Uso farmacológico de la eritropoyetina

Autora : Irene Soria Robles

4º Curso Medicina grupo C (curso 2020/21)

Código de trabajo : 2004-ISR

Introducción

La eritropoyetina humana (EPO) es una hormona glucoproteica que constituye el principal regulador del proceso de la eritropoyesis. 

El empleo de tecnología del ADN para la obtención de EPO recombinante humana (EPO-hr) y el desarrollo de formas sintéticas de la eritropoyetina, conocidas como Agentes Estimulantes de la Eritropoyesis (AEE), ha permitido que dispongamos de una molécula potencialmente capaz de corregir la anemia de un amplio espectro de patologías. 

Actualmente en España los Agentes estimulantes de la eritropoyesis comercializados son: 

·Epoetina α y Epoetina β. Comercializadas en el año 1989, siendo las pioneras del grupo. 

·Epoetina δ y Darbepoetina α. Desarrollada en el año 2002. Ambas presentan una vida media mayor a las anteriores. La Darbepoetina alfa se diferencia de las anteriores por ser un análogo hiperglicosilado de las mismas con un mecanismo de acción distinto. 

·Metoxi-polietilenglicol epoetina β. Autorizada en 2007, es un activador del receptor de la EPO, interaccionando de una forma característica con el receptor, lo que resulta en una vida media más larga. 

Producción y Acción 

En el adulto, la eritropoyetina es producida principalmente a nivel renal, por las células endoteliales de los capilares peritubulares. En el feto, se produce también en los hepatocitos, los cuales continúan produciendo pequeñas cantidades de EPO extrarrenalmente durante la vida adulta. Posteriormente, la hormona es transportada vía hematógena hasta la médula ósea. Allí interacciona con su receptor, que se encuentra localizado en las células progenitoras eritroides. Su unión al receptor resulta en una maduración y proliferación de estas células. 

Aparte de la eritropoyesis, esta hormona interviene en otros procesos, entre los que se incluyen: 

·Aumento de la producción de endotelina. 

·Estimulación de la angiogénesis. 

·Estimulación de la proliferación de las células musculares lisas a nivel vascular. 

·Función neuroprotectora. Este efecto alberga más importancia en el feto, pero sigue teniendo un papel relevante en el adulto. (5) 

·Efecto anti apoptótico. 

·Intervención en la cicatrización de heridas. (2) (3) 

·Reducción de la inflamación. 

Ilustración 1. "Non-erythroid effects of erythropoietin" (4) 

Su regulación, así mismo, ocurre principalmente a nivel renal. El principal estímulo regulador es la hipoxia tisular, que actúa mediante un mecanismo de retroalimentación, convirtiendo así a la eritropoyetina es un factor de crecimiento inducible por hipoxia. Otros factores reguladores que estimulan su producción son la noradrenalina, la adrenalina y varias prostaglandinas. 

Efectos Adversos 

En general, los análogos de la eritropoyetina son fármacos seguros, cuyos efectos adversos más frecuentes incluyen algunos tolerables, como cefalea, náuseas, vómitos, astenia, fiebre o artralgias. Sin embargo, en este apartado nos vamos a centrar en aquellas reacciones adversas que, a pesar de ser menos frecuentes, poseen una mayor relevancia a la hora de establecer los criterios del empleo de EPO en las distintas patologías que a continuación describiremos en posteriores apartados. Estos efectos adversos incluyen: 

·Policitemia. 

·Eventos tromboembólicos, incluyendo infarto agudo de miocardio, accidentes cerebrovasculares, ataque isquémico transitorio, embolismo pulmonar o trombosis de la arteria retiniana. 

·Trombocitosis franca. 

·Síntomas pseudogripales. 

·Aplasia roja pura. (14) 

Indicaciones 

Como hemos indicado previamente, la posibilidad de obtener eritropoyetina recombinante humana (EPOrHu), biológica e inmunológicamente equivalente a la hormona endógena, así como de Agentes estimulantes de la eritropoyesis provocó un cambio en el tratamiento de los pacientes con anemia. En un principio, su uso se restringía al tratamiento de la anemia en pacientes con insuficiencia renal crónica pero, progresivamente, se ha ido abriendo camino hasta introducirse en el arsenal terapéutico de anemias asociadas a otras entidades, algunas de las cuales se comentan a continuación, así como su uso en el campo de la cirugía, de instauración posterior. 

Finalmente, se hace una pequeña mención al posible efecto beneficioso del tratamiento con EPO en pacientes gravemente afectados por la mundialmente conocida COVID-19. 

Enfermedad Renal Avanzada 

La anemia constituye una de las complicaciones más frecuentes en los pacientes con enfermedad renal crónica. Si bien esta anemia es de origen multifactorial, su principal causa es el déficit de eritropoyetina secundaria derivado de una menor producción endógena de la misma. 

Esta complicación surge de forma relativamente precoz en el transcurso de la enfermedad, pudiéndose detectar un descenso de las cifras de hemoglobina cuando la tasa de filtrado glomerular alcanza valores de 70 ml/min (hombres) y 50 ml/min (mujeres). Así mimo, en estadios más avanzados de la enfermedad otros factores, como el tratamiento con diálisis, provocan que la anemia derive en complicaciones en alrededor de un 90 % de los pacientes. 

Las consecuencias de esta anemia no son solo un aumento de la fatiga e intolerancia al esfuerzo, la hipoxia tisular que provoca conlleva otras consecuencias trascendentales como deterioro de la función cognitiva, deterioro de la función cardiaca, alteraciones de la hemostasia, así como una contribución a la inmunosupresión del paciente. 

Es debido a ello que guías como la European Best Practice Guidelines (EBPG) y la National Kidney Foundation (NKF) establezcan las siguientes premisas: 

·Debe iniciarse tratamiento con Agentes Estimulantes de la Eritropoyesis (AEE) en aquellos pacientes con Insuficiencia Renal Crónica y cifras de Hb < 11g/dl. Además, estos pacientes deben recibir suplementos de hierro con el objetivo de asegurar un adecuado depósito de hierro (objetivado con niveles de ferritina > 100ng/ml). 

·Queda contraindicado iniciar el tratamiento con AEE en pacientes con cifras de Hb > 11 g / dl, pacientes diabéticos con Hb > 10 g / dl y pacientes con antecedentes de ictus (salvo Hb < 9 g / dl mal toleradas). 

Anemia Asociada a Cáncer 

La anemia es, así mismo, una complicación altamente prevalente en la enfermedad tumoral, hasta tal punto que más del 50 % de los pacientes con cáncer presentarán anemia en algún momento de la evolución de la enfermedad. 

De nuevo, el origen de la anemia es multifactorial, ya que se ven implicados tanto factores intrínsecos (anemia asociada a enfermedad crónica, infiltración tumoral de la médula ósea o déficit nutricional), como factores extrínsecos, entre los que destaca la mielosupresión secundaria al tratamiento como quimio y/o radioterapia. 

La relevancia de la anemia en el paciente oncológico no radica solo en la calidad de vida del paciente, sino que también puede verse comprometido el tratamiento si, debido a una intolerancia al mismo, hay que reducir la dosis o duración del tratamiento. 

El papel del tratamiento con EPO en estos pacientes es discutido. Esto se debe a que múltiples estudios han llegado a la conclusión de que, si bien su empleo ha demostrado mejorar la calidad de vida y disminuir la necesidad de transfusiones de los pacientes, estos beneficios son a costa de un aumento del riesgo de padecer complicaciones tromboembólicas, hipertensión arterial e incluso de progresión tumoral. 

Debido a estos hallazgos, múltiples instituciones (AEMPS, ASCO, ASH, NCCN) solo recomiendan el empleo de AEE en pacientes con tumores tratados con quimioterapia cuyo beneficio esperado derivado del tratamiento sea mayor que el riesgo asumido y, en consecuencia, no se deberán superar los 12 gr/dl de Hb. Por ende, encontramos las siguientes indicaciones: 

·Epoetina beta está indicada en casos de Mieloma múltiple, Linfoma no Hodgkin y Leucemia Linfocítica Crónica. 

·Epoetina alfa está indicada en el tratamiento del Mieloma múltiple y el Linfoma Maligno. 

·Darbepoetina alfa está indicada en el tratamiento de tumores no mieloideos. 

Síndromes Mielodisplásicos (SMD) 

Se recogen bajo el nombre de síndrome mielodisplásicos a un grupo heterogéneo de enfermedades clonales de la célula madre pluripotencial caracterizadas por unos defectos cuantitativos y cualitativos de las series hematopoyéticas. Esto conlleva una hematopoyesis ineficaz manifestada como mínimo con una citopenia en sangre periférica. En lo que respecta a la anemia, un 90 % de los pacientes presentan niveles de hemoglobina por debajo del valor normal al diagnóstico. 

El papel de la EPO en estas patologías recae en tratar de promover una eritropoyesis eficaz que logre contrarrestar los efectos de la proliferación defectuosa, aumentando los niveles de hemoglobina, mejorando la neutropenia y disminuyendo las necesidades transfusionales de estos pacientes. Es frecuente asociar el tratamiento con EPO a la administración de factores estimulantes de granulocitos (G-CSF). 

Pero, como ya hemos hablado en los casos anteriores, este tratamiento no es infalible, por lo que los resultados son variables entre pacientes. Por ello, y para tratar de seleccionar a aquellos pacientes con una mayor probabilidad de responder satisfactoriamente al tratamiento con EPO, se han determinado los siguientes factores predictivos: 

·Nivel basal de eritropoyetina endógena. 

·Requerimientos de transfusiones de hematíes previos al comienzo del tratamiento. 

·Tipo de síndrome mielodisplásico (según la clasificación de la FAB). 

Por tanto, estará indicado tratar con AEE a pacientes con SMD en el caso de que exista una anemia sintomática, generalmente con valores de hemoglobina inferiores a 10g/dl, y en los que se prevea una elevada probabilidad de respuesta. 

Insuficiencia Cardiaca Crónica 

Al igual que en el caso de la insuficiencia renal, la anemia constituye una de las principales comorbilidades en los pacientes con insuficiencia cardiaca crónica, aumentando su incidencia con el tiempo de evolución de la descompensación cardiaca. 

Esto se ve agravado así mismo por una serie de hechos destacables: 

·La insuficiencia renal que, como hemos visto anteriormente se encuentra estrechamente ligada a la anemia, es una de las principales comorbilidades de la insuficiencia cardiaca. 

·La avanzada edad de la mayor parte de los pacientes con insuficiencia cardiaca. 

·El uso de muchos de los fármacos que se emplean en el tratamiento de esta patología y que favorecen un agravamiento de la anemia. 

Un tratamiento con análogos de la EPO en estos pacientes puede conducir a una mejora de la calidad de vida (disminuye la fatiga y aumenta la tolerancia al ejercicio), así como un incremento de la supervivencia en los mismos. 

Anemia Asociada a infección por VIH 

Dos tercios de los pacientes con SIDA presentan anemia. Este porcentaje aumenta si tenemos en cuenta que uno de los fármacos antirretrovirales empleados en su tratamiento, Zidovudina, incluye la posibilidad de provocar anemia grave como uno de sus efectos adversos. Estos dos hechos justifican, en determinados casos, el empleo de eritropoyetina recombinante humana como parte del tratamiento de un paciente con SIDA. 

Cirugía 

Si bien, como ya se ha referido anteriormente, el tratamiento con eritropoyetina fue aprobado en 1989 en el caso de los pacientes con anemia, no fue hasta 1997 cuando se aprobó este tratamiento para los pacientes quirúrgicos. 

Una de las utilidades que, a modo de ejemplo, podemos citar para la eritropoyetina en este campo es su empleo en el preoperatorio de determinadas cirugías, sobre todo de las ortopédicas en las que, gracias a su uso se puede lograr un aumento de los valores de hemoglobina previos a la cirugía, evitando así la necesidad de tener que realizar una alotransfusión de glóbulos rojos durante la operación. 

COVID-19 

Para terminar, cabe destacar el papel todavía en estudio de la EPO en el tratamiento de algunos pacientes afectados por COVID-19 que, si bien a día de hoy todavía no es una realidad, creo que puede resultar de gran interés debido a la situación de pandemia que vivimos en la actualidad. 

La creencia de que un tratamiento con EPO podría conllevar beneficios en pacientes con COVID se basa en una serie de hallazgos, algunos de los cuales se exponen a continuación: 

·En primer lugar, la EPO se asocia a una mejora de la función respiración a nivel, no solo pulmonar, sino también a nivel del tronco encefálico, médula espinal y músculos respiratorios. El rol de la EPO sobre la mejora del daño pulmonar agudo, previamente propuesto por anteriores estudios, radica principalmente en la regulación por la eritropoyetina de la apoptosis, la angiogénesis y la inflamación. (16) 

·En segundo término, contrarrestar la inflamación excesiva observada en estos pacientes. Esto se debe a la acción de la EPO sobre NF‐κB, un complejo proteico que, entre otras funciones, está implicado en la regulación de genes involucrados en la inflamación. Por tanto, el bloqueo de este factor por la EPO provoca un cese de la inflamación, reduciendo el daño asociado a la misma. 

·Por último, destacan los efectos neuroprotectores y neuroregenerativos de la eritropoyetina a nivel del sistema nervioso central y periférico. Esto cobra importancia si tenemos en cuenta que el daño que la COVID-19 provoca al invadir el cerebro (incluidos los centros respiratorios centrales) es parcialmente responsable de la insuficiencia respiratoria aguda acaecida por los pacientes con COVID-19. (17) 

Sin embargo, y a pesar de estos prometedores beneficios, no debemos olvidar el riesgo de que estos fármacos provoquen eventos tromboembólicos, pudiendo resultar, en casos extremos, mortales. 

Como hemos establecido al principio, el empleo de la EPO en la anemia asociada a la COVID-19 que continua en vías de investigación. 

Bibliografía 

1. Cabrera L, Ruiz B, Sancho A. Eritropoyetina: revisión de sus indicaciones. IT del sistema nacional 

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2. Yaghobee S, Rouzmeh N, Aslroosta H, Mahmoodi S, Khorsand A, Kharrazifard MJ. Effect of Topical Erythropoietin (EPO) on palatal wound healing subsequent to Free Gingival Grafting (FGG). Braz Oral Res. 11 de junio de 2018;32:e55. 

3. Haroon ZA, Amin K, Jiang X, Arcasoy MO. A Novel Role for Erythropoietin During Fibrin-Induced Wound-Healing Response. The American Journal of Pathology. 1 de septiembre de 2003;163(3):993-1000. 

4. Arcasoy MO. Non-erythroid effects of erythropoietin. 1. 1 de noviembre de 2010;95(11):1803-5. 

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7. Fernandez Letamendi N, Fernandez Letamendi T, Montañes Gracia MA, Recasens Flores V. Agentes estimuladores de la eritropoyetina: revisión bibliográfica de los usos e indicaciones en enfermedad avanzada oncológica y no oncológica en el anciano. Rev Esp Geriatr Gerontol. 1 de julio de 2018;53(4):223-8. 

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9. Márquez Saavedra E, Artacho Criado S. Estudio de utilización de eritropoyetina en el síndrome mielodisplásico. Farm Hosp. 1 de noviembre de 2004;28(6):395-401. 

10. Fernández Lago C, Batlle Fonrodona J. Nuevas indicaciones de la eritropoyetina en la práctica clínica. Rev Clin Esp. 1 de julio de 2005;205(7):337-40. 

11. Bacardí D, Karelia C, Porras DN, Rodríguez E. Pre-clinical criteria sustaining the safe use of recombinant human erythropoietin (EPOrh). Biotecnología Aplicada. 1 de enero de 2005;22:173-81. 

12. Ehrenreich H, Weissenborn K, Begemann M, Busch M, Vieta E, Miskowiak KW. Erythropoietin as candidate for supportive treatment of severe COVID-19. Molecular Medicine. 16 de junio de 2020;26(1):58. 

13. Grzegorzewska AE, Sucharzewska-Tomczak M. Pure red cell aplasia as a complication of treatment with recombinant human erythropoietin. Pol Merkur Lekarski. octubre de 2004;17(100):407-9. 

14. A Perspective on Erythropoietin as a Potential Adjuvant Therapy for Acute Lung Injury/Acute Respiratory Distress Syndrome in Patients with COVID-19 [Internet]. [citado 4 de enero de 2021]. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7418647/

15. Soliz J, Schneider-Gasser EM, Arias-Reyes C, Aliaga-Raduan F, Poma- Machicao L, Zubieta-Calleja G, et al. Coping with hypoxemia: Could erythropoietin (EPO) be an adjuvant treatment of COVID-19? Respiratory Physiology & Neurobiology. 1 de agosto de 2020;279:103476. 

16. Erythropoetin as a novel agent with pleiotropic effects against acute lung injury | SpringerLink [Internet]. [citado 4 de enero de 2021]. Disponible en: https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00228-010-0938-7

17. Wu Y, Xu X, Chen Z, Duan J, Hashimoto K, Yang L, et al. Nervous system involvement after infection with COVID-19 and other coronaviruses. Brain Behav Immun. julio de 2020