Síndrome 5q-

Autora : Ana Iniesta Martin

Curso 4º Medicina grupo C (2019/2020)

Codigo de trabajo : 1905-AIM

Introducción

El síndrome 5q- forma parte de un grupo de patologías hematológicas englobadas bajo el término de síndromes mielodisplasicos (SMD). Estos son trastornos clonales de las células madre hematopoyéticas producidas por disfunción de la médula ósea, la cual sufre la pérdida la capacidad de síntesis de células hematológicas totalmente maduras y funcionales. Como consecuencia de lo anterior, se produce un aumento de elementos inmaduros o displásicos tanto en sangre como en médula ósea, mientras que el número de elementos normales estará reducido o habrá pérdida de su función, lo que nos producirá la clínica del paciente de insuficiencia medular. Los pacientes con cualquier SMD presentan un riesgo inherente de padecer leucemia mieloide aguda.

En 2001, la OMS reconoció al síndrome 5q- como una entidad distinta dentro de los síndromes mielodiplásicos basándose en hematimetría y el estudio de la morfología de los elementos formes (signos de dishematopoyesis, porcentaje de blastos y de sideroblastos en anillo), en estudios moleculares y citogenéticos que lo diferencian de otros SMD. Otros aspectos que lo diferenciarían sería la mayor frecuencia en mujeres, el presentar un curso más indolente con escasa o nula progresión clínica a leucemia aguda, la buena respuesta al tratamiento con lenalidomida y por tanto un mejor pronóstico.

Epidemiología

Los SMD son enfermedades poco frecuentes, aunque se ha evidenciado un aumento en su incidencia como consecuencia del infradiagnóstico en décadas previas junto con el desarrollo de nuevas técnicas diagnósticas. Hoy en día, estos han alcanzado cifras cercanas a 200 personas por cada 100,000 habitantes en edades mayores de 65 años, siendo enfermedades raras en menores de 60 años y excepcionales en la infancia.

El síndrome 5q- representa el 2.3% del total de los SMD, con una incidencia aproximada anual de 5 casos por 100.000 personas/año en pacientes mayores de 65 años. Se caracteriza junto con la anemia refractaria con sideroblastos en anillo por presentarse con mayor frecuencia en mujeres con una relación estimada 1: 1.5-4 hombre:mujer. La edad media de presentación es de 68 años y el 80 % de los nuevos diagnóstico son en pacientes que superan los 50 años.

Fisiopatología

La delección heterocigota del brazo largo del cromosoma 5 produce la pérdida de la banda 5q31, esta tiene gran importancia en la regulación de la hematopoyesis. En ella se encuentran varios genes, entre ellos se encuentra el gen RPS14, cuya expresión disminuida, induce un aumento de la proteína p53 en la línea eritroide, generando la anemia característica de esta patología. Se producen modificaciones en microRNA, miR-145 y miR-146 que serían responsables de las alteraciones en los megacariocitos y las plaquetas. Además de genes también se ven involucrados factores reguladores como C-FMS, FER, IRF1, EGR1 y otras interleucinas.

En todos los SMD, estas mutaciones se producen en la célula madre primitiva hematopoyética. Aunque el episodio patogénico inicial es desconocido, el desarrollo y la progresión parecen ser un proceso escalonado, consecuencia de la progresiva acumulación de distintas alteraciones genómicas adquiridas (tanto cambios genéticos somáticos recurrentes como epigenéticos). De estas mutaciones surge un clon anormal con ventajas proliferativas sobre el resto de la hematopoyesis normal, lo que conduce a un desplazamiento de esta última. Además, se ha evidenciado modificación en el microambiente medular y de la respuesta inmune a los clones patológicos permitiendo la proliferación sin posible control por el sistema inmune.

Aunque en el síndrome 5q- es poco frecuente, los SMD pueden evolucionar tanto a leucemia mieloblástica aguda como a fibrosis medular.

Factores de riesgo

La etiología de los SMD es desconocida, aunque si se han caracterizado algunos factores genéticos y ambientales que predisponen a su aparición, entre ellas destacan:

• Edad avanzada
• En el caso del síndrome 5q- y de la anemia refractaria con sideroblastos en anillo las mujeres presentan una mayor incidencia en mujeres, a diferencia del resto de SMD. Sin embargo, el hecho de ser varón supone un factor de riesgo pronóstico negativo.
• Herencia genética ya que se han relacionados algunos casos familiares.
• Ciertas enfermedades hematológicas como anemia aplásica, hemoglobinuria paroxística nocturna, anemia de Diamond Blackfan…
• Trastornos genéticos como el síndrome de Down, neurofibromatosis de tipo 1, disqueratosis congénita, entre ellas han presentado mayores incidencias.
• Exposición a tóxicos como benceno o metales, tratamiento con agentes alquilantes o antraciclinas y exposición a radiaciones ionizantes o a quimioterapia, entre otras.

Clínica

La expresión clínica es muy variable y viene condicionada por la situación basal del paciente, del grado de insuficiencia medular y las consecuencias de esto sobre el hematocrito. Podremos encontrar tanto pacientes asintomáticos diagnosticados por alteraciones en un estudio rutinario como pacientes con la siguiente sintomatología:

• La mayoría de los pacientes presentaran un síndrome anémico: disnea, cansancio, palpitaciones, acufenos, ángor pectoris, etc..
• Síndrome granulocitopénico: aumento de la frecuencia y/o gravedad de infecciones (bacterianas, víricas o fúngicas)
• Síndrome hemorrágico: petequias, púrpura, sangrados mucosos. Aunque el recuento sanguíneo manifieste una trombocitosis estas son displásicas.

Exploración física

En la exploración física al igual que la clínica puede ser variable. En estos pacientes habríamos de buscar signos de anemia como palidez cutaneomucosa, signos hemorrágicos en piel y mucosas.

Son raras las visceromegalias (hepatomegalia o esplenomegalia), excepto en los pacientes que desarrollan una hemosiderosis postransfusional (opción terapeútica).

Diagnóstico

Se debe pensar en la posibilidad de un SMD en todo paciente de edad avanzada que presente una anemia, acompañada o no de otras citopenias, en ausencia de una enfermedad de base que justifique el cuadro hematológico y que si ha sido tratado de forma empírica no haya respondido adecuadamente. Por lo que podrían ser considerados como diagnósticos de exclusión.

Antes de establecer un diagnóstico de cualquier SMD hay que tener en cuenta unas consideraciones:

• “Mielodisplasia” no es sinónimo de “síndrome mielodisplásico”, ya que podemos encontrar dishemopoyesis fisiológica (5-10% de elementos displásicos en la médula ósea y, además, existen otras enfermedades y situaciones que causan displasias (deficiencias nutricionales, talasemias, hepatopatías, fármacos, etc.).

• Cifras hematoperiféricas por encima de valores comprendidos en la normalidad o aumentados no excluyen el diagnóstico de SMD, ya que pueden existir formas displásicas.

Analítica completa

Debe incluir todo aquello que nos ayude en el diagnóstico diferencial: Bioquímica con LDH, perfilhepático y renal, iones y proteínas, vitamina B12 y ácido fólico junto con serología y autoinmunidad.

También sería de utilidad un hemograma con contaje y recuento de reticulocitos, estudio de extensión de sangre periférica y un test de Coombs.

El síndrome 5q- se presentará como anemia generalmente con características macrocíticas, trombocitosis o recuentos normales de plaquetas mientras que el recuento de neutrófilos puede ser normal o encontrarse reducido y la presencia siempre de un porcentaje menor del 1% de blastos en sangre periférica.

Citología y citoquímica de sangre periférica y médula ósea

En el frotis sanguíneo de un síndrome 5q- encontraremos características displasicas en la línea eritroide, morfológicamente los neutrófilos y las plaquetas pueden ser normales y no encontraremos blastos y si hay serán en un porcentaje menor del 1%.

Sangre periférica con anisopoiquilocitosis y un neutrófilo sin alteraciones morfológicas. Fuente: Atlas del grupo español de citología y hematología [citado bibliografía]

En la médula ósea se evidenciara hipoplasia de la línea eritroide y micromegacariocitos hipolobulados, junto con un porcentaje < 5% de blastos.

Médula ósea hipocelular con presencia de un megacariocito monolobulado. Fuente: Atlas del grupo español de citología y hematología [citado bibliografía]

Citometría de flujo

Aunque ningún parámetro inmunofenotípico ha demostrado ser absolutamente específco de los SMD, es una herramienta útil para diagnóstico diferencial de los distintos SMD, de otros síndromes clonales hematológicos como las leucemias y de otras causas de citopenias mediante el desarrollo de sistemas de puntuación basados en la combinación de parámetros inmunofenotípicos que han mostrado una alta sensibilidad y una aceptable especificidad. Mediante el uso de anticuerpos, es posible que las poblaciones celulares en suspensión sean estudiadas tanto su número como su caracterización en parámetros de inmadurez o displasia. Debemos encontrar un porcentaje < 1% o < 5% de blastos en sangre periférica o en medula ósea respectivamente.

Citogenética

Mediante hibridación fluorescente in situ (FISH), una técnica para detectar y localizar secuencias específicas de ADN en un cromosoma, se puede demostrar la delección 5 q-, la cual es la anormalidad cariotípica que con más frecuencia se observa en los SMD y en LMA asociadas a un cariotipo complejo, y por lo tanto, no es patognomónica.

Un tercio de los pacientes que portan esta mutación presentan el síndrome 5q, sin olvidar que en 2016 se incluyó la posibilidad de otras mutaciones en este grupo siempre que no este afectado el cromosoma 7.

*[La OMS en 2016 incluyó dentro de esta entidad, casos menos típicos, sin exceso de blastos y con alteración aislada en 5q o admitiendo otras anomalías adicionales (siempre que no se involucre el cromosoma 7)].

Diagnóstico diferencial

Entidades                                                        Pruebas complementarias

Anemia aplásica, aplasia pura de glóbulos rojos	Histología, citología
Toxicidad medular (alcohol, plomo, AINE,...)	Historia medica
Cambios reactivos de médula ósea (sepsis, infecciones o inflamaciones crónicas, etc.)	Citología, historia médica, laboratorio.
Hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN)	Inmunofenotipaje
Trombocitopenia inmune	Citología, historia médica, curso
Anemia megaloblástica	Niveles de ácido fólico y de vit. B 12 -
Síndrome de hiperesplenismo	Historial médico / clínica / exploración física
Leucemias agudas (especialmente FAB-M6)	Citología
Enfermedades mieloproliferativas	Histología, citogenética, biología molecular.
Leucemia de células pilosas, LGL	Citología, inmunofenotipaje, posiblemente genética molecular.
Anemia diseritropoyética congénita (rara)	Biologia molecular

Pronóstico

Por definición, los pacientes con síndrome 5q-, se engloban en el grupo de SMD de bajo riesgo mediante el índice pronóstico internacional (IPSS), lo que supone un mejor pronóstico. Se caracteriza por presentar una mediana de supervivencia comprendida entre los 3 a 5 años y una baja tasa de transformación leucémica.

Sin embargo, encontramos factores que oscurecen el pronóstico como son: el sexo masculino, edad más avanzada y la presencia de otras alteraciones citogenéticas (disminuyendo la mediana de supervivencia a 47 y 7 meses cuando se le adicionan 1 o más alteraciones citogenéticas respectivamente).

También es importante la dependencia transfusional y la dishematopoyesis ya que la morbimortalidad se debe en gran parte a la sobrecarga de hierro secundaria a las transfusiones, y las consecuencias de las citopenias (sangrado, infecciones, etc).

Tratamiento

A día de hoy no se ha encontrado un tratamiento curativo por lo que los objetivos serán: la mejora de la calidad de vida y de los recuentos sanguíneos minimizando las complicaciones de las citopenias, disminuir los requerimientos transfusionales y prolongar la supervivencia.

Se plantea como primera opción una vigilancia activa en pacientes asintomáticos, que no presenten citopenias graves y que presenten una supervivencia estimada mayor de 30 meses.

Los pacientes con síndrome 5q- sintomáticos, previo al descubrimiento de la lenalidomida, presentaban de manera precoz de grandes requerimientos transfusionales con los riesgos y las consecuencias que estos suponen. Además el uso de eritropoyetina, darbepoyetina con o sin factores estimulantes de colonias aunque presentan respuesta positiva es significativamente menor y más corta que en otros SMD.

Un avance importante ha sido la introducción de la lenalidomida, un derivado de la talidomida, con acciones inmunomoduladora y antiangiogénica. Este actúa a nivel del clon anormal 5q- inhibiendo algunos genes haploinsuficientes de la región crítica delecionada, restaurando también la eritropoyesis y la megacariopoyesis no clonal de la médula ósea. Las implicaciones de esto es un descenso en las necesidades transfusionales y el logro de una respuesta citogenética completa o parcial mejorando la calidad de vida de los pacientes. Lenalidomida "per se" no parece influir en la progresión a LMA, pero es un fármaco que no hay que olvidar que presenta toxicidad sistémica.

Se ha evidenciado que la administración concomitante de estimulantes de la eritropoyesis cada semana, en asociación con lenalidomida, durante 4 ciclos, aumenta la respuesta eritroide y disminuye el requerimiento transfusional en comparación con lenalidomida sola sin aumentar los efectos adversos. Esta respuesta sinérgica se ve sobretodo en pacientes que presentaban concentraciones bajas de eritropoyetina previo al inicio del tratamiento.

Se pueden estudiar la respuesta clínica al tratamiento mediante la medición temprana de la deshidrogenasa láctica, las metaloproteinasas de matriz celular 2 y 9 o proteínas intracelulares, como calnexina y tiorredoxina.

Sin embargo, no hay que olvidar que el objetivo final del tratamiento debe ir encaminado en lograr una mayor independencia de la terapia transfusional mejorando así la calidad de vida y en prevenir la aparición de leucemia mieloide aguda, por lo que el seguimiento del cuadro hemático debe ser el pilar fundamental en todo momento.

Aunque ha habido un gran avance, no se ha logrado la curación de la enfermedad. Es por esto, que en los pacientes jóvenes con donante HLA histoidéntico, el trasplante alogénico de médula ósea probablemente sea el único tratamiento curativo para un subgrupo de pacientes bien seleccionados.

Investigación en la actualidad

Al no haber un tratamiento médico curativo para ningún SMD, se debe seguir investigando tanto a nivel molecular como en ingeniera farmacológica. Las futuras aproximaciones deben ir enfocadas a eliminar o inhibir otras vías fisiopatológicas alternativas en esta enfermedad que conocemos actualmente, como sería el bloqueo del complejo 40S-LARP1, la inhibición selectiva de PP2A o de la proteína p53.

Bibliografía

1. Arias-Mira - 2020 - Síndrome de deleción del 5q.pdf [Internet]. [citado 20 de abril de 2020]. Disponible en: https://www.medigraphic.com/pdfs/hematologia/re-2020/re201f.pdf
2. Síndrome 5q- e hipoplasia medular [Internet]. [citado 18 de abril de 2020]. Disponible en: http://atlas.gechem.org/es/component/k2/item/516-sindrome-5q-e-hipoplasia-medular
3. Síndrome 5q- [Internet]. [citado 18 de abril de 2020]. Disponible en: http://atlas.gechem.org/es/component/k2/item/517-sindrome-5q
4. Orphanet: Síndrome mielodisplásico asociado a una anomalía cromosómica aislada del(5q) [Internet]. [citado 18 de abril de 2020]. Disponible en: https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Expert=86841&lng=ES
5. Myelodysplastische Syndrome (MDS) — Onkopedia [Internet]. [citado 20 de abril de 2020]. Disponible en: https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/myelodysplastische-syndrome-mds/@@guideline/html/index.html
6. Factores de riesgo de los síndromes mielodisplásicos [Internet]. [citado 18 de abril de 2020]. Disponible en: https://www.cancer.org/es/cancer/sindrome-mielodisplasico/causas-riesgos-prevencion/factores-de-riesgo.html
7. (PDF) Libro HEMATOLOGIA Pregrado | Jose Rafael Iturria Flores - Academia.edu [Internet]. [citado 20 de abril de 2020]. Disponible en: https://www.academia.edu/39882563/Libro_HEMATOLOGIA_Pregrado
8. Alicia C, Romina M. Avances en los aspectos fisiopatológicos y terapéuticos del Síndrome 5q menos. Hematología 2014;18(1): 31-9.