Síndrome de Shwachman-Diamond-Oski

Autora : María López-Picazo García
4º Curso Medicina grupo A (curso 2019/2020)
Código de trabajo : 1906-MLG

 

Introducción

En 1964 se describió por primera vez el síndrome de Shwachman-Diamond-Oski (SSDO) que se caracteriza por tres pilares básicos que son: la insuficiencia pancreática exocrina, disfunción de la médula ósea que se manifiesta como neutropenia y alteraciones en el crecimiento y esqueléticas que llevan a que los pacientes afectados presenten una baja talla. También se ha asociado a una mayor predisposición para el desarrollo de ciertos tipos de leucemia. Se trata de una enfermedad rara, ya que afecta únicamente a 1 de cada 100.000 nacimientos (1), de herencia autosómica recesiva; la afectación masculina es más habitual que la femenina con una relación de 1,7:1. Esta entidad constituye la segunda causa más frecuente de insuficiencia pancreática exocrina congénita en la infancia, siendo la primera causa la fibrosis quística.

Etiopatogenia

Se trata de una enfermedad congénita de herencia autosómica recesiva, en 2003 se describió la asociación de esta enfermedad con mutaciones en el gen SBDS (nombrado a expensas de esta enfermedad) que se localiza en el cromosoma 7 en hasta un 75% de los casos estudiados en el momento de su descubrimiento, en la actualidad hasta un 90% de los casos de SSDO muestran mutaciones bialélicas en este gen (2). Se sabe que el gen SBDS da la información para la síntesis de una proteína necesaria para la formación de los ribosomas, también se ha relacionado con la división celular, movimiento y protección celular, así como en la síntesis del ARN; no obstante esto último aún necesita de investigación para aclarar su papel concreto.

En el caso que nos ocupa, en los pacientes con SSDO se han detectado más de 80 mutaciones distintas del gen, la mayoría de ellas fruto de la conversión genética que se produce entre el gen SBDS y un pseudogen que se encuentra cerca de él en el cromosoma y el cual es muy similar. Hay una gran variedad de mutaciones, pero hay dos que son las más comunes. Ambas impiden la formación de la proteína SBDS funcionante, ya sea impidiendo su formación o provocando la producción de una proteína defectuosa: la primera mediante el cambio de un nucleótido en la cadena y la segunda introduciendo una señal de stop prematura. No obstante los investigadores aún no tienen claro el mecanismo que hace que la falta de esta proteína provoque la sintomatología y los hallazgos del síndrome de Shwachman-Diamond-Oski. (3).

Clínica

El Síndrome de Shwachman-Diamond-Oski, como ya adelantábamos antes, se caracteriza por una disfunción a nivel pancreático, medular y del crecimiento, que se puede acompañar de otra sintomatología menos específica que veremos a continuación. Aunque se ha descrito gran variabilidad en cuanto a la sintomatología del síndrome, en la mayoría de casos las primeras manifestaciones clínicas aparecen en el primer año de vida.

La disfunción pancreática se debe a una malformación de los acinos pancreáticos que se sustituyen por grasa, de esta manera hay una deficiencia de excreción. En ciertos casos y con variabilidad en cuanto a su gravedad aparecen malabsorción de nutrientes y esteatorrea. En ciertos casos se han demostrado ciertos cambios histológicos en la mucosa intestinal, identificando inflamación duodenal en más del 50% de los casos (4), por esto también se considera que podría haber un componente enteropático en la enfermedad que afectaría a la absorción de las vitaminas a nivel intestinal, contribuyendo así a un cuadro de malnutrición que no mejora con la terapia sustitutiva con encimas pancreáticas. Muchas veces esto se presenta clínicamente como deposiciones líquidas y fétidas. La clínica pancreática se resuelve con la edad hasta en un 40-60% de los casos por el aumento de la liberación de lipasa con la edad (5).

La disfunción a nivel hematológico es la principal causa de muerte en este síndrome. En la médula ósea se han observado anormalidades tanto en las células progenitoras como en el microambiente estromal, en comparación con muestras de pacientes sanos, así como stop madurativo en la estirpe mieloide (6), hipoplasia con fibrosis y grasa aumentada; el mecanismo por el que esta diferencia pueda provocar las deficiencias que se describen a continuación continúan siendo investigadas.

Alrededor del 100% de los casos cursan con una neutropenia intermitente y afectación de la quimiotáxis de los neutrófilos, es por ello que tanto si hay escaso número como si el número de los mismos es normal, los pacientes tienen una grave predisposición a sufrir infecciones que se pueden localizar a cualquier nivel desde infecciones de las vías aéreas y gastrointestinales hasta infecciones tisulares. Por ello debemos tener esta entidad en mente en el caso de encontrarnos con un paciente pediátrico con infecciones de repetición aún con un número normal de neutrófilos. A pesar de la afectación de la quimiotáxis neutrofílica los pacientes pueden desarrollar empiemas y abscesos, lo que la distingue de afectaciones de diferente etiología. Más del 50% de los pacientes presentan anemia y hasta un 20% trombocitopenia que  suelen ser asintomáticas, en un pequeño grupo de pacientes se describió pancitopenia que se asociaba con aplasia medular. También se observa un incremento de la hemoglobina fetal de hasta un 80%. Algunos pacientes con SSDO pueden desarrollar síndrome mielodisplásico que puede precipitar el desarrollo de una leucemia mieloide aguda, aunque el riesgo de ello es muy bajo.

            La baja talla se ha relacionado con un fallo en el propio proceso de crecimiento que no se explica con la malnutrición provocada por la afectación pancreática exocrina, aunque si puede actuar sinérgicamente, pudiendo mejorar con terapia sustitutiva de enzimas pancreáticas. Alrededor del 60% de los pacientes con SSDO presentan retraso en el crecimiento, y la mayoría de ellos se encuentra por debajo del percentil 3 de peso y talla.

            La afectación ósea está presente en prácticamente el 100% de los casos. En ellos se objetiva  un retraso en la osicificación secundaria, osteopenia generalizada, tubulación anormal de los huesos largos… Pero principalmente aparece condrodisplasia metafisaria de huesos largos y costillas cortas con engrosamiento costocondral, que produce un estrechamiento de la caja torácica.

            En la tabla I se recoge otra clínica descrita, que aparece acompañando a la previamente descrita que formaría los pilares básicos de esta entidad y la que nos permitirá hacer un diagnóstico. No obstante debemos tener en cuenta la posibilidad de que aparezca esta clínica para poder realizar un correcto despistaje diagnostico.

Tabla I. Otros síntomas asociados al SSDO. Fuente : Macipe Costa R, Javierre Miranda E, Lou Francés M, Heredia González S, Calvo Martín M. Síndrome de Shwachman-Diamond. An Pediatr (Barc). 1 de julio de 2006;65(1):79-82.

Diagnóstico

        Los criterios diagnósticos del Síndrome de Shwachman-Diamond-Oski exigen establecer al menos la afectación a nivel pancreático y hematológico. Para objetivar la pancreática deben presentar al menos uno de los siguientes:  1) balance grasofecal anormal sin afectación de la mucosa intestinal subyacente; 2) valores bajos de enzimas pancreáticas en medición directa (amilasa); 3) baja concentración de tripsinógeno inmunoreactivo. En cuanto a la hematológica se debe demostrar al menos uno de los siguientes: 1) neutropenia con un valor <1.500 μL, persistente, cíclica o intermitente; 2) Anemia con macrocitosis frecuente; 3) trombocitopenia <150.000 μL; 4) pancitopenia; 5) síndrome mielodisplásico (7). También nos servirá de ayudar objetivar el defecto de crecimiento y las malformaciones óseas.

      En la ecografía se puede apreciar cierto aumento de la ecogenicidad pancreática y en la TC y resonancia magnética un páncreas pequeño y graso. Como ya describimos la gran variabilidad clínica permite que la aparición de numerosos y diversos rasgos apoyen el diagnóstico; por ejemplo hematuria microscópica, ictiosis, anormalidades dentarias, fibrosis miocárdica… Debemos resaltar que en la mayoría de estos pacientes también aparece hipertransaminemia prolongada. También se podría realizar un panel genético en busca de mutaciones en el gen SBDS, aunque se trata de una técnica cara y lenta por la que se optaría como parte de una consulta de consejo genético o en el caso de un diagnóstico muy difícil, para confirmarlo. (8)

            En cuanto al diagnóstico diferencial solo remarcaremos la importancia de identificar si se trata de una fibrosis quística, ya que como señalábamos al principio, es la primera causa de disfunción pancreática exocrina congénita que aparece en la infancia, por ello es imperativo descartar esta entidad lo más pronto posible.

Tratamiento

            Cada una de las afectaciones centrales que hemos descrito: afectación pancreática, hematológica, del crecimiento y ósea; son independientes entre si, es decir que por ejemplo la baja talla no es consecuencia de la malnutrición ocasionada por la alteración de la secreción pancreática. Por ello parece lógico que en el momento de establecer un tratamiento debamos hacernos cargo de cada uno de estos pilares que definen el síndrome de Shwachman-Diamon-Oski por separado.

En primer lugar la afectación pancreática se trata con la administración de suplementos de enzimas pancreáticas y de vitaminas liposolubles; medida que puede mejorar la clínica de baja talla, permitiendo un correcto crecimiento, aunque estos pacientes seguirán presentando una altura y peso de percentiles bajos.

Para paliar las afectaciones hematológicas se pueden realizar transfusiones de elementos hematopoyéticos cuando sea necesario, y eritropoyetina en casos de anemia. Cuando aparece la neutrofilia se puede usar factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF). El único tratamiento curativo de la afectación medular es el transplante de médula ósea, recomendado únicamente para pacientes con aplasia medular, síndrome mieloproliferativo y LMA asociadas (9). Algunos estudios demuestran que la tiamina puede tener cierto efecto corrector en el defecto de quimiotaxis de los neutrófilos. (10)

En cuanto a la afectación del crecimiento se han probado terapias con hormona del crecimiento pero los resultados no han mostrado mejorías. En cuanto a las afectaciones óseas, se recomienda el seguimiento por un especialista ortopédico, en los casos en los que esta afectación provoque síntomas.

Es muy importante la profilaxis de infecciones en estos pacientes ya que son especialmente vulnerables a ellas debido a la neutropenia con la que cursa la enfermedad. Por ello en ciertos casos deberemos administrar terapia antibiótica profiláctica y en el caso de desarrollo de la infección una terapia agresiva y precoz que permita eliminar la infección lo antes posible, También se puede administrar G-CSF, para prevenir la aparición de esa neutropenia intermitente y por tanto prevenir la situación de vulnerabilidad.

            En cualquier caso y al tratarse de una enfermedad congénita y crónica, ninguno de estos tratamientos conseguirán una curación completa, sino que lo que se busca es la paliación de los síntomas para mejorar la calidad de vida de los pacientes. También debemos ofrecer el consejo genético tanto a los pacientes como a familiares de primer grado.

Bibliografía

1. Salazar RF, González R de LH, Mondragón FZ, Bustamante RC, Rivera NM, Barrios EM, et al. Síndrome de Shwachman-Diamond Reporte de dos casos. Rev Enfer Infec Pediatr. 2008;21.22(86):60-5.

2. Furutani E, Shah AS, Zhao Y, Andorsky D, Dedeoglu F, Geddis A, et al. Inflammatory manifestations in patients with Shwachman-Diamond syndrome: A novel phenotype. Am J Med Genet A. 15 de abril de 2020.

3. Reference GH. SBDS gene [Internet]. Genetics Home Reference. [citado 30 de abril de 2020]. Disponible en: https://ghr.nlm.nih.gov/gene/SBDS

4. Nelson A, Myers K. Shwachman-Diamond Syndrome. En: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJ, Stephens K, et al., editores. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993 [citado 30 de abril de 2020]. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1756/

5. Macipe Costa R, Javierre Miranda E, Lou Francés M, Heredia González S, Calvo Martín M. Síndrome de Shwachman-Diamond. An Pediatr (Barc). 1 de julio de 2006;65(1):79-82.

6. Higashi O, Hayashi T, Ohara K, Honda Y, Doi S. Pancreatic insufficiency with bone marrow dysfunction (Shwachman-Diamond-Oski-Khaw’s syndrome). Report of a case. Tohoku J Exp Med. mayo de 1967;92(1):1-12.

7. Revert Lázaro F, Pérez Monjardín E, Pereda Pérez A. Hipertransaminasemia como manifestación del síndrome de Shwachman-Diamond. Anales de Pediatría. 1 de mayo de 2006;64(5):481-4.

8. Dra. Lucrecia Yáñez San Segundo. Guía para el diagnóstico y tratamiento de las insuficiencias medulares [Internet]. GETH (SEHH y SEHOP). Madrid; 2019. 66 p. Disponible en: https://www.sehh.es/images/stories/recursos/2019/03/20/Guia_GETH_Diagnostico_Tratamiento_Insuficiencias_Medulares_vFINAL_OK_con_bandera.pdf

9. Núñez Quintana A, Nordet Carrera I, Menéndez Veitía A, González Otero A. Neutropenias congénitas. Revista Cubana de Hematología, Inmunología y Hemoterapia. abril de 2004;20(1):0-0.

10. Szüts P, Katona Z, Ilyés M, Szabó I, Csató M. Correction of defective chemotaxis with thiamine in Shwachman-Diamond syndrome. Lancet. 12 de mayo de 1984;1(8385):1072-3.