Linfomas T cutáneos

Autor : Javier Moreno-Manzanaro García-Calvillo
4º Curso de Medicina grupo B (curso 2019/2020)
Código de trabajo : 1907-JMG

Introducción

El término linfoma T cutáneo engloba una serie de enfermedades cuya característica común es la presencia de un clon maligno de células T en la piel. Las dos más comunes son la micosis fungoide y el síndrome de Sézary (1) que son consideradas entidades independientes a pesar de que existe la teoría que agrupa ambas como expresión de la misma enfermedad en diferentes estadios, siendo la micosis fungoide la etapa más precoz y el Síndrome de Sézary la forma leucémica, y por tanto más avanzada.  

La importancia de estas patologías radica en su clínica puesto que al afectar principalmente a la piel originan lesiones que son fácilmente confundibles con otras dermatosis inflamatorias benignas como el vitíligo (1,2).  La micosis fungoide y el síndrome de Sézary tienen además distinta forma de presentación (1). Tomando como base la clínica de la micosis fungoide, encontramos distintos estadios: 

•      Estadio inicial: una o varias zonas de eczema y descamación fina, localizadas en áreas no expuestas a la luz, que pueden ser recurrentes y desaparecer espontáneamente sin dejar cicatriz.

•      Estadio de placas: tras varios meses o años aparecen placas bien definidas, induradas, de color violáceo e intensamente pruriginosas. Para la mayoría de los pacientes, la enfermedad no progresa más allá de esta fase, pero para alrededor de un tercio, finalmente evoluciona dando lugar a tumores y eritrodermia (3).

•      Estadio tumoral: aparecen en la superficie corporal nódulos rojos y violáceos, de superficie lisa, con mayor frecuencia en la cara y los pliegues inguinal, antecubital, axilar e inframamario. 

•      Estadio de eritrodermia: las células pierden el tropismo por la epidermis e infiltran la dermis. 

Este último estadio es el considerado síndrome de Sézary. Sin embargo, padecer de micosis fungoide no parece ser una condición necesaria para que se presente el síndrome puesto que también aparece de novo (3). Clínicamente se caracteriza además de por la eritrodermia, por linfadenopatías e infiltración en sangre periférica (3).   

En este grupo de patologías es característico, por tanto, la presencia de linfocitos malignos en la piel. Para que este tropismo tenga lugar, es necesario una transformación maligna las células. Aunque se ha intentado buscar factores etiológicos tanto ambientales como infecciosos que permitan explicar esta malignización, el desencadenante de estos procesos continúa siendo un misterio(3), a pesar haber encontrado ciertos factores que podrían estar relacionados como son las sociedades industriales y la exposición a químicos (4). 

Por otro lado, no parece que únicamente los factores ambientales sean los desencadenantes del proceso de malignización de los linfocitos. Así bien, es necesaria una base genética alterada que permita a las células escapar de los mecanismos de control celular. En esta línea existen numerosos estudios que han puesto de manifiesto la presencia de mutaciones en distintos genes que parecen tener un papel relevante en la patogenia de estas enfermedades así como en su pronóstico (5,6). 

Además de adquirir esa serie de cambios necesarios para poder sobrevivir y reproducirse, es muy importante la respuesta inmune del individuo ante estas células anómalas. Como ocurre en tantos otros tumores, se precisa de la evasión del sistema inmune para que la colonia de células hijas, que finalmente constituirá la población tumoral, llegue a término. Enlazando con esta idea, y dada la cantidad de dianas terapéuticas que pueden derivar del conocimiento de estos mecanismos, el objetivo de este trabajo es realizar un análisis a nivel inmunológico y molecular de los procesos que permiten que los linfomas T cutáneos se acaben desarrollando.  

Inflamación en los linfomas cutáneos

Desde la interacción entre una base genética anómala y el ambiente hasta la manifestación clínica de los linfomas cutáneos, existen etapas intermedias donde la inflamación adquiere un papel crucial. Teóricamente, esta ayudaría a la eliminación de las células malignas a fin de evitar que se acabe desarrollando un tumor. Sin embargo, esta no parece ser del todo efectiva, al contrario, facilita el desarrollo del linfoma (3). Para empezar a desgranar esta idea, es necesario analizar las lesiones cutáneas donde encontramos que la población de células residentes va cambiando a medida que va progresando la enfermedad. Así bien, en fases iniciales la pequeña cantidad de linfocitos malignos contrasta con un denso infiltrado inflamatorio reactivo a estas células (3). En este infiltrado destaca una gran cantidad de células TCD4+, TCD8+ y T Natural Killer. De hecho se ha demostrado la asociación entre un aumento de la actividad TCD8+ y unos niveles mayores de citotoxicidad mediada por linfocitos T Natural Killer en estas primeras fases (7). 

Esta respuesta antitumoral parece no ser suficiente para controlar la enfermedad, a pesar de que la mayoría de los pacientes con micosis fungoide no progresan más allá de los estadios iniciales (4). De hecho, a medida que van avanzando las lesiones se pone de manifiesto que la inflamación permite que el linfoma se desarrolle. Para ello, parece ser que el predominio de linfocitos con fenotipo Th2, cuyos niveles van aumentando en fases más avanzadas, desempeña un papel crucial.  (3,4).

Fenotipo Th2 y su importancia en la enfermedad

Como se ha apuntado en el apartado anterior, las células malignas en estadios avanzados tienden a expresar un fenotipo Th2 que es clave para la evasión del sistema inmune por parte de las células tumorales, cumpliendo así un importante papel en la patogenia de la enfermedad. Para comprender cómo se inclina la balanza hacia este tipo de células es necesario apuntar que las células TCD4+ se diferencian hacia un fenotipo u otro en función de distintas señales y vías de transcripción entre las que destaca la vía Jak/Stat (8).

Específicamente en la progresión hacia Th2 tiene una gran importancia JAK1/JAK3 y STAT6 cuya activación acaba sobreexpresando el gen GATA-3 (8). Este proceso en condiciones normales se activa a partir de distintas señales que se autolimitan. En los linfomas cutáneos, por el contrario, se produce de forma descontrolada permitiendo que las células Th2 adquieran un fenotipo maligno facilitando su proliferación y resistencia a la apoptosis a través de la sobreexpresión de Stat 3, Stat 5 y Stat 6 (3). Asimismo, la escasa diferenciación hacia el subtipo Th1, y en consecuencia los bajos niveles de IFN-γ que se detectan, se corrobora al comprobar que los niveles de Stat 4 (molécula clave en la diferenciación hacia este fenotipo) parecen disminuir a medida que avanzan las lesiones (3).

La relación entre las células Th2 y la evasión del sistema inmune por parte de las células malignas tiene sentido teniendo en cuenta que las citocinas producidas por cada subtipo tienden a perpetuar su linaje e inhibir el contrario (3). Así, a medida que empiezan a aparecer citocinas como IL-4, IL-5 e IL-10 comienzan a disminuir las células Th1 (más proinflamatorias) y con ello la respuesta de las células TCD8+, claves en la respuesta antiinflamatoria tumoral que tiene lugar en las lesiones cutáneas (7).

Reclutamiento de células Th2

En el apartado anterior se ha tratado el cambio fenotipo que se produce en los linfomas cutáneos hacia Th2. Sin embargo, a nivel molecular y más allá de los mecanismos que permiten la diferenciación específica hacia este subtipo,  es importante señalar el papel de las quimiocinas y sus receptores en el patrón de reclutamiento celular hacia la piel, pues permiten que lleguen una mayor cantidad de linfocitos Th2 que Th1  (3). Antes de comentar los cambios que se producen en la expresión de estas moléculas y sus consecuencias, es necesario señalar las principales implicadas (3)

•      Receptores específicos de la piel: antígeno linfocitario cutáneo (CLA), receptor de quimiocinas 4 (CCR4) y CCR10. 

•      Receptor de quimiocinas 3 (CXCR3): lo expresan en menor medida y permiten a los linfocitos dirigirse a la piel mediante la unión a distintos ligandos que se producen en este tejido (CXCL9, CXCL10, CXCL11).

•      CCL17, CCL18, CCL22: están relacionadas con el reclutamiento de los linfocitos Th2.

En etapas iniciales de los linfomas cutáneos se produce un reclutamiento de células hacia las lesiones de la piel. En este punto, juega un papel muy importante el receptor de quimiocinas 3 (CCR3) y los ligandos CXCL9, CXCL10 y CXCL11, cuya función es básica para permitir este tropismo. Sin embargo, a medida que avanza la enfermedad se ha podido observar una disminución en los niveles de este receptor y sus ligandos dando lugar a una pérdida tropismo por la epidermis, lo que podría explicar la tendencia a la diseminación que tiene lugar en el síndrome de Sézary (3). 

Centrándonos específicamente en las células Th2, los niveles de quimiocinas específicas que permiten su atracción hacia la piel (CCL17, CCL18, CCL22) y su receptor (CCR4) se mantienen elevadas a lo largo de toda la evolución de la enfermedad (3). Este hecho, además de corroborar que efectivamente hay una tendencia hacia el predominio de células Th2 en las lesiones, permite afirmar la importancia de la piel en cuanto a la creación de un ambiente propicio para que se produzca un flujo continuo de estas células (4). 

Otros mecanismos de evasión tumoral

Las células tumorales son capaces de evadir el sistema inmune de forma indirecta y directa. La vía indirecta es aquella que se ha presentado anteriormente mediante la cual se manipula la inflamación a través de las células Th2. Sin embargo, en los linfomas cutáneos se han descrito distintas vías que permiten a los linfocitos malignos eliminar de forma directa las células proinflamatorias (3,7). Antes de abordar las distintas moléculas implicadas es necesario resaltar la importancia de la vía Jak/Stat, no solo en cuanto a diferenciación de las TCD4+, sino también como vía que permite la transcripción y la expresión de las mismas (3).

•      CD80 (B7-1): Es una molécula inmunomoduladora que mediante su unión a CD152 (CTLA-4) produce señales que inhiben la proliferación celular (3,7).

•      PD-L1 (B7-H1): su unión a PD-1 contrarresta el efecto de las células T e inhibe su proliferación (9).

•      FasL: favorece la apoptosis de las células T mediante la unión a su receptor Fas.(3,7)

Estas moléculas y sus mecanismos moduladores son solo algunos mecanismos de evasión del sistema inmune. Además, los linfocitos malignos pueden regular la inflamación que tiene lugar en las lesiones cutáneas mediante la producción de factores solubles (3). Los más importantes son:

•      IL-10: impide la maduración de las células dendríticas y la activación de los linfocitos T benignos.

•      TGF-β1: inhibe la activación normal de las células T.

En el trabajo realizado por Tzu-Pei Chang y colaboradores (10) se propone la activación de NF-κβ como vía principal para producir ambas moléculas así como su importancia en la patogenia de los linfomas cutáneos, llevando su inhibición mediante Bortezomib a un incremento de los procesos inflamatorios y una disminución de la viabilidad celular tumoral. Estos hechos se reflejan en la figura 2.  

Inflamación tumoral 

En los apartados anteriores se ha puesto de manifiesto la capacidad que tienen las células malignas para manejar la inflamación a su antojo. No obstante, y a pesar de la cantidad de mecanismos para evadir el sistema inmune que tiene lugar, parece ser que en las lesiones hay un ambiente inflamatorio “pro-tumoral”. Este hecho se pone de manifiesto con la cantidad de mastocitos, eosinófilos y macrófagos con fenotipo M2 (más antiinflamatorio) que se detectan en la lesiones (3). 

Los macrófagos son células del sistema inmune innato que intervienen en una gran cantidad de procesos inflamatorios. Existen principalmente dos fenotipos de macrófagos: M1 con un papel más proinflamatorio y M2 con una función predominantemente antiinflamatoria (11,12). Específicamente en las lesiones de los linfomas cutáneos el número de macrófagos se encuentra elevado. Estas células, denominadas macrófagos asociados a tumores, tienen un fenotipo M2. La importancia de este hecho radica en la relación existente entre este subtipo y procesos como la vascularización , quimiotaxis, remodelado tisular y crecimiento tumoral que tienen lugar en los linfomas cutáneos (3,11). De hecho se ha podido comprobar que un tratamiento efectivo conlleva una disminución de los macrófagos en las lesiones (3). Por otro lado, se está trabajando con macrófagos como posible diana terapéutica en estos linfomas (11).

Los eosinófilos son también células del sistema inmune innato que están implicados en procesos alérgicos y parasitarios. Su desgranulación es responsable de algunos de los síntomas típicos de los procesos alérgicos como es el prurito. En relación con los linfomas cutáneos existe evidencia de que la presencia de un mayor número de eosinófilos está relacionada con un prurito más acusado en las lesiones (13). Por otra parte, mediante su desgranulación no solamente aumentan los niveles de IL-5, sino también de IL-4 e IL-13 y factores angiogénicos. Estas citocinas favorecen la diferenciación de los subtipos TCD4+ a Th2 con las consecuencias que ello conlleva planteando un posible mecanismo de evasión del sistema inmune por parte de los linfocitos malignos a partir del reclutamiento de eosinófilos (3).

Otro tipo de célula del sistema inmune innato a destacar son los mastocitos. Su desgranulación está implicada en distintos procesos inmunitarios y se ha comprobado un aumento de estos en las lesiones de los linfomas cutáneos (14,15). De hecho, existe evidencia que muestra que la depleción del número de mastocitos en estas lesiones conlleva una inhibición del crecimiento tumoral (15).

Vía de señalización PI3K/Akt/mTOR y su papel en linfomas cutáneos

Más allá de los mecanismos inmunitarios que tienen lugar en la patogenia de los linfomas cutáneos, a nivel molecular existen distintas vías que están activadas de forma patológica. Entre estas destaca PI3K/Akt/mTOR,  vía de señalización importante implicada en el crecimiento y la supervivencia celular tanto en condiciones fisiológicas como en condiciones patológicas y cuya regulación depende de distintas señales (16). En efecto en respuesta a factores de crecimiento y nutrientes se produce la activación de una serie de intermediarios que en última instancia permiten que las moléculas efectoras 4EBP1 y P70S6 kinasa (S6K) inicien la transcripción en los ribosomas de proteínas implicadas en el control del ciclo celular (16).

La desregulación de esta vía de señalización puede llevar a un aumento de la actividad proliferativa de la célula y de la resistencia a la apoptosis. Su papel se ha puesto de manifiesto en una gran cantidad de tumores y entre ellos destacan los tumores hematológicos. En el trabajo realizado por Cristina Cristofoletti y colaboradores se analiza el estudio de esta vía en pacientes con Síndrome de Sézary (17), las conclusiones a las que se llegaron fueron las siguientes: 

•      Los linfocitos implicados en el Síndrome de Sézary presentan niveles más altos de mTORC1 y mTORC 2 cuya implicación en la progresión del ciclo celular y la actividad proliferativa se ha puesto de manifiesto con la inhibición de TORC1 a partir de rapamicina (16).

•      Las células malignas presentan niveles elevados de receptores de quimiocinas (CCR4 y CCR7). Estas se unen a distintos ligandos entre los que se encuentran SDF-1 y CCL21 capaces activar también a mTORC1. Estas moléculas además de su importancia en procesos de migración celular parecen inducir la proliferación mediante la activación de esta vía.

A pesar de que hay algunas lagunas en la comprensión completa de la vía, su investigación abre la vía a una mejor comprensión de la fisiopatología de estos tumores, así como la posibilidad crear fármacos o estrategias dirigidas a nuevas dianas terapéuticas. 

Nuevas estrategias terapéuticas 

El tratamiento actual de los linfomas cutáneos consiste en una combinación de corticoterapia, quimioterapia, fototerapia y radioterapia. Sin embargo, cada vez son más los estudios que trabajan con fármacos capaces de apuntar a distintas moléculas dianas con resultados más o menos esperanzadores. Algunas de ellas tratan de bloquear algunos de los mecanismos de evasión del sistema inmune que se han tratado previamente.

• Bloqueo de CTLA-4.

En apartados anteriores se ha señalado el papel de CTLA-4 a la hora de controlar la proliferación linfocitaria mediante la unión a CD28. Al estar aumentado este mecanismo, una posible estrategia terapéutica podría ser su bloqueo con un anticuerpo humanizado (ipilimumab) de forma similar a como se utiliza en el tratamiento del melanoma (7). A pesar de los estudios que se han realizado, todavía se tiene que demostrar su eficacia en el tratamiento de los linfomas cutáneos.

• IL-12.

La interleucina 12 es una citocina capaz de alterar el equilibrio entre los subtipos Th1 y Th2. Como se ha comentado anteriormente el papel del fenotipo Th2 es clave en el desarrollo tumoral en los linfomas cutáneos. De esta manera, la administración de IL-12 podría favorecer la diferenciación hacia Th1 con el consecuente aumento de IFN-γ y el incremento de la actividad de los linfocitos NK y los linfocitos TCD8. Al igual que ocurre con el ipilimumab, el uso de esta citocina todavía no ha sido aprobado para el uso en los linfomas cutáneos (7).

• Inhibidores de la vía PI3K/Akt/mTORC.

En el estudio realizado por Antonella Bresin y colaboradores (18) se expone la posibilidad de utilizar inhibidores de la vía de señalización PI3K/Akt/mTORC y tratar de paliar los efectos que derivan de su sobreactivación en los linfomas cutáneos. Los resultados de sus experimentos son favorables para el uso de un inhibidor dual de PI3K y mTORC llamado PF-502. Sin embargo, más investigación es necesaria al respecto. 

Conclusiones

•      La inflamación es un proceso clave en el desarrollo de los linfomas cutáneos. 

•      Los linfocitos malignos son capaces de manipular la inflamación a su antojo.

•      Las células Th2 juegan un papel crucial en el desarrollo y la progresión de los linfomas cutáneos. 

•      Existen mecanismos de evasión tumoral directos e indirectos.  • Los linfocitos malignos son capaces de producir una inflamación “pro-tumoral” donde intervienen distintas células del sistema inmune innato. 

•      La vía de señalización PI3K/Akt/mTOR tiene una gran importancia en la supervivencia y proliferación de los linfocitos malignos.

•      Existen cada vez más dianas terapéuticas que ofrecen nuevas posibilidades en el tratamiento de los linfomas cutáneos, aunque se necesita más investigación al respecto. 

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