durante 14 días. El tratamiento es continuo durante 6 meses, interrumpiéndose después o retirándose.

Para prevenir la reacción de la enfermedad del suero (complejos inmunes) durante el tratamiento con GAT se administra prednisona.

En la actualidad, la administración de los factores de crecimiento, específicamente G-CSF, no está recomendada de forma rutinaria durante la terapia inmunosupresora.

El tiempo medio de respuesta es de alrededor de 2 meses. La respuesta es gradual, suelen ser incompletas, con posible persistencia de anomalías residuales en el recuento de hemoglobina, neutrófilos o plaquetas.

La recidiva se produce en el 35% de los pacientes tratados con inmunosupresión y suele asociarse con ciclosporina continua o discontinua.

Los efectos tóxicos de la GAT incluyen linfopenia, neutropenia, trombocitopenia, fiebre, artralgias, exantema, infección, enfermedad del suero (>90%). La toxicidad de dosis elevadas de ciclosporina incluye azoemia moderada, daño hepático, hipertensión, síndrome neuropsiquiátrico.

Varios investigadores en Seattle valoraron el tratamiento de diferentes pacientes desde 1978 hasta 1991. Se basaron en la comparación entre los resultados del trasplante de medula ósea con la inmunosupresión en la anemia aplásica adquirida. Obtuvieron lo siguiente:

-La supervivencia actual a los 15 años del trasplante era del 69% y del 38% en los que recibían inmunosupresores. Solo uno de 227 pacientes que fue sometido a inmunosupresores recibió ciclosporina (3).

-La supervivencia a los 5 años para pacientes tratados con terapia inmunosupresora desde 1990 fue del 73%. La edad avanzada se asocia a peor supervivencia (3).

¿Qué sucede si la aplasia es refractaria o recae tras el tratamiento inmunosupresor inicial?

Se debe plantear el trasplante hematopoyético de donante no emparentado, haploidéntico o de sangre de cordón umbilical. En pacientes refractarios que no sean candidatos a trasplante se emplea el medicamento eltrombopag, el cual es un agente trombopoyético, y puede estimular la proliferación de células madre progenitoras residuales en pacientes con aplasia medular (2).

En 2017, se pudo establecer que, como monoterapia, aproximadamente el 45% de los pacientes presentaron respuesta hematológica al tratamiento con eltrombopag; no solo aumentaron el recuento de plaquetas, sino que también hubo incrementos significativos en niveles de hemoglobina y numero de neutrófilos. Se siguen planteando hipótesis de la adición del eltrombopag a la inmunosupresión estándar como primer tratamiento de aplasia medular estableciendo un aumento en la tasa de respuesta completa y mejoría de resultados a largo plazo (7).

BIBLIOGRAFÍA

1. Alqahtany FS. Idiopathic Aplastic Anemia in Children and Adults: Diagnosis, Treatments, and Management - A Review. Curr Pharm Biotechnol. 2020;21(13):1282-8. doi:10.2174/1389201021666191210141426 PubMed PMID: 31820683.

2. San Miguel JF, Sánchez-Guijo F. Manual Básico Razonado Hematología. Quinta. Elsevier; 1998. 314 p.

3. Mazza JJ. Hematología Clínica. Tercera. University of Wisconsin School of Medicine, Madison: Marbán; 2004. 532 p.

4. https://www.cun.es [Internet]. [citado 20 de marzo de 2026]. Aplasia medular. Tratamiento, definición y causas. Clínica Universidad de Navarra. Disponible en: https://www.cun.es/enfermedades-tratamientos/enfermedades/aplasia-medular

5. López ÁM. La Aplasia Medular Y El Fracaso Hematopoyético [Internet]. 17 de marzo de 2023 [citado 20 de marzo de 2026]. Disponible en: https://microbacterium.es/la-aplasia-medular-y-el-fracaso-hematopoyetico

6. Dolberg OJ, Levy Y. Idiopathic aplastic anemia: diagnosis and classification. Autoimmun Rev. 2014;13(4-5):569-73. doi:10.1016/j.autrev.2014.01.014 PubMed PMID: 24424170.

7. Townsley DM, Scheinberg P, Winkler T, Desmond R, Dumitriu B, Rios O, et al. Eltrombopag Added to Standard Immunosuppression for Aplastic Anemia. N Engl J Med. 20 de abril de 2017;376(16):1540-50. doi:10.1056/NEJMoa1613878 PubMed PMID: 28423296; PubMed Central PMCID: PMC5548296.

Púrpura trombocitopénica idiopática

Autora : Anabel Pérez Iniesta

4º Curso de Medicina grupo "B" (curso 2025/26)

Código de trabajo : 2509-API

INTRODUCCIÓN

La púrpura trombocitopénica idiopática (PTI) (también denominada como púrpura trombocitopénica inmune primaria) es una enfermedad adquirida que puede estar presente tanto en niños como en adultos y se define como la presencia de trombocitopenia aislada, es decir en ausencia de otras entidades clínicas. Por ello, esta patología se considera un diagnóstico de exclusión (1).

En los síndromes clínicos, se ha observado que hay diferencias en adultos y en niños ya que la presentación en la infancia es de forma aguda y tiende a resolverse espontáneamente. También, la incidencia es mayor en niños que en adultos, 8 casos más de diferencia aproximadamente por millón de habitantes (1).

Además, mientras que en la infancia ambos sexos están igualmente afectados, en la edad adulta se observa un predominio femenino en la incidencia de la enfermedad. También se correlaciona la PTI infantil con un evento infeccioso, a diferencia de la PTI en el adulto (1).

Aproximadamente el 40% de los pacientes adultos con PTI permanecen asintomáticos y son diagnosticados de forma incidental (1).

Figura 1. Diferencias clínicas entre PTI infantil y PTI adulto.

Dacie y Lewis, Hematología clínica (2).

PÚRPURA TROMBOCITOPÉNICA IDIOPÁTICA DEL ADULTO

Como ya se ha comentado, es más frecuente en mujeres jóvenes aunque cada vez se observa con más frecuencia en ancianos, en cuyo caso será esencial tener en cuenta el mayor riesgo de sangrado (1).

Etiología y patogénesis (1)

En 1951, Harrington y otros colaboradores concluyeron que el responsable de la PTI era una inmunoglobulina. De este modo, cuando se infundiesen plasmas de pacientes con PTI en pacientes normales, estos desarrollarían PTI. No obstante, si estos receptores estaban esplenectomizados, se necesitaban mayores dosis de plasma para poder inducir trombocitopenia, por lo que se dedujo que la destrucción esplénica era el principal mecanismo de pérdida plaquetaria.

Se objetivó además que, en pacientes con esferocitosis hereditaria la trombocitopenia era menor tras la transfusion de plasma, concluyendo que la retirada plaquetaria era menor cuando el aclaramiento reticuloendotelial alcanzaba los límites de saturación.

Aunque posteriormente se profundizará en las líneas de tratamiento, la administración de prednisona disminuyó la trombocitopenia tras la infusión de plasma aunque no fue tan eficaz como la esplenectomía, cuya principal función es la eliminación de la destrucción plaquetaria.

Entre los mecanismos de patogénesis que intervienen esta enfermedad se encuentran:

• Producción y destrucción plaquetaria: Debido a la destrucción plaquetaria periférica, hay menor supervivencia intravascular de las plaquetas, que se acompaña de niveles de megacariocitos normales o aumentados en médula ósea. Los estudios de plaquetas marcadas con In-oxina demuestran que el secuestro esplénico es un sitio predominante de aclaramiento plaquetario en la PTI, además de una respuesta medular inadecuada (producción de plaquetas normal o disminuida a pesar del aumento de precursores megacariocíticos) (1).
• Anticuerpos antiplaquetarios: Al desarrollarse determinaciones cuantitativas de la IgG se observaron valores elevados en los pacientes con PTI de forma que se dio por hecho que toda la IgG plaquetaria era un anticuerpo plaquetario. No obstante, el aumento de IgG, IgA, IgM y albúmina puede ser explicado bien por el aumento en la estimulación trombopoyética o por el aumento del volumen plaquetario. Por consiguiente, el aumento de IgG plaquetaria total en sujetos con trombocitopenia puede reflejar únicamente el tamaño plaquetario, aumentado por el estrés trombopoyético (1). Las técnicas recientes para la determinación de anticuerpos que se unen a plaquetas o a las glucoproteínas específicas de la membrana detectan anticuerpos con especificidad para la GPIIb/IIIa y/o GPIb/IX (1). Su nivel se correlaciona inversamente con el número de plaquetas (a mayor cantidad de anticuerpos, menos número de plaquetas). Sin embargo, el valor clínico de estas pruebas permanece incierto, pues no se distingue la PTI de otras trombocitopenias. Por otra parte, y a pesar de los inconvenientes, es indudable que los autoanticuerpos están implicados en la patogénesis de la PTI (1).

Figura 2.-  Fisiopatología de la PTI. Dr. Lionel A. Adomaitis (3)

(Doble click en la imagen para aumentar tamaño)

• Asociación con enfermedades autoinmunes y otros trastornos: La trombocitopenia es frecuente en los pacientes con Lupus Eritematoso Sistémico (LES) y el tratamiento está dirigido a las manifestaciones sistémicas. Además, en varios casos se ha descrito la asociación con trastornos tiroideos autoinmunes, resolviéndose con el tratamiento efectivo del hipertiroidismo. Por el contrario, los pacientes con pruebas serológicas positivas (anticuerpos antinucleares o antifosfolípidos) pero sin entidad clínica como el LES, se incluyen dentro de la definición de PTI (1).

 

MANIFESTACIONES CLÍNICAS (1)

La historia clínica y la exploración física son normales, salvo los síntomas y signos de sangrado. Entre los más frecuentes, encontramos: púrpura, menorragia, epistaxis, sangrado gingival. Aquellos no tan frecuentes son el sangrado gastrointestinal y la hematuria.


Petequias: no son palpables. Su distribución depende de la turgencia tisular siendo más frecuentes en las membranas mucosas, pudiendo aparecer bullas hemorrágicas y prácticamente ausentes en las palmas de las manos o las plantas de los pies.

Figura 3. Petequias. National Heart, Lung and Blood Institute (4)

Hemorragia intracraneal: menos frecuente pero es la causa más frecuente de causa de muerte, por ello es conveniente tener especial consideración con los pacientes mayores.

Figura 4. Caso de hemorragia cerebelosa por trombocitopenia inmune (5)

Izquierda: petequias de distribución simétrica en miembro 

inferior derecho, equimosis en tercio inferior de menos de 3cm.

Derecha: TC craneal simple que muestra imagen hiperdensa 

extensa en cerebelo derecho, colapso 4o ventrículo.

Otros síntomas hemorrágicos: son raros, a no ser que la trombocitopenia sea grave (<10.000/µl).


Bazo palpable: sugiere que la PTI no es la etiología de la trombocitopenia. Sin embargo, en un estudio se objetivó que menos del 3% de los pacientes tenían un bazo aumentado de tamaño en la exploración física.

 

DATOS DE LABORATORIO (1)

El hallazgo principal va a ser la trombocitopenia aislada.

• Recuentos plaquetarios: pueden ser más altos que en la PTI aguda del niño.
• Los niveles de hemoglobina son normales, salvo que hubiese una hemorragia importante causada por la trombocitopenia.
• Recuento de leucocitos: suele estar dentro de los valores fisiológicos.
• Volumen plaquetario: si éste es similar al de los glóbulos rojos, no será consistente con el diagnóstico de PTI, sino que estaremos ante una trombocitopenia congénita.
• Niveles plasmáticos de glucocalicina: siendo ésta un producto proteolíco soluble derivado de la GPIb, resulta de gran utilidad para diferenciar la PTI de las trombocitopenias debidas a una alteración en la producción plaquetaria.
• Estudios de coagulación: son normales.
• Aspirado de médula ósea: estaría indicado en mayores de 60 años debido a la mielodisplasia.

Se ha objetivado un aumento en los megacariocitos medulares con un desplazamiento hacia los megacariocitos más jóvenes, menos poliploides y con menor número de megacarioctios maduros productores de plaquetas. No obstante, la evaluación del número y morfología megacariocítica no es cuantitativa. La eritropoyesis y mielopoyesis están dentro de los valores de normalidad.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL (1)

El diagnóstico de la PTI se basa en la exclusión de otras causas de trombocitopenia. La trombocitopenia verdadera se distingue de la pseudotrombocitopenia, la cual está producida por anticuerpos inocentes como las aglutininas dependientes de EDTA.

Figura 5. Pseudotrombocitopenia por agregados plaquetarios. 

Hematology, Basic Principles and Practice (6)

Otras entidades que podemos identificar como PTI por su similaridad en la presentación clínica son las enfermedades infecciosas agudas, la enfermedad hepática crónica con hiperesplenismo, los síndromes mielodisplásicos y la CID crónica. Se ha observado además, que en aquellos pacientes con una supuesta PTI crónica refractaria, no es raro que tengan una trombocitopenia hereditaria.

En última instancia, cabe destacar la trombocitopenia inducida por fármacos, cuyo curso suele ser agudo y de resolución espontánea.

 

TRATAMIENTO, EVOLUCIÓN Y PRONÓSTICO

Tratamiento inicial (1)

Observación

la mayoría de los pacientes en los que se descubre accidentalmente la trombocitopenia leve o moderada asintomática pueden seguir sin tratamiento. La evolución a una trombocitopenia más grave se ha estimado en un 15% de los casos.

 

Glucocorticoides 

Aunque los mecanismos de acción son diversos, se ha visto que los glucocorticoides revierten el adelgazamiento y fenestraciones del endotelio microvascular producido por la trombocitopenia grave.

La prednisona administrada a una dosis de 1 mg/kg al día está indicada en todos aquellos pacientes con trombocitopenia sintomática, y para los pacientes con recuentos plaquetarios menores de 30.000/µl a 50.000/µl que presenten mayor riesgo de complicaciones hemorrágicas.

El objetivo principal del tratamiento con prednisona es disminuir rápidamente el riesgo de complicaciones hemorrágicas agudas y ganar tiempo para que se produzca una remisión espontánea.

El efecto secundario más relevante de los glucocorticoides es la aparición insidiosa de osteoporosis, típicamente a los 3 meses del inicio del tratamiento.

Una práctica bastante común es considerar la esplenectomía en los pacientes con trombocitopenia grave persistente a pesar de un tratamiento óptimo de 4 a 6 semanas. El tratamiento inicial con Ig IV no tiene ventajas sobre la prednisona.

Inmunoglobulina IV 

Los preparados de inmunoglobulinas intravenosas son el tratamiento estándar de la PTI.

En los adultos, las Ig IV están indicadas cuando las situaciones clínicas requieren un aumento transitorio del recuento plaquetario o cuando el uso de glucocorticoides está contraindicado.

El mecanismo de acción se basa en la saturación de los receptores fagocíticos Fc o la neutralización de los autoanticuerpos antiplaquetarios por anticuerpos antiidiotipo presentes en las Ig IV.

La dosis inicial es de 2 g/kg administrados durante 2 a 5 días, y una respuesta esperable es que el recuento plaquetario aumente varios días después de haberse iniciado las infusiones y que vuelva al nivel pretratamiento en varias semanas.

Entre los principales efectos secundarios encontramos fiebre, cefalea, náuseas y vómitos. La meningitis aséptica puede aparecer en el 10% de los pacientes.

Además, estos síntomas pueden simular una hemorragia intracraneal en los pacientes gravemente trombocitopénicos, por lo que será necesario realizar un TC craneal para confirmar el diagnóstico.

 

Globulina anti-Rh(D) inmune

El mecanismo de acción de esta técnica consiste en la inducción de hemólisis leve mediante la infusión de antisuero anti-Rh (D) para distraer a los macrófagos de la destrucción de plaquetas recubiertas de anticuerpo.

Se ha demostrado que los niños con PTI responden mejor que los adultos. Sin embargo, el 70% de los pacientes responden con un aumento em el recuento plaquetario mayor de 20.000/µl, teniendo la mitad un incremento en el recuento plaquetario >50.000/µl.

En la mayoría de los pacientes la respuesta dura más de 3 semanas. Estos datos sugieren que la eficacia de la anti-Rh(D) puede ser equivalente a la de las Ig IV, a excepción de que la anti-Rh(D) no es eficaz en los pacientes Rh(D) negativo además de ser ineficaz tras la esplenectomía.

El efecto secundario más importante clínicamente es la hemólisis autoinmune predecible, que se pone de manifiesto cuando se alcanza una dosis de 50 µg/kg,

Otro aspecto a tener en cuenta es que la globulina inmune anti-Rh(D) puede administrarse más rápidamente que la Ig IV (5 a 10 minutos frente a varias horas) y es considerablemente menos cara.

 

Esplenectomía

Antes de la introducción de los glucocorticoides en 1950, era el tratamiento para adultos con PTI. Diversos estudios han mostrado que este procedimiento puede lograr respuestas completas y duraderas en aproximadamente dos tercios de los pacientes.

No obstante, cuando el seguimiento se prolonga en el tiempo se ha visto que la trombocitopenia vuelve a recidivar.

Los principales efectos de la esplenectomía son de dos tipos:

1. La eliminación principal del sitio de destrucción de las plaquetas sensibilizadas por el anticuerpo.
2. La eliminación del principal sitio de síntesis de anticuerpos.

Para la realización de la cirugía se precisa la valoración de la evolución y severidad de la enfermedad, así como de los riesgos de los efectos adversos de los corticoides.

Las complicaciones quirúrgicas pueden ser mayores en aquellos pacientes que hayan tenido un tratamiento glucocorticoideo prolongado.

La experiencia global con la esplenectomía indica que no hay parámetros clínicos que ayuden a predecir la respuesta a la cirugía, a excepción de los pacientes jóvenes, cuya respuesta es más favorable.

En el contexto del procedimiento quirúrgico es conveniente tener disponibles concentrados de plaquetas para la transfusión por si el sangrado fuese excesivo. Las Ig IV pueden inducir una remisión transitoria de la trombocitopenia, por lo que pueden ser utilizadas como preparación prequirúrgica.

Por su parte, la ténica laparoscópica ofrece menos morbilidad aunque se ve comprometida la visualización para asegurar una correcta hemostasia.

La extirpación del bazo conlleva un incremento leve, pero significativo en el riesgo de padecer infecciones graves. Por ello, se recomienda la inmunización de todos los pacientes 2 semanas antes previas al procedimiento de:

• Vacuna neumocócica polivalente.
• Vacuna del Haemophilus influenzae b.
• Vacuna de polisacáridos cuadrivalente del neumococo.

Tras la esplenectomía, la mayoría de los pacientes responderán a la cirugía en pocos días, siendo inusual las respuestas tras 10 días. La rapidez y el grado de recuperación plaquetaria parece estar relacionada con con la duración de la respuesta.

 
Rituximab (7)

Es un anticuerpo monoclonal anti-CD20 que ataca y destruye a los linfocitos B CD-20 positivos (6). El rituximab reduce las células B y la producción de autoanticuerpos de forma reversible, regula también el comportamiento de los linfocitos T y es utilizado en el tratamiento de la PTI solo o combinado con otros fármacos, que es cuando demuestra su eficacia y baja toxicidad.

La dosis de administración es de 375 mg/m2 vía IV una vez a la semana durante 4 semanas consecutivas. El tiempo medio de respuesta es a las 5 semanas, con una duración de hasta 10 meses.

En un estudio de 31 pacientes se observó una respuesta completa (plaquetas > 100x109/ L) en 22 pacientes (21%) y una respuesta parcial (plaquetas > 30 y < 99) en 5 pacientes (16%); siendo la respuesta global de un 87%. 3 pacientes tuvieron una recaída durante el seguimiento y la respuesta sostenida tras rituximab (> 12 meses) se mantuvo en 24 pacientes. Los efectos secundarios fueron desde leves a moderados en un 13% de los pacientes.

En conclusión, rituximab mostró su eficacia en pacientes con PTI como terapia de rescate tanto en fases crónicas como persistentes. La respuesta mantenida fue del 77% con buena tolerancia y toxicidad aceptable.

Figura 6. Escala de tratamiento de la PTI

Hematology. Basic Principles and Practice (6)

BIBLIOGRAFÍA

1.- Hematología. Williams. Volumen 2. Ernest Beutler. Marshall A. Lichtman. Barry S. Coller. Thomas J . Kipps. Uri Seligsohn.

2.- Hematología Práctica. Dacie y Lewis. 12ª edición.

3.- Publicación Fisiopatología PTI . Dr. Lionel A. Adomaitis.

https://www.instagram.com/p/DL4sKP0OlQg/.

4.- Publicación Fotografia. https://www.nhlbi.nih.gov/es/salud/trastornos- plaquetarios/sintomas.

5.- Reporte de caso. Hemorragia cerebelosa por trombocitopenia inmune. https://dialnet.unirioja.es/descarga/articulo/8659079.pdf.

6.- Hematology. Basic Principles and Practice. Seventh Edition.

7.- Guillermo Rodolfo Gutiérrez-Espíndola et al. Rev Med Inst Mex Seguro Soc. 2023.

Clinical evolution of 31 adult patients with immune thrombocytopenia treated with rituximab. 

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10395956/.