Linfoma anaplásico de células grandes

Autor : Álvaro Soto Parra

Cuarto curso de Medicina grupo "C" (curso 2025/26)

Código de trabajo : 2505-ASP

INTRODUCCIÓN Y MARCO HISTÓRICO

El linfoma anaplásico de células grandes (LACG, o ALCL en inglés) es un linfoma no Hodgkin que suele derivar de células T citotóxicas (a veces células NK) y que se caracteriza predominantemente por el gran tamaño de sus células linfoides proliferadas, que además tienen una estructura pleomórfica, y por presentar en su membrana el antígeno CD30 (1).

En 1982, el grupo de Stein descubrió una molécula a la que llamaron Ki-1, que finalmente se denominó CD30, y se trata de un receptor de citocina transmembrana de 120 KD de la familia del factor de necrosis tumoral, habiéndose identificado también el ligando CD30L (1).

CD30 (o Ki-1) se encuentra de forma fisiológica en los blastos linfoides grandes activados dispersos alrededor de los folículos de células B; no obstante, está ausente en el resto de los tejidos normales. Patológicamente CD30 es característico de varios linfomas como el anaplásico de células grandes, que es el objeto de estudio en estas líneas, el linfoma Hodgkin clásico con células de Reed-Sternberg (típico CD15+ y CD30+), el linfoma B difuso de células grandes de variante anaplásica (siendo CD30+ un 25% de estos casos) (1).

Sin embargo, muchos de estos linfomas CD30+ distintos a un Hodgkin con célula clásica de Reed-Sternberg fueron diagnosticados erróneamente en un principio como histiocitosis malignas, histiocitosis atípicas, histiocitomas malignos o seminomas… que distan de la entidad ahora identificada. Posteriormente, la naturaleza linfoide de estas patologías se confirmó con los reordenamientos clonales en los genes del receptor de antígeno (1).

Finalmente, por las características anaplásicas de las células linfoides malignas junto con la expresión constante de CD30, se acabó denominando linfoma anaplásico de células grandes (ALCL), aunque este término no es del todo adecuado, ya que existe una variante de este linfoma que es de células pequeñas y no presenta por tanto el gran tamaño celular que el nombre inicial de la patología hace intuir. A pesar de esto último, el término linfoma anaplásico de células grandes (ALCL) ha sido adoptado por las nuevas clasificaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (1).

 

 

ANOMALÍAS CITOGENÉTICAS: ALK

En una importante proporción de los linfomas anaplásicos de células grandes se identificó en la década de 1980 que las variantes que expresan ALK+ se debe a la traslocación cromosómica t(2;5) (p23;q35) (1).

En el cromosoma 5 brazo q banda 35 (5q35) se encuentra el gen NPM, que codifica la proteína núcleofosmina o NPM (también llamada B23). Esta es una fosfoproteína ácida ubicua que se mueve continuamente entre citoplasma y nucléolo, llevando proteínas sintetizadas de novo al nucléolo. NPM tiene una región N-terminal y una región C-terminal. De esta manera, NPM ejerce su función de transporte de proteínas al nucléolo gracias a un dominio de oligomerización presente en la región N-terminal y dos grupos de aminoácidos que actúan como regiones aceptoras para la vía de señalización nucleolar (1).

Por otra parte, el cromosoma 2 brazo p banda 23 se encuentra un gen que codifica la proteína ALK, quinasa del linfoma anaplásico, que actúa como receptor transmembrana muy asociado a la tirosina quinasa leucocítica (LTK). De manera fisiológica la proteína ALK se expresa en algunas células del sistema nervioso tales como células gliales, células endoteliales y pericitos. ALK presenta por tanto un dominio extracelular, un dominio transmembrana y un dominio intracitoplasmático con la región tirosina quinasa de activación, tras introducirse en la célula, por homodimerización (1).

Cuando se produce la traslocación t (2;5) (p23;q35), se produce una proteína de fusión NPM-ALK en la que los dominios extracelular y transmembrana de ALK son sustituidos por el dominio de oligomerización de la región C-terminal de NPM (junto con otra región de unión a metales). Por su parte permanece el dominio intracitoplasmático de ALK en dicha fusión (1).

Consecuentemente, se producen copias de transcripción continuas del gen híbrido NPM-ALK produciendo más proteínas quiméricas NPM-ALK p80, que pueden formar homodímeros, los cuales activarían el dominio catalítico intracitoplasmático de ALK en la proteína NPM-ALK. De esta forma se unirían a GRB2 y a los dominios SH2 de la fosfolipasa C-γ, activando vías de señalización posteriores como la vía Ras/MAPK que aumentan la proliferación y supervivencia celular. Estas vías de señalización secundarias serían las probables encargadas de la transformación neoplásica de las células linfoides, adquiriendo NPM-ALK p80 propiedades oncogénicas (1).

Figura 1. Estructura molecular y dominios de la nucleofosmina (NPM), de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK) y las proteínas de fusión NPM-ALK y variantes de fusión X-ALK. De estas últimas se hablará más adelante. En todas ellas el extremo N-terminal se representa en la izquierda con una “N” y el extremo C-terminal estaría en la derecha como “C”. Fuente: Stein H, Foss HD, Dürkop H, Marafioti T, Delsol G, Pulford K, et al. Linfoma anaplásico de células grandes CD30 + : una revisión de sus características histopatológicas, genéticas y clínicas. Blood. 1 de diciembre de 2000;96(12):3681-95. 

Disponible en: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0006497120482060?via%3Dihub#cesec240

TIPOS DE LINFOMA ANAPLÁSICO DE CÉLULAS GRANDES (ALCL)

Existen varios tipos morfológicos, inmunofenotípicos y clínicos de ALCL. Principalmente los ALCL pueden ser primarios, si se originan de novo; o secundarios, si se deben a una transformación anaplásica a partir de otro linfoma previo. Dentro de los ALCL primarios encontramos los que tienen afectación sistémica o solo cutánea. Asimismo, los ALCL sistémicos pueden ser negativos para la expresión de ALK (1, 2).

1) ALCL sistémico primario: es el subtipo más frecuente de linfoma anaplásico de células grandes y constituye el 2-8% de los linfomas no Hodgkin del adulto y el 20-30% de los linfomas de células grandes en niños. Los ALCL sistémicos suelen ser positivos para el antígeno de membrana epitelial (EMA+). Es novedoso el estudio de la expresión de ALK en estos linfomas, diferenciando así entre los que lo expresan (ALK+) y los que no lo expresan (ALK-) (1, 2).

a) ALCL sistémico primario ALK+: es el más frecuente de los subtipos de ALCL, y predomina en varones jóvenes, sobre todo entre la segunda y tercera décadas de su vida. Es más agresivo debido precisamente a la expresión de ALK, soliendo presentarse en estadios III o IV en su diagnóstico (1).

Un 75% de pacientes presentan fiebre alta y la afectación extranodal es frecuente (60% de los casos), siendo los sitios de afectación más usuales los siguientes en orden de frecuencia: piel, hueso (lesiones osteolíticas solitarias o múltiples), tejidos blandos, pulmón, hígado, intestino y sistema nervioso central (estas dos últimas localizaciones son raramente afectadas) (1).

La infiltración del linfoma en la médula ósea es del 11-30% (estadio IV de Ann Arbor), mayormente cuando se analiza la médula ósea mediante inmunohistoquímica (1).

Figura 2. Afectación extranodal en paciente ALCL ALK+. Lesiones osteolíticas múltiples en cráneo (A) y afectación de músculo obturador derecho (B). Fuente: Stein H, Foss HD, Dürkop H, Marafioti T, Delsol G, Pulford K, et al. Linfoma anaplásico de células grandes CD30 + : una revisión de sus características histopatológicas, genéticas y clínicas. Blood. 1 de diciembre de 2000;96(12):3681-95. 

Disponible en: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0006497120482060?via%3Dihub#cesec240

No obstante, a pesar de ser ALK+, estos ALCL sistémicos presentan un mejor pronóstico que las formas ALK- si se tratan con quimioterapia. Esta diferencia fue estudiada mediante inmunotinción con anticuerpos anti-p80 (proteína de fusión NPM-ALK) y fue expuesta por primera vez por Shiota et al., concluyendo con que la tasa de supervivencia a los 5 años en pacientes ALK+ sería de un 79,8% frente al 23,9% correspondiente a pacientes ALK- (3).

Además, entre el 15-28% de estos linfomas ALK+ son negativos para t (2;5), evidenciando que en estos casos el gen ALK se fusiona con genes distintos de NPM. A estas variantes se les denomina linfomas X-ALK+. Algunas de ellas son TPM3 (tropomiosina no muscular)-ALK con anomalía citogenética t (1;2) (q21;p23); TFG (gen fusionado a quinasa del receptor de tropomiosina)-ALK asociada a la traslocación t (2;3) (p23;q21). Estas otras proteínas (TPM3 y TFG) contienen dimerización, al igual que NPM, generando asimismo homodímeros que activarán las vías de señalización oncogénicas como la vía de las MAPK (1).

Figura 3. Estructura molecular de los linfomas X-ALK+, de los cuales TPM3-ALK es la proteína de fusión alternativa más frecuente, ya que NPM-ALK es la clásica en los ALCL. Fuente: Stein H, Foss HD, Dürkop H, Marafioti T, Delsol G, Pulford K, et al. Linfoma anaplásico de células grandes CD30 + : una revisión de sus características histopatológicas, genéticas y clínicas. Blood. 1 de diciembre de 2000;96(12):3681-95. 

Disponible en: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0006497120482060?via%3Dihub#cesec240

b) ALCL sistémico primario ALK-: afecta a ambos sexos por igual, aunque se da con más frecuencia en pacientes mayores y se asocia con menor cantidad de pacientes cuya enfermedad progresa hasta estadíos III o IV de Ann Arbor.

Resulta paradójico, como hemos descrito en el caso de los linfomas ALK+, que la ausencia de ALK genere peor pronóstico en estos pacientes. Más adelante se tratará este punto más en detalle (1).

Estudios recientes han demostrado reordenamientos cromosómicos de DUSP22 y TP63 en pacientes ALCL ALK-, siendo estos reordenamientos mutuamente excluyentes entre sí y estando ambos ausentes en casos ALK+ (4).

Respecto a la histología de los casos ALK- las células suelen ser más grandes y tienen mayor relación núcleo-citoplasma (4).

2) ALCL cutáneo primario: se origina de novo en la piel y predomina en pacientes pacientes que rondan los 60 años, teniendo ausencia casi siempre de ALK. La lesión suele presentarse como un nódulo violáceo con bordes eritematosos que puede ulcerarse en su superficie, y en raras ocasiones aparecen múltiples lesiones nodulares en áreas circunscritas o como tumores multicéntricos (1).

Forma parte del espectro de enfermedades de células T CD30+ que tiene la papulosis linfomatoide como extremo benigno y el ALCL cutáneo primario como extremo maligno, siendo ambos similares en morfología e inmunofenotipo. Aunque la principal diferencia clínica yace en que la papulosis linfomatoide tiene desaparición espontánea de las lesiones cutáneas individuales en muchos casos (2). Con todo ello los ALCL cutáneos primarios tienen mejor pronóstico que el tipo sistémico, aunque el 25% de los pacientes con la forma cutánea presentan recidivas espontáneas (1).

Además, la mitad de los casos de los ALCL cutáneos primarios son positivos para el antígeno linfocítico cutáneo (1).

Figura 4. Linfoma anaplásico cutáneo primario de células grandes (A). Fuente: Stein H, Foss HD, Dürkop H, Marafioti T, Delsol G, Pulford K, et al. Linfoma anaplásico de células grandes CD30 + : una revisión de sus características histopatológicas, genéticas y clínicas. Blood. 1 de diciembre de 2000;96(12):3681-95. 

Disponible en: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0006497120482060?via%3Dihub#cesec240

Se puede observar que una de las principales características de los ALCL, al ser preferentemente linfomas de células T, es su afectación cutánea, que en caso de los ALCL sistémicos primarios tanto ALK+ como ALK- puede ser una afectación secundaria de la piel por la enfermedad extranodal (2).

 

CARACTERÍSTICAS HISTOLÓGICAS

La afectación microscópica del linfoma anaplásico de células grandes inicialmente se presenta como una afectación de ganglios linfáticos con diseminación intrasinusoidal, que presenta diferentes variantes histológicas:

• Variante común (60%): presenta láminas de células linfoides grandes con núcleos con escasa cromatina y en forma de herradura. Presentan muchos nucléolos que se pueden observar al microscopio. Estas células se han llamado células distintivas y se encuentran la mayoría de las variantes de ALCL (1, 2). La subforma monomórfica es una variante del patrón histológico común que tiene un importante diagnóstico diferencial con el linfoma inmunoblástico mediante inmunohistoquímica (1).
• Patrón rico en células gigantes: hay varias células tumorales con más de un núcleo (1).
• Variante de células pequeñas: existe heterogeneidad de células pequeñas y medianas con núcleos irregulares y células grandes que se suelen hallar cercanas a vasos pequeños, siendo estas muy frecuentes. Aunque la variante de células pequeñas también puede presentar zonas similares al tipo común de ALCL, pudiéndose transformar en el tipo común y viceversa, por lo que forman parte del mismo espectro patológico (1).
• Variante linfohistiocítica: presentan numerosos histiocitos que a veces pueden tener signos de eritrofagocitosis y a menudo núcleos excéntricos. Importante que los histiocitos no proliferan, marcado por un Ki-67 negativo, haciendo así diagnóstico diferencial con la histiocitosis maligna. Si bien las células tumorales en este patrón son más pequeñas, siguen presentando CD30+ y Ki-67+ (siendo un importante marcador de proliferación este último). Las células tumorales también son positivas para perforina (1).
• Variante sarcomatoide: presencia de células multinucleadas y diagnóstico diferencial con el histiocitoma fibroso maligno mediante inmunohistoquímica, ya que el este y otros tumores de tejidos blandos no presentan CD30+ (1).
• Variante rica en neutrófilos y/o eosinófilos (1).
• Variante con apariencia de anillo en sello (1).

Figura 5. Morfología histológica de la variante de células pequeñas de ALCL (A-C) y la variante linfohistiocítica de ALCL (D-H). Fuente: Stein H, Foss HD, Dürkop H, Marafioti T, Delsol G, Pulford K, et al. Linfoma anaplásico de células grandes CD30 + : una revisión de sus características histopatológicas, genéticas y clínicas. Blood. 1 de diciembre de 2000;96(12):3681-95. 

Disponible en: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0006497120482060?via%3Dihub#cesec240

INMUNOFENOTIPO

Para definir el linfoma anaplásico de células grandes es necesario hallar una fuerte expresión de CD30 en la membrana celular y aparato de Golgi de las células linfoides tumorales. Existen varios inmunofenotipos para el ALCL:

• ALCL de célula T: es el inmunofenotipo más frecuente, siendo el antígeno de célula T más comúnmente expresado la cadena ε del complejo CD3 del receptor de células T (TCR). En menor medida pueden presentar también CD4 o CD8, mayormente CD4 entre estos (1).
• ALCL de células NK: expresan moléculas como perforina, granzima B y antígeno extracelular restringido a células T-1 (TIA-1) pueden ser de células B en una minoría. La menor parte de los ALCL derivados de células T nulas serán por células natural killer (NK), que cuando se activan presentan también CD30+ y las moléculas citotóxicas anteriormente comentadas. En estos últimos casos deberá haber expresión de CD56+, típica de células NK, y ausencia de reordenamientos detectables del gen TCR (1).
• ALCL de células B: son los más raros, aunque según nuevas clasificaciones de la OMS se consideran una variante del linfoma B difuso de células grandes (LBDCG) (1).

 

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de las formas de linfoma anaplásico de células grandes se basa sobre todo en la detección de CD30+ y ALK mediante técnicas de reciente descubrimiento.

Los estudios de laboratorio para diagnosticar a un paciente con sospecha de linfoma anaplásico de células grandes incluyen (2):

• Hemograma completo, bioquímica y coagulación.
• Frotis de sangre periférica y punción de médula ósea, bien por aspirado o por biopsia, son imprescindibles en estos casos.
• Evaluación del ácido úrico, electrolitos y función renal y hepática.
• Valoración de LDH, beta 2-microglobulina y albúmina sérica para estudiar la carga tumoral y la proliferación mitótica de las células linfoides tumorales.
• Recomendable realizar un recuento absoluto de linfocitos (ALC), que se usará como factor pronóstico individual teniendo en cuenta que un ALC<1000/µL indicaría escasa probabilidad de supervivencia.

En cuanto a las pruebas de imagen, la radiografía de tórax es la más sencilla para evaluar linfadenopatía, derrames pleurales y lesiones parenquimatosas. No obstante, la tomografía computarizada (TC) de tórax, abdomen y pelvis resulta de indicación evaluar el estadiaje del linfoma y diferenciar entre el tipo sistémico del cutáneo. Para esto último es esencial fijarse en las linfadenopatías, ya que en la forma sistémica existe linfadenopatía sistémica además de la regional asociada a lesiones cutáneas. En caso de valores que hagan sospechar disfunción hepática estaría indicada la realización de una ecografía abdominal (2).

Las nuevas técnicas de diagnóstico molecular son las más importantes. Es estrictamente necesario para realizar el diagnóstico de linfoma anaplásico de células grandes la detección de CD30+, que se podría realizar bien mediante citometría de flujo o bien mediante la novedosa técnica de inmunotinción con anticuerpos anti-CD30 marcados (1).

Seguidamente es importante para diferenciar entre los tipos de ALCL identificar la expresión o ausencia de ALK. Como es una proteína que de forma fisiológica solo se encontraría en cerebro, los anticuerpos anti-ALK se usan para localizar células tumorales con tinción inmunohistoquímica de ALK positiva en tejidos distintos al cerebro, estando indicado su utilización en la estadificación o en evaluaciones del tratamiento para valorar la enfermedad mínima residual. Esos anticuerpos anti-ALK se unen a la cola intracitoplasmática de ALK y al dominio N-terminal de NPM para identificar la proteína de fusión NPM-ALK. No obstante, se debe tener en cuenta, como ya se ha comentado, que existen un 15-28% de casos ALK+ que presentan otras traslocaciones y por tanto otras proteínas fusionadas con ALK que también activan vías de señalización ongénicas en tumores ALCL (1).

Para detectar esos reordenamientos NPM-ALK también está la opción, aunque menos recomendada de ensayos de PCR anidada de largo alcance; así como detectar la traslocación t (2;5) (p23;q35) mediante técnicas de citogenética (2).

La reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) puede emplearse para evaluar la enfermedad mínima residual durante el tratamiento (2).

También se puede identificar el antígeno de membrana epitelial (EMA) para distinguir principalmente un ALCL sistémico primario, mayormente frecuente ALK+ (1).

Finalmente es importante realizar una biopsia de la linfadenopatía para realizar el diagnóstico del patrón histológico concreto, así como del inmunofenotipo sobre dicha muestra (2).

 

PRONÓSTICO

Es muy importante lo que vamos a denominar “la paradoja del ALK+”, que viene a ser un aspecto ya comentado previamente: los ALCL con ALK+ tienen mejor pronóstico que los ALK-, a pesar de que expresar un oncogén (ALK). Este aspecto fue estudiado por Shiota et al. (3) y tiene varias explicaciones:

• La mayor frecuencia de pacientes jóvenes (niños y adultos hasta su tercera década de vida) de los ALK+ frente a los pacientes mayores con afectación ALK- predominante. Los pacientes jóvenes tendrán además mejor tolerancia a la quimioterapia y menos comorbilidades que pacientes mayores (1).
• Al presentar ALK+, se conoce que este activa unas vías de señalización oncogénicas determinadas tras fusionarse con las otras proteínas como NPM. Algunas de estas vías sería la JAK/STAT, PI3K/AKT o vía de las MAPK. Por tanto, los tumores con ALK+ son más predecibles y sensibles a la quimioterapia dirigida a frenar esas vías de señalización (1).
• Además, ALK es una diana terapéutica directa para fármacos con buenos resultados en estos tumores, tales como crizotinib, como se expondrá en el apartado de “Tratamiento” más adelante (5).

Asimismo, se emplea en el linfoma anaplásico de células grandes como escala pronóstica el IPI (International Prognostic Index), al igual que para el linfoma B difuso de células grandes, teniendo en cuenta: edad >60 años, estadíos III y IV de Ann Arbor, ECOG>1, más de 1 área extranodal afectada y aumento de la LDH (marcador de proliferación tumoral). De esta forma Falini et al demostraron que el grupo de bajo riesgo (con 0-1 factores mencionados) tendría una supervivencia a los 5 años del 94±5%, mientras que el grupo de riesgo intermedio/alto (a partir de 2 factores de los comentados) presentaría 41±12% de supervivencia en 5 años (1).

 

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

El diagnóstico diferencial del linfoma anaplásico de células grandes (ALCL) se realiza con estas patologías principalmente, ya que todas ellas pueden presentar CD30+ (2):

• Linfoma de Hodgkin: presenta características morfológicas e inmunofenotípicas similares con el ALCL, sobre todo con los casos de Hodgkin clásicos de subtipos esclerosis nodular o depleción linfocitaria (el de peor pronóstico). Principalmente se debe a que el marcador CD30, típico de los ALCL, está también presente en las células de Reed-Sternberg, que son las células neoplásicas características de los linfomas Hodgkin clásicos (1). Para los casos de ALCL ALK+, la diferenciación sencillamente se basa en identificar la expresión de ALK, que está ausente en las células de los linfomas de Hodgkin. Sin embargo, para los casos de ALCL ALK-, hace poco se ha descubierto BSAP 71 (PAX5), una molécula de activación de células B expresada por las células de Reed-Sternberg, pero no por las células del ALCL. Aún con todo ello se ha creado una categoría “cesta” que agruparía los casos limítrofes que se debaten entre uno u otro, siendo estos los ALCL-HD like (linfoma anaplásico de células grandes similar a linfoma de Hodgkin) (1).
• Linfoma B difuso de células grandes (LBDCG): estos linfomas suelen ser más de células B y además proceden del centro germinal (marcador CD10+) y además se asocian varios casos a infecciones tanto por el virus de Epstein-Barr (EBV) como por el virus Herpes humano 8. No suelen presentar CD30+ y además su anomalía citogenética más frecuente es t (14;18) (q32;q21), mientras que la del linfoma anaplásico de células grandes es t (2;5) (p23;q35) (1). Pero también existe una variante anaplásica del linfoma B difuso de células grandes, que presenta CD30+ en un 25% de los casos, por lo que es importante diferenciarla del ALCL por el resto de las características mencionadas. Esta variante anaplásica del LBDCG es el linfoma de células grandes más asociado a pacientes con VIH (1).
• Papulosis linfomatoide: forma parte del espectro en común con el ALCL cutáneo primario, pero la papulosis linfomatoide tiene un curso benigno con remisión espontánea de algunas lesiones individuales. También es CD30+, aunque en menor medida que los ALCL, y además su presentación clínica suele ser en forma de pápulas. Por su parte, los ALCL suelen producir lesiones tipo nodulares que raramente remiten solas (1).
• Histiocitosis maligna: diagnóstico erróneo de ALCL en el pasado debido a la positividad para CD30, pero en los ALCL los histiocitos (aunque también pueden tener signos de eritrofagocitosis) no proliferan demasiado, por lo que tienen un Ki-67 negativo (1).

 

TRATAMIENTO

Para el tratamiento del linfoma anaplásico de células grandes (ALCL) es fundamental diferenciar si el paciente presenta afectación sistémica o cutánea, y además en caso de lesiones en la piel es crucial descartar una papulosis linfomatoide, ya que dicha patología como ya hemos comentado presenta un curso benigno y remite espontáneamente, por lo que no requerirá tratamiento (2).

El ALCL sistémico primario, sobre todo el que expresa ALK en pacientes jóvenes e incluso niños, se trata empleando esquemas de quimioterapia agresiva para linfomas o leucemias agudas. La quimioterapia con CHOP (ciclofosfamida, hidrocloruro de doxorrubicina, oncovin y prednisona) ha sido tradicionalmente la más empleada, principalmente debido a la presencia de doxorrubicina (o adriamicina), una antraciclina que destaca en los ensayos clínicos para terapia de linfomas periféricos de células T (2).

Recientemente también se ha estudiado que la adición de etopósido a los esquemas de CHOP en pacientes jóvenes con ALK+ aumenta la supervivencia. Esta sería la principal forma de tratamiento tanto en casos ALK+ como ALK-, aunque ya sabemos que el pronóstico es más favorable cuando expresan ALK, además que ese perfil de pacientes de menor edad responderá mejor a la quimioterapia agresiva (2).

Otros esquemas más intensivos con doxorrubicina como la hiper-CVAD (ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina que es lo mismo que adriamicina, y dexametasona) son más tóxicos y no mejoran los resultados apenas, por lo que no son recomendables (2).

Como segunda línea, sobre todo en casos de refractariedad y/o recidivas se encuentra el trasplante de progenitores hematopoyéticos para pacientes con ALK+ y ALK-, aunque esta terapia sí que ha obtenido mejores resultados en pacientes ALK- en algunos estudios (2).

El ALCL cutáneo con lesión solitaria se trata principalmente con cirugía o radioterapia de la zona lesional, consiguiendo remisión en el 95% de los casos. No obstante, en casi la mitad de los pacientes remite la enfermedad, aumentando el tiempo hasta la primera recaída si se combina la radioterapia tras la escisión quirúrgica. En caso de varias lesiones cutáneas en diferentes focos se puede emplear una quimioterapia basada en monoterapia con metotrexato o un régimen de poliquimioterapia CHOP. Si bien los esquemas de CHOP presentan tasas muy superiores de remisión completa de la enfermedad frente a la monoterapia con metotrexato, esta última es el tratamiento de elección en los casos multifocales, debido al elevado porcentaje de pacientes que recaen (66%) y a su menor toxicidad (2).

Se están realizando estudios sobre el efecto de varios fármacos en el ALCL cutáneo primario: retinoides como el bexaroteno, interferón alfa, interferón gama, imiquimod tópico y talidomida (un inmunosupresor) (2).

Actualmente se está empezando a dirigir la terapia hacia el CD30 característico en todos los ALCL, desarrollándose así fármacos como Brentuximab-vedotina. Este es un anticuerpo quimérico IgG1 anti-CD30 que está conjugado, mediante ligador que se escinde por proteasas, a un agente antimitótico que rompe los microtúbulos, monometil auristatina E (MMAE). De esta forma, Brentuximab-vedotina se unirá a las células neoplásicas que presenten CD30 en su superficie antigénica, introducirá por endocitosis el agente antimicrotúbulos MMAE en la célula, rompiendo el huso mitótico y frenando el ciclo celular en fase G2, induciendo la apoptosis de las células neoplásicas específicamente. Brentuximab-vedotina se ha convertido en un tratamiento estrella en pacientes con linfoma anaplásico de células grandes, así como en los linfomas de Hodgkin clásicos CD30+ que recaen tras TAPH o tratamiento previo con la poliquimioterapia tipo ABVD o BEACOPP (6).

Además, en pacientes ALCL con ALK-, especialmente sensibles a recaídas tras quimioterapia CHOP de primera línea, se está estudiando como posible futura primera línea de tratamiento la combinación de Brentuximab-vedotina con CHP (ciclofosfamida, hidrocloruro de doxorrubicina y prednisona) en ensayos clínicos que se encuentran en fase III con buenos resultados hasta el momento (6).

Por otra parte, enfocando la expresión de ALK como diana terapéutica, se ha estudiado el uso del crizotinib en el tratamiento para pacientes con ALCL ALK+. Crizotinib es un inhibidor de la tirosina quinasa ALK que se emplea en el cáncer de pulmón no microcítico con reordenamientos de ALK y se ha empezado a utilizar en pacientes pediátricos con ALCL ALK+ mayores de 1 año y en pacientes con linfoma anaplásico de células grandes en recaída (5). Fue aprobado por la FDA tras un estudio en el que crizotinib consiguió remisión completa en el 81% de los casos, manteniendo esa respuesta entre 6 y 12 meses (2).

En casos de mayor refractariedad se pueden plantar como últimas opciones el uso de inhibidores del proteosoma o lenalidomida, un inmunosupresor, para ALCL sistémicos primarios (2).

 

BIBLIOGRAFÍA

1. Stein H, Foss HD, Dürkop H, Marafioti T, Delsol G, Pulford K, et al. Linfoma anaplásico de células grandes CD30 + : una revisión de sus características histopatológicas, genéticas y clínicas. Blood. 1 de diciembre de 2000;96(12):3681-95. 

2. Anaplastic Large Cell Lymphoma: Overview, Subtypes of ALCL, Genetic-Molecular Characteristics and Their Effects. 28 de octubre de 2024 [citado 4 de febrero de 2026]; Disponible en: https://emedicine.medscape.com/article/208050-overview#a1

3. Falini B, Pileri S, Zinzani PL, Carbone A, Zagonel V, Wolf-Peeters C, et al. Linfoma ALK + : Hallazgos clínico-patológicos y resultados. Blood. 15 de abril de 1999;93(8):2697-706.

4. Kao EY, Mukkamalla SKR, Lynch DT. ALK Negative Anaplastic Large Cell Lymphoma. En: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 [citado 4 de febrero de 2026]. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK519019/

5. Foyil KV, Bartlett NL. Brentuximab vedotin and crizotinib in anaplastic large-cell lymphoma. Cancer J. 2012;18(5):450-6.

6. Donato EM, Fernández-Zarzoso M, Hueso JA, de la Rubia J. Brentuximab vedotin in Hodgkin lymphoma and anaplastic large-cell lymphoma: an evidence-based review. Onco Targets Ther. 6 de agosto de 2018;11:4583-90.

Fisiología de la vitamina B12

Autora : Marina González Iniesta

4º Curso de Medicina, grupo C (curso 2025/26)

Código de trabajo : 2504-MGI

Introducción

Una vitamina es una sustancia esencial que el organismo necesita en pequeñas cantidades para funcionar correctamente, de las cuales existen diferentes tipos. Dentro del complejo formado por las vitaminas B, encontramos la vitamina B12. La vitamina B12 es una vitamina hidrosoluble esencial para el organismo cuyo estudio es relevante tanto fisiológica como clínicamente debido a las funciones que realiza en el metabolismo, las consecuencias clínicas de su déficit y los procesos complejos de absorción que presenta.

 

Características generales de la vitamina B12

La vitamina B12 es una vitamina hidrosoluble esencial para el metabolismo. Participa en reacciones de biosíntesis de ácidos nucleicos, formación de hematíes y mantenimiento de células del sistema nervioso central, entre otras (1).

Su estructura química corresponde con un corrinoide formado por cuatro anillos pirrólicos con cobalto como núcleo central. Es decir, el núcleo de cobalto en el centro está unido a cuatro átomos de nitrógeno presentes en los anillos. Además, puede establecer un enlace adicional con diferentes moléculas, dando origen a diferentes formas con actividad biológica (2).

Figura 1. Estructura química de la vitamina B12. Fuente: Urieta González L, González Rubio F. Asociación entre el déficit de vitamina B12 y el tratamiento con inhibidores de la bomba de protones y metformina en la población registrada en BIFAP en el año 2011: estudio transversal en BIFAP. Disponible en: https://zaguan.unizar.es/record/31308/files/TAZ-TFM-2014-805.pdf

El cuerpo humano no es capaz de sintetizarla, por lo que la obtención mediante la ingesta es vital. Los requerimientos al día necesarios dependen de la edad, mostrados en la tabla a continuación (3):

Tabla 1. Cantidades recomendadas de vitamina B12 según edad. Fuente: National Institutes of Health. Disponible en: https://ods.od.nih.gov/pdf/factsheets/VitaminB12-DatosEnEspanol.pdf

Está presente naturalmente en alimentos de origen animal. Entre ellos destacamos pescado, carne, huevos, leche y productos lácteos. Las almejas e hígado de res se consideran como algunas de las mejores fuentes de vitamina B12. De manera artificial se puede agregar a ciertos productos vegetales fortificados como cereales y levaduras nutricionales (3,4).

Existen suplementos dietéticos de vitamina B12, que se presentan de distintas formas: suplementos multivitamínicos, multiminerales, complejo B o vitamina B12 exclusivamente (3).

Químicamente puede encontrarse en los suplementos como cianocobalamina, adenosilcobalamina, metilcobalamina o hidroxicobalamina. Dichos suplementos contienen cantidades variables de vitamina B12, generalmente superiores a las recomendaciones diarias. Sin embargo, no se consideran tóxicas al absorberse en pequeñas cantidades (3).

Otras formas de presentación son sublingual, inyectada (principalmente para tratar la deficiencia) y gel nasal (3).

De cara al estudio de su déficit, es importante saber que interacciona con ciertos medicamentos:

• Inhibidores de la acidez gástrica: interaccionan con la absorción de la vitamina B12, pues retardan la liberación de HCl en el estómago (3).
• Metformina: reduce la absorción de vitamina B12 y disminuye sus niveles en sangre (3).
• Cloranfenicol: puede atenuar, interrumpir o disminuir la respuesta de la vitamina B12 sobre la eritropoyesis (5).
• Antibióticos aminoglucósidos como la colchicina, antihistamínicos H2, anticonvulsionantes como el fenobarbital… pueden disminuir la absorción de la vitamina a nivel gastrointestinal (5).

Absorción

La absorción de la vitamina B12 es un proceso altamente especializado que involucra una gran cantidad de proteínas transportadoras y receptores específicos a lo largo del tracto gastrointestinal.

Puede realizarse mediante dos mecanismos: difusión pasiva o absorción activa.

La difusión pasiva ocurre en la mucosa oral y nasal, en la cual solo se absorbe un 1-2% de la dosis, excepto cuando se administra en cantidades suprafisiológicas. Este proceso es independiente del factor intrínseco, la integridad del íleon distal o la malabsorción selectiva de esta vitamina (4,6).

La absorción activa es un proceso altamente especializado. La vitamina B12 se presenta unida a proteínas en mayor proporción. Durante la digestión en el estómago, el ácido gástrico y la pepsina permiten la liberación de dicha proteína. Una vez libre se une a las proteínas R, también conocidas como cobalofilinas o haptocorrinas, evitando la degradación de la vitamina B12 en el estómago (6).

En el duodeno, el aumento del pH favorece la disociación del complejo vitamina-B12-proteína R. La proteína R es degradada por la tripsina pancreática, liberando de nuevo la vitamina B12 (6).

La vitamina B12 se une al factor intrínseco, secretado por las células parietales de la mucosa gástrica. Este complejo llega al íleon terminal, donde se fija a un receptor específico conocido como cubilina, localizado en la membrana apical de los enterocitos. Esta unión complejo-receptor permite el ingreso a la célula intestinal mediante endocitosis dependiente de calcio (6).

Tras la internalización, la cubilina se separa del complejo vitamina B12-factor intrínseco, que avanza hacia los lisosomas, donde se degrada el factor intrínseco. Finalmente, la vitamina B12 es liberada al citoplasma del enterocito, donde continuará su transporte hacia la circulación sistémica (6).

Figura 2. Absorción de la vitamina B12. Fuente: Methol AM, Soledad M, Ventimiglia ;, Daniel; D’agostino F, Elena L. Deficiencia de vitamina B12 en gastritis autoinmune y anemia perniciosa. Pruebas bioquímicas y mecanismos inmunológicos implicados. Acta Bioquímica Clínica Latinoamericana [Internet]. 2024 [citado 5 de enero de 2026];58(2):125-36. Disponible en: https://www.redalyc.org/journal/535/53578357002/html/

 

Transporte y almacenamiento

Para salir del enterocito la vitamina B12 se transfiere por acción del ABC-transportador MRP1 desde la membrana basolateral hacia el plasma, donde circula unida a las transcobalaminas. El complejo formado por las transcobalaminas y la vitamina B12 se conoce como holotranscobalamina. Contiene la vitamina B12 biológicamente disponible para la absorción a nivel celular a través de receptores específicos como el CD320 (7).

La transcobalamina II es su principal transportador a los tejidos, donde es metabólicamente activa. La transcobalamina I actúa como almacén temporal y la transcobalamina III se encarga de transportar la vitamina B12 al hígado, donde es almacenada (8).

El cuerpo humano almacena aproximadamente 2-5 mg de vitamina B12, la mitad en el hígado. Deben transcurrir mínimo uno o dos años de disminución de aporte para desarrollar una deficiencia clínica (6).

Metabolismo y funciones fisiológicas

Los derivados activos de la vitamina B12, metilcobalamina y 5’-desoxiadenosilcobalamina participan como coenzimas en diferentes reacciones:

La metilcobalamina actúa como coenzima de la enzima metionina sintetasa, que cataliza la conversión de la homocisteína en metionina. También se regenera en esta reacción el tetrahidrofolato, fundamental para la síntesis de timidina. Esta metionina producida es el precursor de la S-adenosil-metionina, fundamental para las reacciones de transmetilación para la síntesis de mielina. Cuando existe un déficit de esta vitamina, disminuyen los niveles de metionina y S-adenosil-metionina. Como compensación se activa la “trampa de folatos”, inactivando el tetrahidrofolato, lo que disminuye la síntesis de timidina y como consecuencia, también de ADN. Esta “trampa de folatos” podría explicar la megaloblastosis presente en las anemias por déficit de vitamina B12. La disminución de S-adenosil-metionina se asocia con desmielinización y polineuropatía periférica. Los aumentos de niveles de homocisteína en sangre se han relacionado con enfermedades degenerativas y neurotoxicidad (7).

La 5’-desoxiadenosilcobalamina actúa como coenzima de la enzima metilmalonil-CoA mutasa, responsable de la conversión de metilmalonil-CoA en succinil-CoA. Esta reacción permite reutilizar el propionil-CoA procedente de la oxidación de ácidos grasos de cadena impar. En la deficiencia de 5’-desoxiadenosilcobalamina no ocurre esta conversión, lo que provoca acumulación de metabolitos, causando acidosis metabólica (7).

Figura 3. Funciones y metabolismo de la vitamina B12. Fuente: Methol AM, Soledad M, Ventimiglia, Daniel; D’agostino F, Elena L. Deficiencia de vitamina B12 en gastritis autoinmune y anemia perniciosa. Pruebas bioquímicas y mecanismos inmunológicos implicados. Acta Bioquímica Clínica Latinoamericana [Internet]. 2024 [citado 5 de enero de 2026];58(2):125-36. Disponible en: https://www.redalyc.org/journal/535/53578357002/html/

 

Deficiencia de vitamina B12

Podemos distinguir tres causas principales de deficiencia: bajo aporte exógeno (poco frecuente, vegetarianos estrictos), mala digestión (casos de aclorhidria…) y malabsorción. (4). La causa más frecuente debido a malabsorción es la gastritis autoinmune, enfermedad caracterizada por la destrucción de células parietales gástricas (7).

Tabla 2. Causas más frecuentes de déficit de vitamina B12. Fuente: Mariño Suárez JE, Monedero Recuero I, Peláez Laguno C. Deficiencia de vitamina B12 y tratamiento por vía oral: una opción tan eficaz como (todavía) poco utilizada. Aten Primaria. 2003;32(6):382‑387. [Internet]. Disponible en: https://www.elsevier.es/es-revista-atencion-primaria-27-pdf-13052719

En población anciana se da un caso especial, pues normalmente la causa es multifactorial: disminución de la acidez gástrica, menor consumo de proteínas animales, gastritis atrófica, uso de fármacos…entre otras causas (4).

El déficit puede manifestarse clínicamente como:

• Síndrome anémico con macrocitosis, sin afectación de otras series hematológicas. Constituye un síndrome de clínica e intensidad variable. En ancianos, como hemos mencionado previamente, los déficits son multifactoriales. Por ello pueden presentar anemia multifactorial con una VCM normal o disminuida.(4). En el caso mencionado de la gastritis autoinmune, se produce un estado avanzado de anemia megaloblástica conocido como anemia perniciosa (7).
• Síntomas gastrointestinales inespecíficos, desde diarrea a anorexia (4).
• Sintomatología neurológica: existe una deficiencia en la síntesis de mielina, que puede desembocar en una desmielinización, degeneración y muerte neuronal en los casos más extremos. Los síntomas más tempranos son parestesias, debilidad, ataxia y mala coordinación manual. También pueden aparecer alteración de reflejos osteotendinosos, signos piramidales, irritabilidad, olvidos y demencia franca (4).

El tratamiento para corregir dicho déficit consiste en administrar vitamina B12 de por vida, tradicionalmente mediante inyecciones intramusculares. La pauta más frecuente consiste en dosis diarias de 1.000 µg durante una semana, seguidos de inyecciones semanales durante 4 semanas y después, mensuales (4).

Los últimos estudios corroboran la eficacia del tratamiento oral. El pequeño porcentaje cuya absorción es mediante difusión pasiva, podría ser suficiente si se administra a dosis muy altas. Si las necesidades diarias de B12 son de aproximadamente 2 µg, administrando suplementos orales a dosis elevadas (1-2 mg) una vez al día podría ser suficiente (4).

En la siguiente tabla se recogen las distintas modalidades de tratamiento:

Tabla 3. Pauta de tratamiento para el déficit de vitamina B12. Fuente: Mariño Suárez JE, Monedero Recuero I, Peláez Laguno C. Deficiencia de vitamina B12 y tratamiento por vía oral: una opción tan eficaz como (todavía) poco utilizada. Aten Primaria. 2003;32(6):382‑387. [Internet]. Disponible en: https://www.elsevier.es/es-revista-atencion-primaria-27-pdf-13052719

 

Exceso y toxicidad de vitamina B12

El exceso de esta vitamina raramente constituye un problema clínico, dado que al ser hidrosoluble se elimina por la orina. No hay evidencia de que su elevación tenga un papel etiopatogénico en ningún proceso, simplemente es un marcador de disfunción hepática u otro proceso sistémico (9). Es decir, los niveles altos en sangre muchas veces reflejan condiciones subyacentes, no un efecto toxico directo de la vitamina.

Los excesos sobre las cantidades diarias se excretan ampliamente inalteradas en orina. Dosis mayores de 100 microgramos de vitamina B12 no producen mayor retención de la vitamina, aunque las reservas se pueden reponer rápidamente (5).

Existen casos minoritarios en los que la administración ha producido efectos adversos, sobre todo reacciones en la piel por administración endovenosa. No existe un umbral de ingesta superior claramente establecido porque no se ha observado toxicidad significativa incluso con altas dosis de suplementos en estudios clínicos (10).

CONCLUSIÓN

Como se ha podido observar a lo largo de este trabajo, la vitamina B12 es un compuesto esencial para el organismo, pues participa en procesos vitales como la síntesis del ADN, la hematopoyesis y el mantenimiento del sistema nervioso. Su absorción es un proceso complejo y su déficit puede generar consecuencias clínicas graves, desde anemia megaloblástica hasta alteraciones neurológicas. Por ello, es fundamental comprender su fisiología para prevenir, diagnosticar y tratar adecuadamente los trastornos mencionados de manera eficaz.

 

BIBLIOGRAFÍA

1.- Urieta González L, González Rubio F. Asociación entre el déficit de vitamina B12 y el tratamiento con inhibidores de la bomba de protones y metformina en la población registrada en BIFAP en el año 2011: estudio transversal en BIFAP. Disponible en: https://zaguan.unizar.es/record/31308/files/TAZ-TFM-2014-805.pdf

2.- Lorenzo Corchón A. Vitamina B12 [Internet]. Asturnatura.com; 16 Dic 2013 [citado 2026 Ene 5]. Disponible en: https://www.asturnatura.com/temarios/biologia/energia-nutrientes-dieta/vitamina-b12

3.- National Institutes of Health (NIH), Office of Dietary Supplements. Datos sobre la vitamina B12 [Internet]. Bethesda (MD): NIH; 30 Jul 2021 [citado 2025 Ene 5]. Disponible en: https://ods.od.nih.gov/pdf/factsheets/VitaminB12-DatosEnEspanol.pdf

4.- Mariño Suárez JE, Monedero Recuero I, Peláez Laguno C. Deficiencia de vitamina B12 y tratamiento por vía oral: una opción tan eficaz como (todavía) poco utilizada. Aten Primaria. 2003;32(6):382‑387. [Internet]. Disponible en: https://www.elsevier.es/es-revista-atencion-primaria-27-pdf-13052719

5.- Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Vitamina B12 Farmasierra 1000 microgramos cápsulas duras: ficha técnica [Internet]. AEMPS; [fecha de publicación 2021; citado 2026 Ene 5]. Disponible en: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/85938/FT_85938.html

6.- Arauz Valdés E, Cardoze D, Bhana AS, Liguas A. Deficiencia de vitamina B12 relacionada al uso de metformina: artículo de revisión. Rev Med Científ (Universidad de Panamá). 2020;33(2):332‑? [Internet]. Disponible en: https://portal.amelica.org/ameli/jatsRepo/526/5262254009/movil/index.html

7.- Methol AM, Soledad M, Ventimiglia ;, Daniel; D’agostino F, Elena L. Deficiencia de vitamina B12 en gastritis autoinmune y anemia perniciosa. Pruebas bioquímicas y mecanismos inmunológicos implicados. Acta Bioquímica Clínica Latinoamericana [Internet]. 2024 [citado 5 de enero de 2026];58(2):125-36. Disponible en: https://www.redalyc.org/journal/535/53578357002/html/

8.- Duque CHR, Jaimes JJB, Castro LML, Arango JVA, Restrepo CA. Impacto de los inhibidores de la bomba de protones en los niveles de vitamina B12 en pacientes con ERC estadio 5 en hemodiálisis: Acta Médica Colombiana [Internet]. 15 de marzo de 2017 [citado 5 de enero de 2026];42(3):172-9. Disponible en: https://www.actamedicacolombiana.com/ojs/index.php/actamed/article/view/807/1704

9.- Consejería de Salud de la Región de Murcia / Servicio Murciano de Salud. Preevid: Manejo del paciente con elevación de vitamina B12 [Internet]. MurciaSalud; actualizado hace ~4 años [citado 2026 Ene 5]. Disponible en: https://www.murciasalud.es/preevid/24654

10.- Carballido E. Toxicidad de la vitamina B12: efectos adversos. Botanical‑online [Internet]. 14 Jun 2020 [citado 2026 Ene 5]. Disponible en: https://www.botanical-online.com/productos-naturales/vitamina-b12-toxicidad-efectos-adversos

Anticuerpos monoclonales usados en Hematología

Autor : Raúl Furió Fernández

4º Curso de Medicina grupo "A" (Curso 2025/26)

Código de trabajo : 2503-RFF

INTRODUCCIÓN

Un anticuerpo es una proteína que se adhiere a una proteína específica llamada antígeno. Los anticuerpos circulan por todo el cuerpo hasta que encuentran y se adhieren al antígeno. Una vez unidos, pueden ayudar a que otras partes del sistema inmunitario destruyan a las células que contienen el antígeno.

Los investigadores pueden diseñar anticuerpos que tengan como objetivo específico a un antígeno en particular, como a alguno que se encuentre en las células cancerosas. Luego, ellos pueden hacer muchas copias de ese anticuerpo en el laboratorio. Estos se conocen como anticuerpos monoclonales (1).

Hoy en día, los anticuerpos monoclonales están teniendo un gran impacto en el tratamiento de diferentes enfermedades siendo las más relevantes las cancerígenas y las autoinmunes, siendo también importantes en otras como las infecciosas o los rechazos de trasplantes. En este trabajo vamos a centrar la atención en la aplicación que tienen estos en el área de hematología (2).

Para producir un anticuerpo monoclonal, los investigadores primero tienen que identificar el antígeno adecuado para atacar. Algunos de los anticuerpos monoclonales usados en el tratamiento contra el cáncer en ocasiones se considera que son un tipo de terapia dirigida, debido a que funcionan al adherirse a un tipo específico de célula cancerosa impidiendo así su función (3).

Otros anticuerpos monoclonales actúan como inmunoterapia porque fomentan una mejor respuesta del sistema inmunitario para permitir que el cuerpo encuentre y ataque las células cancerosas de manera más eficaz (1).

ANTICUERPOS MONOCLONALES

Los anticuerpos monoclonales se tratan de proteínas artificiales que actúan como anticuerpos humanos en el sistema inmunitario. Hay cuatro maneras diferentes en que se pueden producir y se nombran en función de lo que están compuestos (1).

• Murino: estos están hechos de proteínas de ratón y los nombres de los tratamientos terminan en   -omab.
• Quimérico: estas proteínas son una combinación de parte ratón y parte humano y los nombres de los tratamientos terminan en -ximab.
• Humanizado: estos están hechos de partes de proteínas de ratón unidas a proteínas humanas y los nombres de los tratamientos terminan en -zumab.
• Humano: estos están hechos de proteínas totalmente humanas y los nombres de los tratamientos terminan en -umab.

MECANISMO DE ACCIÓN

Los anticuerpos monoclonales ejercen sus actividades de manera muy diversa, dependiendo de las dianas que se encuentren afectadas. En su acción, también tienen vital importancia los diferentes tipos de anticuerpos existentes (3).

En función de su actuación o mecanismo de acción, pueden clasificarse como:inmunomoduladores (la célula diana está inhibida de forma natural), inmunodepresores (que produce la eliminación de los linfocitos B) y bloqueantes (actúan sobre linfocitos Treg) (3).

Todos estos además pueden realizar numerosas acciones. Por ejemplo: bloqueo de la interacción entre el receptor y el ligando, activación del complemento por lisis celular, lisis celular mediada por anticuerpos, activación de células T y de mecanismos efectores, inducción de apoptosis e inhibición de traducción de señal o de la activación de los receptores (3).

Figura 1: Mecanismo de acción de los anticuerpos monoclonales

Fuente: Wikipedia contributors. (s/f). Anticuerpo monoclonal. Wikipedia, The Free Encyclopedia. https://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Anticuerpo_monoclonal&oldid=169310181

TIPOS DE ANTICUERPOS MONOCLONALES QUE SE USAN EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER

-Anticuerpos monoclonales puros: los anticuerpos monoclonales puros son anticuerpos que no tienen ningún medicamento o material radiactivo unido a ellos. Actúan por sí solos. Estos son el tipo más común utilizado para tratar el cáncer. La mayoría de estos se unen a los antígenos en las células cancerosas, pero algunos actúan al unirse a antígenos en otras células no cancerosas, o incluso a proteínas de libre flotación (1).

-Anticuerpos monoclonales conjugados: los anticuerpos monoclonales conjugados se combinan con un medicamento de quimioterapia o una partícula radiactiva. El anticuerpo monoclonal circula por todo el cuerpo hasta que puede encontrar y engancharse al antígeno dirigido. Luego suministra la sustancia tóxica donde más se necesita. Los anticuerposmonoclonales conjugados también se conocen a veces comoanticuerpos marcados, etiquetados o cargados (1).

• Conjugados de anticuerpos y medicamentos: estos anticuerpos monoclonales tienen medicamentos de quimioterapia potentes que se adhieren a ellos (1).
• Anticuerpos radiomarcados: los anticuerpos radiomarcados tienen pequeñas partículas radiactivas unidas a ellos. El anticuerpo proporciona radiactividad directamente a las células cancerosas. El tratamiento con este tipo de anticuerpos a veces se conoce como radioinmunoterapia (1).

-Anticuerpos monoclonales biespecíficos: estos medicamentos están compuestos por partes de dos anticuerpos monoclonales diferentes, lo que significa que pueden adherirse a dos proteínas diferentes al mismo tiempo (1).

• Involucradores biespecíficos de células T (BiTEs): estos medicamentos se desempeñan con una parte que se adhiere a una proteína de las células cancerosas y la otra se adhiere a una proteína de las células. Esto pone las células inmunitarias en contacto con las células cancerosas, lo que ayuda al sistema inmunológico a generar una respuesta más eficaz contra ellas (1).

ANTICUERPOS MONOCLONALES EN NEOPLASIAS HEMATOLÓGICAS

En los 10 últimos años, los anticuerpos monoclonales revolucionaron el tratamiento del cáncer, de manera particular en las enfermedades hematológicas. Tanto como agentes únicos o en combinación con agentes citotóxicos han conseguido un mayor tiempo libre de progresión, mejores supervivencias y calidad de vida. Desde principios del siglo XX, Paul Ehrlich postuló la potencial actividad de los anticuerpos frente al cáncer, denominándolos “magic bullets”. Posteriormente, Köhler y Milstein desarrollaron la técnica de los hibridomas, lo que permitió la obtención de anticuerpos monoclonales frente a un antígeno determinado por lo que se les concedió el premio nobel de Medicina y Fisiología en 1984. La administración de anticuerpos monoclonales en hematología surgió en 1980, cuando un anticuerpo contra antígeno de linfoma se administróa un paciente con linfoma en recaída (4).

A continuación, veremos el uso de los distintos anticuerpos monoclonales conocidos que se usan en diferentes enfermedades hematológicas de tipo oncológico.

-Linfoma no Hodgkin : el tratamiento del linfoma no Hodgkin permaneció sin cambios durante muchos años hasta la introducción del Rituximab, es el más conocido de los anticuerpos monoclonales. Es un anticuerpo monoclonal quimérico dirigido contra el antígeno CD20 del linfocito B. Causa la depleción de subpoblaciones de células B normales y malignas, a través de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo y la dependiente de complemento. En la actualidad sus indicaciones incluyen el linfoma no Hodgkin folicular o de bajo grado en combinación con quimioterapia o como monoterapia además del linfoma no Hodgkin difuso en combinación con quimioterapia CHOP y en esquemas de rescate para pacientes en recaída y resistentes. Posteriormente se aprobó para el mantenimiento del linfoma folicular  (4).

• Alemtuzumab: es un anticuerpo monoclonal anti-CD52. Está aprobado como segunda línea en la leucemia linfoide crónica, en el linfoma de células T cutáneo y en el tratamiento de esclerosis múltiple (4).
• Ibritumomab tiuxetan: es un anticuerpo murino anti-CD20 IgG1 unido de forma covalente a tiuxetan el cual quela la partícula radioactiva ytrio-90.5. El anticuerpo lleva radiación directa a las células del linfoma. Se prescribe en linfomas indolentes y agresivos. Su respuesta se ha comparado con la de rituximab y se ha encontrado superioridad; sin embargo, uno de los efectos adversos más temidos es la aparición de leucemia mieloblástica o síndrome mielodisplásico secundario. Sus indicaciones actualmente son linfoma no Hodgkin folicular de células B CD20+ en recaída o resistente a rituximab, y tratamiento de consolidación posterior a la inducción a la remisión en pacientes con linfoma folicular sin tratamiento previo (4).

-Linfoma de Hodgkin : entre los principales objetivos de interés en el linfoma de Hodgkin está el CD30 y el ligando de la muerte celular programada. Una de las potenciales explicaciones de la inefectividad del tratamiento contra el linfoma de Hodgkin es una respuesta de señalización inadecuada a través de la vía de muerte celular programada. El CD30 se expresa en las células de Reed Sternberg y de forma normal no se expresa en tejidos sanos (4).

• Brentuximab: es un anticuerpo anti-CD30 que fue añadido a un agente sintético dirigido contra el microtúbulo, el MMAE (monometil auristatin E), resultando en una inmunotoxina nueva conjugada llamada brentuximab vedotin (SGN-35). Se aprobó por la FDA en agosto de 2011 y está autorizado en el tratamiento de linfoma de Hodgkin clásico en recaída después de un trasplante autólogo, en pacientes con linfoma de Hodgkin resistentes a dos líneas de tratamiento, así como en aquellos con alto riesgo de recaída después de un trasplante autólogo. También ha mostrado beneficio en linfoma no Hodgkin anaplásico resistente (4).

Leucemia linfocítica crónica: en la actualidad se sabe que la leucemia linfocítica crónica tiene un curso clínico variable, la comprensión actual de la enfermedad y laexistencia de alteraciones cromosómicas pueden influir en el pronóstico lo que conlleva a la necesidad de buscar nuevas terapias dirigidas quepodrían ser útiles para mejorar la supervivenciaen estos pacientes reduciendo la toxicidad (4).

• Obinutuzumab: es un anti-CD20 humanizado que reduce la Flucosilación y optimiza la afinidad por FcaRIIIa. Su efecto produce mayor actividad apoptósica en células de leucemia linfocítica crónica, además de incrementar los efectos citotóxicos del clorambucil y fludarabinacuando se compara con rituximab. Fue aprobado por la FDA en 2013 para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica en combinación con quimioterapia en pacientes con diagnóstico reciente y para segunda línea en el linfoma folicular en 2016 (4).
• Ofatumumab: es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra las asas extracelulares del CD20, lo que le confiere mejor afinidad de unión al antígeno que el rituximab. Fue aprobado por la FDA en 2009 para el tratamiento de pacientes con diagnóstico de leucemia linfocítica crónica en combinación con clorambucil y para los pacientes que no son aptos para la administración de fludarabina (4).

-Leucemia linfoblastica aguda: los protocolos de tratamiento actuales en leucemia linfoblástica aguda han permitido aumentar de manera notable la supervivencia global de este grupo de pacientes, especialmente en la edad pediátrica, alcanzando tasas de incluso 90% a cinco años. En la actualidad existen estudios fase II y fase III que usan estos anticuerpos, ya sea como terapia de primera línea o en pacientes resistentes, que ayudarán a determinar la utilidad de estos, así como la toxicidad a corto y largo plazos (4).

• Rituximab : recientemente se prescribió con efectividad en leucemia linfoblástica aguda. Se estima que 30 a 40% de las leucemias linfoblásticas B expresan el antígeno CD20. El rituximab fue el primer anticuerpo monoclonal en administrarse en leucemia linfoblástica aguda con base en protocolos utilizados en linfomas y actualmente representa una opción terapéutica atractiva, con poca toxicidad como tratamiento de primera línea en pacientes CD20+ (4).
• Blinatumomab : el antígeno CD19 está presente en la mayor parte de las neoplasias hematológicas de la estirpe B. Blinatumomab es un anticuerpo captador biespecifico de linfocitos T CD3+ y linfocitos B CD19+. En el caso de la leucemia linfoblástica aguda ha demostrado ser capaz de negativizar la enfermedad mínima residual hasta en 80% de los pacientes en primera o segunda recaída, por lo que se considera un excelente tratamiento puente previo al trasplante. Los efectos adversos reportados en su mayoría son reversibles; se han reportado crisis convulsivas y encefalopatía reversible en tres pacientes. Debido a los resultados obtenidos en adultos, en la actualidad se efectúa un estudio fase II en pacientes pediátricos en recaída, resistentes a dos líneas de tratamiento o recaída posterior a TPH. En la actualidad se evalúa su aplicación en conjunto con quimioterapia contraquimioterapia únicamente (4).
• Alemtuzumab :alrededor de 70% de los blastos linfoides expresan en antígeno CD52. La evidencia de su utilidad en la leucemia linfoblástica aguda aún es controvertida. Los primeros estudios evaluaron su efectividad como monoterapia con resultados no satisfactorios; sin embargo, posteriormente se evaluó en combinación con quimioterapia con resultados alentadores. Se sugiere que al igual que en los linfomas su administración en combinación con rituximab disminuye la resistencia al mismo y mejora las tasas de supervivencia libre de enfermedad (4).
• Inotuzumab ozogamicina : es un anticuerpo monoclonal humanizado anti-CD22 conjugado con la toxina caliqueamicina. Ha demostrado resultados favorables en ensayos fases I y II. Se ha descrito como tratamiento en pacientes resistentes y además en primera línea para adultos mayores de 60 años en combinación con mini HyperCVAD (4).

-Leucemia mieloblástica : aunque existen muchos posibles blancos en la leucemia mieloblástica aguda (LMA) pocos se han explotado como blancos terapéuticos De manera clínicamente significativa. Hasta el momento, ningún anticuerpo monoclonal se ha aprobado como tratamiento efectivo. (4)

• Gemtuzumab ozogamicina: es un anti-CD33 que en el año 2000 fue aprobado por la FDA en adultos mayores con leucemia mieloblástica aguda; sin embargo, poco tiempo después se retiró del mercado por efectos tóxicos adversos (4).

-Mieloma múltiple: los anticuerpos monoclonales en mieloma múltiple dirigidos hacia los antígenos de superficie que expresan las células plasmáticas han despertado altas expectativas debido a una mejor tolerancia y menor toxicidad. Entre los puntos blanco que han despertado interés en el tratamiento del mieloma múltiple son el CD38, CS1/SLAMF7, VEGF-A, EGFR, IL- 6, IL-6R, CD20, CD74, CD40, IGFR1, BAFF y PD-1. (4)

• Daratumumab: es un anticuerpo monoclonal humanizado antiCD38, ocasiona muerte celular por activación de complemento, activación de fagocitosis y citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. Se ha estudiado como monoterapia en pacientes resistentes o en recaída de mieloma múltiple, demostrando efectividad dosis respuesta. Está aprobado por la FDA como monoterapia. Entre los efectos adversos reportados, los más comunes son fatiga y rinitis alérgica, además de neumonía y trombocitopenia. En la actualidad está en estudios fase III la combinación de daratumumab con dexametasona y lenalidomida (como primera línea) o con dexametasona y bortezomib (recaída o resistentes) (4).
• Isatuximab: es un anticuerpo monoclonal humanizado IgG1 anti CD38 que interrumpe la señalización intracelular; tiene actividad apoptótica por medio de activación de complemento, citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos y fagocitosis dependiente de anticuerpos (4).
• Elotuzumab: es un anticuerpo monoclonal humanizado IgG1 dirigido hacia la molécula CS1, el primero de la familia SLAMF7 en ser aprobado por la FDA para tratamiento en combinación con lenalidomida y dexametasona en pacientes con mieloma múltiple resistente o en recaída. Este fármaco activa células NK y produce la muerte de las células tumorales por citotoxicidad dependiente de anticuerpos. No ha demostrado efectividad como monoterapia, por lo que está aprobada como tratamiento combinado con otras terapias (4).
• Siltuximab: es un anticuerpo monoclonal anti IL-6 que ha demostrado mínimo beneficio clínico en mieloma múltiple resistente, está aprobado por la FDA para tratar la enfermedad de Castleman (4).
• Milatuzumab: es un anticuerpo humanizado anti CD74, en modelos preclínicos ha demostrado actividad antiproliferativa de células de mieloma múltiple; con base en estos resultados actualmente está en fase II para evaluación como opción terapéutica (4).

Otros anticuerpos monoclonales:

· Mogamulizumab: es un anticuerpo monoclonal humanizado IgG1 dirigido contra CCR4. Se aprobó recientemente en Japón para el tratamiento del linfoma periférico de células T resistente o en recaída. Ha demostrado conseguir incluso 34% de respuesta en ensayos clínicos de fase II (4).

· Ipilimumab: es un anticuerpo monoclonal humanizado IgG1 kappa dirigido contra CTLA-4 (linfocito T citotóxico ligado a proteína 4) presente en células tumorales; su utilidad se ha estudiado en pacientes en recaída después de trasplante alogénico. En la actualidad parece ser una opción factible; sin embargo, se necesitan más estudios (4).

· Inhibidores de checkpoint inmunes (inhibidores del ligando de muerte celular programada PD): representan una de las estrategias más recientes como blanco terapéutico. Su utilidad se basa en la inhibición de checkpointsinmunes para potenciar la vigilancia inmunológica frente a las células neoplásicas. Se han prescrito en el tratamiento de linfoma de Hodgkin resistente, mieloma múltiple y algunos linfomas de células T (4).

Figura 2: Tabla resumen acción anticuerpos monoclonales según enfermedad

Fuente: Anticuerpos monoclonales en neoplasias hematológica. (s/f). Org.mx. 

Revisado el 26 de octubre de 2025, de https://revistadehematologia.org.mx/article/anticuerpos-monoclonales-en-neoplasias-hematologica/

ANTICUERPOS MONOCLONALES EN HEMATOLOGÍA NO ONCOLÓGICA

A parte del uso de anticuerpos monoclonales para enfermedades hematológicas de tipo oncológico, también tienen aplicaciones en las no oncológicas. A continuación, veremos que no es una aplicación tan extensa como en la hematología oncológica, pero también tienen un gran impacto.

-Trasplante de progenitores hematopoyéticos : se usan anticuerpos monoclonales como alemtuzumab y daclizumab en las formas de enfermedad injerto contra receptor (EICR) resistentes a los esteroides (5).

-Hemoglobinuria paroxística nocturna : se usa eculizumab, bloquea C5 del complemento e impide su activación (6).

-Anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos calientes : se utiliza Rituximab que se ha visto útil en las secundarias a síndromes linfoproliferativos y linfomas (7).

-Púrpura trombocitopénica inmune : se usa rituximab en 3ª línea y en ≥4ª línea alemtuzumab. También se han visto nuevos fármacos como Rozanolixizumab (8), es un anticuerpo monoclonal humanizado de tipo IgG4 que disminuye la concentración sérica de IgG, inhibiendo la unión de IgG al FcRn, un receptor que, en condiciones fisiológicas, protege a las IgG de la degradación intracelular y las recicla hacia la superficie celular (9).

-Púrpura trombocitopénica trombótica : se usa Caplacizumab, que es un nanoanticuerpo bivalente humanizado que consta de dos subunidades idénticas humanizadas (PMP12A2hum1), genéticamente unidas por tres alaninas, que actúa sobre el dominio A1 del factor von Willebrand y que inhibe la interacción entre el factor von Willebrand y las plaquetas. También se usa rituximab en recaídas (8).

-Síndrome hemolítico urémico atípico : se usa Eculizumab. (8)

-Coagulopatías yatrógenas: para neutralizar Dabigatrán se usa Idarucizumab. (10)

-Hemofilia : se usa Emicizumab para profilaxis de sangrado en pacientes con Hemofilia A grave y con inhibidores, aprobado también para profilaxis de pacientes sin inhibidores. No tiene indicación para uso a demanda ni tratamiento de sangrados agudos. En hemofilia con alta respuesta también se usa como profilaxis (11), es un anticuerpo monoclonal humanizado modificado inmunoglobulina G4 (IgG4) con una estructura de anticuerpo biespecífico, se une el factor IX activado y el factor X para restaurar la función del FVIIIa deficiente, necesario para una hemostasia eficaz (12).

-Amiloidosis : Daratumumab, es un anticuerpo monoclonal aprobado en combinación con bortezomib, ciclofosfamida y dexametasona para pacientes con amiloidosis AL recién diagnosticado (13). Hay algunos monoclonales en desarrollo (Coramitug y ALXN2220) (14).

- Antagonistas de GPIIb/IIIa: Abciximab, mecanismo de acción del abciximab es la inhibición de la agregación plaquetaria al unirse de forma específica al receptor de la glicoproteína IIb/IIIa) en las plaquetas activadas. Evitando la unión del fibrinógeno, del factor de von Willebrand y de otros factores adhesivos, lo que impide la formación de coágulos sanguíneos (15).

BIBLIOGRAFÍA

1. Anticuerpos monoclonales y sus efectos secundarios. (s/f). Cancer.org. 

Revisado el 26 de octubre de 2025, de https://www.cancer.org/es/cancer/como-sobrellevar-el-cancer/tipos-de-tratamiento/inmunoterapia/anticuerpos-monoclonales.html

2. Anticuerpos monoclonales: desarrollo físico y perspectivas terapéuticas. (2006). Infectio: revista de la Asociación Colombiana de Infectología, 10(3), 186–197. http://www.scielo.org.co/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0123-93922006000300006

3. Wikimedia Commons contributors, "File:Mecanismos de acción de los MoAbs.png," Wikimedia Commons, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?title=File:Mecanismos_de_acci%C3%B3n_de_los_MoAbs.png&oldid=960509738 (accessed November 10, 2025).

4. Anticuerpos monoclonales en neoplasias hematológica. (s/f). Org.mx. Revisado el 26 de octubre de 2025, de https://revistadehematologia.org.mx/article/anticuerpos-monoclonales-en-neoplasias-hematologica/

5. Rubio Batllés, M. Facultad de Medicina de Albacete. (2025). Apuntes de Hematología : TPH y CAR-T.

6. Gómez Catalán, I. Facultad de Medicina de Albacete. (2025). Apuntes de Hematología : Aplasia medular.

7. Rubio Batllés, M. Facultad de Medicina de Albacete. (2025). Apuntes de Hematología : Anemias no microcíticas II.

8. Marín Sánchez, A. Facultad de Medicina de Albacete. (2025). Apuntes de Hematología : Trombopenias y trombopatías.

9. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios :: CIMA ::. FICHA TECNICA RYSTIGGO 140 MG/ML SOLUCION INYECTABLE. Aemps.es. Revisado el 26 de octubre de 2025, de https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/1231780001/FT_1231780001.html

10. Rubio Batllés, M. Facultad de Medicina de Albacete. (2025). Apuntes de Hematología : Coagulopatías adquiridas.

11. Marín Sánchez, A. Facultad de Medicina de Albacete. (2025). Apuntes de Hematología : Coagulopatías congénitas.

12. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios :: CIMA ::. FICHA TECNICA HEMLIBRA 150 MG/ML SOLUCION INYECTABLE. Aemps.es. Recuperado el 26 de octubre de 2025, de https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/1181271002/FT_1181271002.html

13. Fundación Carreras (Fcarreras.org). 

Revisado el 26 de octubre de 2025, de https://fcarreras.org/pacientes/enfermedades-hematologicas-adultos/la-amiloidosis-primaria/

14. Marín Sánchez, A. Facultad de Medicina de Albacete. (2025). Apuntes de Hematología : Gammapatías monoclonales.

15. Panadero Moratalla, F. Facultad de Medicina de Albacete. (2025). Apuntes de Hematología : Terapia antitrombótica.

Anemia hemolítica autoinmune inducida por fármacos

Autora : Lucía O. M.

4º Curso de Medicina grupo "A" (Curso 2025/26)

Código de trabajo : 2502-LOM

DEFINICIÓN Y MECANISMO

Las anemias hemolíticas autoinmunes (AHAI) conforman un grupo heterogéneo de anemias, cuya característica común son los autoanticuerpos dirigidos contra antígenos situados en la membrana de los glóbulos rojos del paciente (1). Cuando esta activación del sistema inmunitario ha sido causada por un medicamento, podemos decir que nos encontramos ante una AHAI secundaria inducida por fármacos (AHAI-F) (2).

En la mayoría de los casos, los eritrocitos unidos a anticuerpos son fagocitados por los macrófagos del sistema reticuloendotelial en el bazo y/o en el hígado (3); mientras que una proporción más pequeña de los hematíes son degradados por el sistema del complemento (4). De esta forma, podemos clasificar la AHAI-F como una anemia hemolítica mayormente de tipo extravascular (3), causada por anomalías extrínsecas al eritrocito (5).

Los anticuerpos implicados son más frecuentemente del tipo IgG, desencadenando la hemólisis en el bazo, mientras que los anticuerpos de tipo IgM son los responsables de la activación del complemento (4). Estos anticuerpos actúan a temperatura corporal, clasificando la AHAI-F como una AHAI por anticuerpos calientes (5).

Se presenta en las siguientes horas o días tras la administración del medicamento, en forma de proceso agudo (3).

ETIOLOGÍA Y EPIDEMIOLOGÍA

La mayoría de las AHAI acaban siendo catalogadas como idiopáticas, de forma que una importante proporción de las AHAI-F no son diagnosticadas como tales (3). Al igual que las demás AHAI por anticuerpos calientes, es más frecuente en mujeres (5).

Algunos fármacos como la metildopa o la levodopa estimulan la producción de anticuerpos contra los antígenos del grupo Rh, mientras que otros actúan contra el complejo antibiótico-membrana eritrocítica. Este último grupo forma un mecanismo transitorio de hapteno, que puede ser estable (penicilina, cefalosporinas) o inestable (quinidina, sulfamidas) (5).

Así, podemos clasificar los fármacos en tres tipos de mecanismos (ver tabla 1): (5)

1. Autoanticuerpos contra los antígenos del grupo Rh (tipo metildopa): Levodopa, cefalosporinas, ibuprofeno, diclofenaco, interferón alfa, ácido mefenámico, procainamida, tenipósido, tioridazina, y tolmetina.
2. Autoanticuerpos contra el complejo ATB-membrana eritrocítica:
1. Hapteno estable (tipo penicilina): Cefalosporinas, tetraciclinas, tolbutamida, fluoresceína sódica.
2. Hapteno inestable o mecanismo desconocido (tipo sulfamidas): Ácido aminosalicílico, cefalosporinas, anfotericina B, antazolina, clorpropamida, dietilestibestrol, doxepina, hidroclorotiazida, isoniacida, probenecid, quinidina, quinina, rifampicina, sulfonamidas, tiopental.

De cualquier manera, los fármacos más asociados a la AHAI-F pertenecen a uno de los siguientes grupos: (2)(3)

1. Antibióticos: cefalosporinas, penicilinas.
2. AINEs: ibuprofeno.
3. Agentes quimioterápicos.

CLÍNICA

En la AHAI por anticuerpos calientes, los síntomas suelen ser secundarios a la anemia (5), incluyendo cualquiera de los siguientes: orina oscura, fatiga, palidez cutánea, taquicardia, disnea, o ictericia (2).

En casos graves, también podemos los siguientes: (5)

• Dolor torácico.
• Síncope.
• Insuficiencia cardíaca o hepática.
• Esplenomegalia leve (típica).
• Eventos tromboembólicos venosos (frecuentes).

DIAGNÓSTICO

Para el diagnóstico de AHAI-F, se requieren los mismos criterios que para el diagnóstico de AHAI: anemia, datos bioquímicos de hemólisis, y test de Coombs directo (CD) positivo (1).

1. Hemograma: encontraremos una anemia con un VCM posiblemente elevado, debido a la reticulocitosis extrema (5) y a la aglutinación de los hematíes (1). También podemos encontrar CHCH elevada (4).
2. Bioquímica: datos de hemólisis como aumento de la enzima lactato deshidrogranasa (LDH), hiperbilirrubinemia a costa de bilirrubina indirecta, y disminución de la haptoglobina (2) (4) (5). 

Otras pruebas que se pueden solicitar son:

1. Frotis de sangre periférica (FSP): se observan microesferocitos (a pesar de la VCM) y policromasia (4) (5). Ver imagen 1.
2. Recuento de reticulocitos: elevado, como corresponde a una anemia regenerativa como la AHAI (2) (4) (5).
3. Función renal: hemoglobinuria (2) (4).

Por otro lado, la prueba de Coombs directa (también llamada prueba de antiglobulina directa) es altamente sensible para la AH autoinmunitaria, pero poco específica para determinar la diana del anticuerpo; lo que significa que la prueba puede ser positiva aún en ausencia de AHAI. En casos donde los autoanticuerpos, en lugar de ser tipo IgG, son tipo IgA, o si la densidad de anticuerpos es muy baja, la CD puede producir falsos negativos (5).

La prueba CD también puede producir falsos positivos, debido a la presencia de anticuerpos clínicamente irrelevantes, paraproteínas elevadas debido a terapias previas, o aloanticuerpos después de transfusiones. (5)

Un patrón en la prueba CD de reacción positiva con anti-IgG, que sin embargo sea negativa con anti-C3, correspondería a la AHAI idiopática y la AHAI-F. Es raro encontrar una reacción que sea positiva tanto a anti-IgG como a anti-C3 (5).

No menos importante que los datos bioquímicos, son una buena historia clínica y una exploración física adecuada que, por ejemplo, nos puede confirmar una esplenomegalia (2).

TRATAMIENTO

El primer paso debe ser siempre la supresión del medicamento que pueda estar causando la AHAI. Una vez dejan de tomarlo, los pacientes suelen tener un buen pronóstico (2) (5).

En segundo lugar, suele venir la administración de corticosteroides como la metilprednisolona (4) para suprimir la respuesta inmunitaria, y en casos refractarios, las infusiones de inmunoglobulina IV (2) (5).

Para los pacientes con anemia grave y/o respuesta insuficiente, está indicada la transfusión de sangre (2) (5); sin embargo, algunos pacientes pueden presentar panaglutininas contra antígenos presentes en la mayoría de los donantes, dificultando la búsqueda de concentrados de hematíes compatibles y limitando las indicaciones (1).

Otros tratamientos incluyen el uso de fármacos inmunosupresores adicionales, suplementos de ácido fólico, y/o esplenectomía (2) (5). La adición precoz de rituximan en algunas AHAI ha demostrado buenos resultados en los estudios, y puede ser por tanto una opción a valorar (1).

PRONÓSTICO

Los pacientes suelen llevar un buen pronóstico una vez dejan de tomar el fármaco responsable de la reacción inmunitaria (2). En las AHAI tipo metildopa, la hemólisis se suele detener hacia las tres semanas pero la prueba CD puede persistir positiva durante más de un año; mientras que en las AHAI mediadas por hapteno, la hemólisis cesa cuando el fármaco es eliminado del plasma (5).

CASO CLÍNICO

Proponemos a continuación un caso clínico para los alumnos, simplificado del paper de Queiroz et. al. (2024) (4). Se proponen las siguientes preguntas, a responder conforme se avanza en la lectura:

1. ¿Qué pruebas iniciales pedirías?
2. ¿Cuál es la sospecha diagnóstica inicial?
3. ¿Cuál podría ser una pauta de tratamiento?

Hombre de 74 años con antecedentes de insuficiencia cardíaca (IC). Refiere que hace aproximadamente dos meses comenzó con tos seca, astenia y edema generalizado. Fue ingresado y recibió tratamiento para neumonía, también fue sometido a un procedimiento de cateterismo. Fue dado de alta del hospital con medicación para la IC y claritromicina (ATB macrólido). Regresa tres semanas después presentando fiebre, hipotensión, tos y astenia. Se ingresa de nuevo y se inicia tratamiento con cefepima (betalactámico 4ª generación).

Responde la pregunta 1

¿Qué pruebas iniciales pedirías?

Al ser ingresado, se solicitaron las siguientes pruebas:

1. BQ: aumento de LDH. Sin otras alteraciones.
2. Hemograma: anemia con disminución progresiva de la Hb, policromasia, VCM elevada y CHCH elevados.
3. FSP: recuento de reticulocitos elevado.
4. Función hepática: hiperbilirrubinemia a costa de bilirrubina indirecta.
5. Función renal: hemoglobinuria
6. Coombs directo: positivo para IgG.

Responde la pregunta 2

¿Cuál es la sospecha diagnóstica inicial?

Se sospechó una anemia hemolítica extravascular de origen autoinmune, posiblemente relacionada con el tratamiento de claritromicina.

Responde la pregunta 3

¿Cuál podría ser una pauta de tratamiento?

1. Supresión del fármaco que pueda estar causando el cuadro (claritromicina, sustituida por cefepima).
2. Corticoides (metilprednisolona) y suplementos de ácido fólico.

Si la anemia progresara o la respuesta fuera insuficiente, se podrían valorar una trasfusión de sangre, otros fármacos inmunosupresores como el rituximab, e incluso una esplenectomía.

ANEXOS

Tabla 1: Fármacos que pueden causar anemia hemolítica por anticuerpos calientes [Gerber G.F et al (2024) Manual MSD Versión para profesionales].

Imagen 1: Esferocitos [Gerber G.F et al (2024) Manual MSD Versión para profesionales].

BIBLIOGRAFÍA

1.- Argüello Marina, M., López Rubio, M., & Castilla García, L. (2023). Anemia hemolítica autoinmune. Medicina Clínica, 160(1), 30-38. Consultado el 28/9/2025. Disponible en: https://doi.org/10.1016/j.medcli.2022.07.021

2.- MedlinePlus en español [Internet]. Bethesda (MD): Biblioteca Nacional de Medicina (EE. UU.). (2025). Anemia hemolítica inmunitaria inducida por medicamentos; [última revisión 2/3/2025]. Consultado el 8/9/2025. Disponible en: https://medlineplus.gov/spanish/ency/article/000578.htm

3.- Canoa Rico A, García Ferreiro A, Roriguez Zorilla S, Martínez González A. (2021). Anemia hemolítica autoinmune inducida por fármacos, como efecto adverso a vacuna frente a COVID-19, descripción de 1 caso y revisión de la bibliografía; [aceptado 10/10/2021]. Galicia Clin 2021; 82-4: 218 - 219.

4.- Queiroz, D. L., Campos, B. R., Dresch, G. E., Stela, M. V. L., Souza, M. A., Andrighetti, T. T., Chaves, M. A. F., & Barros, M. F. (2024). Relato de caso: Anemia hemolítica autoimune induzida por medicamentos. Hematology, Transfusion and Cell Therapy, 46(Suppl. 4), S71. Consultado el 28/9/2025. Disponible en: https://doi.org/10.1016/j.htct.2024.09.119

5.- Gerber G F, Spivak J L. (2024) Anemia hemolítica autoinmunitaria; [última modificación sept 2024]. Manual MSD Versión para profesionales. Consultado el 8/9/2025. Disponible en: https://www.msdmanuals.com/es/professional/hematología-y-oncología/anemias-causadas-por-hemólisis/anemia-hemolítica-autoinmunitaria?ruleredirectid=756