Anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos calientes

Autora : Ana Belén Tárraga Ibáñez

4º Curso Medicina Grupo A (Curso 2020-2021)

Código de trabajo : 2001-ABTI

INTRODUCCIÓN 

La anemia hemolítica autoinmune o AHAI es una patología adquirida que consiste en la destrucción de hematíes por anticuerpos producidos frente a antígenos eritrocitarios (1). En la mayoría de pacientes está causada por autoanticuerpos calientes (70-80%) (1). Los autoanticuerpos fríos, encontrados con menos frecuencia, pueden aparecer de forma aislada o combinada junto a los calientes, estos casos son denominados como anemias hemolíticas autoinmunes de tipo mixto y son excepcionales (2). 

La AHAI por anticuerpos calientes, de la que nos encargaremos en el presente escrito, es aquella anemia causada por autoanticuerpos capaces de combinarse fácilmente a 37 °C con su antígeno eritrocitario correspondiente (1). Salvo en un 30% de los casos en los que hay remisión permanente tras el tratamiento inicial, la mayoría de las veces tiene un carácter crónico y recidivante (3). 

El autoanticuerpo caliente más común es de clase IgG e in vitro tiene un comportamiento muy similar a los aloanticuerpos contra los antígenos del sistema Rh ya que se une comúnmente a epítopos de dicho sistema (1). 

Son idiopáticas en su mayoría (50-60%) (4), no obstante, en algunas ocasiones son secundarias a distintas entidades que enumeraremos a continuación (1): 

-Neoplasias como los linfomas, la leucemia linfocítica crónica, el sarcoma de Kaposi o el quiste dermoide de ovario. 

-Trastornos autoinmunes entre los que destacamos el lupus eritematoso sistémico. También puede encontrarse en artritis reumatoide y en la colitis ulcerosa. 

-Infecciones como la hepatitis C. 

-Inmunodeficiencia por VIH, inmunodeficiencia común variable o síndrome linfoproliferativo autoinmune. 

-Posteriormente a un trasplante de médula ósea. 

-Es una complicación importante en el tratamiento con análogos de nucleósidos (2). También puede asociarse a otros fármacos como las penicilinas, las cefalosporinas, la alfametildopa, L-dopa, diclofenaco, ibuprofeno y procainamida, entre otros (5). 

EPIDEMIOLOGÍA 

La AHAI por anticuerpos calientes afecta aproximadamente de 1 a 3 personas por cada 100.000 anualmente y, aunque puede ocurrir a cualquier edad, la edad mediana de aparición se encuentra a los 52 años (6). Es ligeramente más frecuente encontrarla en mujeres (6). 

PATOGENIA 

Normalmente, al final de la vida normal de los hematíes estos se destruyen en el sistema retículoendotelial del bazo y otros órganos como el hígado y la médula ósea (1). En las anemias hemolíticas este proceso de eliminación nos permite clasificarlas en dos tipos: las extravasculares, si la hemólisis se ha producido en el sistema reticuloendotelial; o las anemias intravasculares, si la hemólisis ocurre principalmente en el interior del torrente sanguíneo (1). 

La hemólisis en la AHAI por anticuerpos calientes es la propia de las inmunoglobuinas G, es decir, extravascular (3). La destrucción de los glóbulos rojos, por lo tanto, está mediada por el sistema mononuclear fagocítico del bazo (3). Los eritrocitos recubiertos de IgG son reconocidos por los macrófagos esplénicos gracias a sus receptores Fcγ que se unen a la cadena pesada de las IgG (3). Esto conduce a la completa fagocitación de los glóbulos rojos o a la eliminación de una porción de la membrana de los mismos, lo que da como resultado microesferocitos que vuelven a la circulación y se visualizan en los frotis de sangre periférica (1)(3). Estos esferocitos se deforman con menos facilidad que los normales por lo que son más susceptibles a quedarse retenidos en los sinusoides esplénicos en su siguiente paso por el bazo, acortando su vida media (1). 

Ilustración 1: Las flechas señalan microesferocitos, típicos de la anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos calientes (3). 

La hemólisis extravascular en el bazo también puede deberse a la citotoxicidad mediada por linfocitos dependientes de anticuerpos que también poseen receptores Fc, lo que se conoce como Citotoxicidad Celular Dependiente de Anticuerpos (ADCC) (1). 

Algunos subtipos de IgG también pueden activar el complemento, de forma que se depositen en los hematíes fragmentos C3 que luego son eliminados por los macrófagos del hígado que tengan receptores para estos fragmentos del complejo C3 (3). No obstante, en estos casos lo más probable es que el complemento no esté unido por un anticuerpo IgG, sino por pequeñas e indetectables cantidades de autoanticuerpos IgM.(1). 

En los casos más graves, la activación del complemento provoca la activación del complejo de ataque a la membrana (C5b-9) en la superficie de los eritrocitos lo que desencadena hemólisis intravascular con hemoglobinuria y niveles de lactato deshidrogenasa marcadamente elevados (3). 

Prácticamente todos los autoanticuerpos calientes son panaglutininas, es decir, cuando se enfrentan a todos los glóbulos rojos reactivos del banco de sangre reaccionan con todos ellos (5). 

SÍNTOMAS Y SIGNOS 

La anemia hemolítica autoinmune caliente es una enfermedad crónica y recidivante cuyos síntomas se desarrollan generalmente de forma gradual a lo largo de varias semanas o meses pero, en ocasiones, pueden desarrollarse repentinamente en unos pocos días (6). Estos síntomas pueden variar entre pacientes dependiendo del grado de hemólisis, la velocidad de aparición y la presencia de comorbilidades coexistentes (6). De hecho, algunos de los pacientes en los que la enfermedad se ha desarrollado paulatinamente son asintomáticos.(6) 

Los síntomas más comunes de la anemia incluyen fatiga, disnea, palpitaciones, mareos y palidez (6). La hemólisis intravascular intensa es una emergencia médica que puede manifestarse como dolor torácico, letargo, confusión e, incluso, signos cardiopulmonares como taquicardia, edemas periféricos y presión venosa yugular elevada (3). La hemólisis también puede producir ictericia y orina de pigmentación oscura. En los pacientes con trastornos linfoproliferativos puede haber adenopatías y esplenomegalia (5)(3). 

La AHAI también se asocia con un mayor riesgo de eventos trombóticos a nivel venoso (en un 15-30% de los pacientes puede haber episodios de trombosis venosa profunda y/o embolia pulmonar (3)) y, de forma excepcional, a nivel arterial (infartos de miocardio o cerebrales) (6). 

DIAGNÓSTICO 

Esta patología puede sospecharse tras una evaluación clínica exhaustiva que nos permita identificar los signos y síntomas ya mencionados y un historial detallado del paciente que puede acompañarse de una diversidad de pruebas. Entre ellas destacamos análisis de sangre que evidencien anemia (normo o macrocítica de intensidad variable) y hemólisis (5)(6). Los resultados comunes de las pruebas laboratorio son los siguientes (3): 

*Niveles descendidos de hemoglobina. 

*Reticulocitosis como expresión de una médula ósea hiperregenerativa. 

*Elevación de la lactato deshidrogenasa, liberada de los hematíes destruidos. 

*Descenso de la haptoglobina debido a que esta proteína se encarga de retirar la hemoglobina y, por lo tanto, se consume cuando se liberan valores elevados de hemoglobina en la sangre como consecuencia de procesos de hemólisis. 

*Ascenso de la bilirrubina indirecta cuando la conversión de hemoglobina a bilirrubina supera la capacidad del hígado para conjugarla y excretarla. 

*Prueba de antiglobulina directa positiva. 

La rentabilidad del estudio del frotis de sangre periférica es bastante alta debido a su bajo coste y su gran aportación diagnóstica hematológica general (5). Los datos que encontramos en las AHAI son la policromasia (células grisáceas que corresponden a reticulocitos) y la presencia de esferocitos (5). 

La prueba de antiglobulina directa (PAD) o test de Coombs directo se usa para determinar la existencia de autoanticuerpos (IgG, IgM, IgA) o proteínas del complemento (C3d) unidos a los hematíes del paciente (1). Para realizar esta prueba se emplea un antisuero llamado, suero de Coombs (1). Hay dos tipos de suero: los monoespecíficos y los poliespecíficos (7). Mientras que los sueros monoespecíficos reconocen las inmunoglobulinas o el complemento, los poliespecíficos reconocen ambas entidades (7). 

Históricamente este suero se elaboraba inmunizando conejos con inmunoglobulina humana. De este modo, los conejos producían anticuerpos contra inmunoglobulinas humanas y el complemento que se purificaban obteniendo un reactivo de Coombs poliespecífico (3)(7). Actualmente los reactivos se fabrican inyectando proteínas purificadas (3). 

La prueba se realiza obteniendo glóbulos rojos lavados del paciente (Panel A de la Ilustración 2) e incubándolos con anticuerpos anti-IgG humana y anti-C3d humana (reactivo de Coombs) como observamos en el Panel B (3). En la AHAI por anticuerpos calientes, los anticuerpos antihumanos, los anticuerpos anti-C3d o ambos forman enlaces (aglutinación) entre los glóbulos rojos (Panel C) (3). La implicación de IgA o IgM es infrecuente (5). 

Ilustración 2: Prueba de antiglobulina directa en paciente que presenta anticuerpos IgG contra sus hematíes (3). 

No obstante, una PAD positiva también podría darse ante la presencia de aloanticuerpos pertenecientes, por ejemplo, a una reacción transfusional retardada, por lo que es importante revisar el historial transfusional del paciente ya que se deberá descartar la presencia de aloanticuerpos si se va a realizar una transfusión (1). Enumeramos a continuación las situaciones en las que la PAD puede ser positiva sin significar estrictamente que el paciente tiene una AHAI (1): 

*La presencia de autoanticuerpos en la superficie eritrocitaria sin que estén provocando anemia hemolítica. Es excepcional encontrarlos en individuos completamente sanos. 

*Aloanticuerpos en la enfermedad hemolítica del recién nacido. 

*Anticuerpos dirigidos a fármacos depositados sobre el eritrocito. 

*Anticuerpos adheridos a los hematíes debido al daño de la superficie eritrocitaria producida por algunos fármacos como las cefalosporinas. 

*Administración de anti-D como tratamiento de la púrpura trombocitopénica idiopática (PTI). 

*Anticuerpos producidos por linfocitos pasajeros en el trasplante de órganos y médula ósea. 

*Unión inespecífica de inmunoglobulinas a hematíes en pacientes con hipergammaglobulinemia o con mieloma múltiple. 

*Anticuerpos antifosfolípido, que reaccionan de forma cruzada. 

El test de Coombs o prueba de la antiglobulina indirecta (PAI) es aquella que en lugar de detectar anticuerpos unidos a hematíes en una muestra de eritrocitos del paciente identifica anticuerpos libres en el suero del mismo (1). La PAI puede ser positiva en la AHAI por anticuerpos calientes si hay una cantidad suficiente de inmunoglobulinas libres en el suero (1). Estos anticuerpos libres en el suero pueden ser detectados asimismo con la utilización de glóbulos rojos tratados con enzimas como la tripsina o la papaína (1). Estas pruebas pueden ser positivas en ocasiones en el suero de pacientes en los que la PAD es negativa (1). 

TRATAMIENTO 

El tratamiento de primera línea en la anemia hemolítica por anticuerpos calientes consiste en corticosteroides como la prednisona (de 1 a 2 mg diarios por kilogramo de peso corporal de prednisona administrada por vía oral o una dosis equivalente intravenosa de metilprednisolona) (6)(3). Esta debe continuarse hasta alcanzar niveles de hemoglobina superiores a 10 g/dL, lo cual se consigue en la mayoría de los casos en 2 o 3 semanas (3). Si el tratamiento es eficaz debe reducirse la dosis gradualmente en un periodo de 4 a 6 meses (3). Algunos estudios retrospectivos sugieren que alrededor del 20-30% de los pacientes permanecen en remisión después de suspender la prednisona (3). 

Otra opción de tratamiento de primera línea es la terapia concomitante de rituximab con glucocorticoides (6)(3). El rituximab es un anticuerpo monoclonal creado artificialmente que se dirige a linfocitos de la estirpe B, los encargados de producir los anticuerpos que destruyen prematuramente los glóbulos rojos (6). Dos ensayos controlados aleatorios obtuvieron mejores resultados con la terapia combinada (glucocorticoides-rituximab) que con la monoterapia y en otro estudio se observó, además, que no hay diferencia en la tasa de efectos adversos entre ambos grupos (3). 

Históricamente la segunda línea terapéutica consistía en la esplenectomía, no obstante, debido al riesgo elevado de infecciones y trombosis post- esplenectomía, ahora se prefiere el rituximab en monoterapia en pacientes que inicialmente han sido tratados exclusivamente con glucocorticoides y que no tienen respuesta inicial o presentan una recaída (3). 

Más del 50% de los pacientes con recaída tras los glucocorticoides tienen respuesta a la esplenectomía, sin embargo, el 25% de estos pacientes que han obtenido una respuesta tienen una recaída en el primer año (3). Por lo tanto, muchos profesionales prefieren tratar con otras terapias relativamente menos tóxicas y reservar la esplenectomía para casos graves que requieren prednisona continua y son refractarios al resto de tratamientos (6). Debe administrarse la vacuna frente al neumococo y el meningococo (y repetir cada cinco años) a los pacientes candidatos a ser esplenectomizados por el alto riesgo de infección de bacterias encapsuladas (5)(8). 

Las opciones terapéuticas menos agresivas consistirían en medicamentos inmunosupresores como el micofenolato de mofetilo, la azatioprina o la ciclofosfamida (6). El micofenolato de mofetilo se ha empleado con éxito en algunos casos de AHAI, no tiene reacciones adversas significativas y tiene menor riesgo de infecciones que la ciclofosfamida (8). Se ha observado que los pacientes con AHAI asociado a síndrome linfoproliferativo autoimune tienen una buena respuesta a sirolimus (3). 

En las personas con trastornos subyacentes, el tratamiento base sumado al de dichas patologías suele mejorar notablemente la anemia (6). 

De forma paliativa (no curativa), pueden ser necesarias transfusiones de hematíes para mantener los valores adecuados de hemoglobina en casos graves (6). Sin embargo, estas transfusiones son de riesgo debido a que la presencia de autoanticuerpos en el plasma (que reaccionan en la prueba pero no tienen relevancia clínica en la transfusión) dificulta la interpretación de las pruebas cruzadas ya que como, por lo general, van a dar resultados de incompatibilidad, existe el riesgo de pasar por alto la presencia de aloanticuerpos que sí tienen importancia clínica (8). Por lo tanto, si se requiere la transfusión, se deben administrar las unidades menos incompatibles con un ritmo de infusión lento y bajo una vigilancia estrecha (8). 

Una vez lograda la remisión de la enfermedad, el servicio de Hematología debe hacer un seguimiento cada 3 o 4 meses a los pacientes mediante la evaluación clínica, frotis de sangre periférica y PAD (8). En las recaídas se deberá valorar nuevamente la posible presencia de un proceso subyacente como enfermedad autoinmunes sistémicas o una hemopatía maligna (8). 

TERAPIAS EN INVESTIGACIÓN 

Se ha empleado en casos refractarios la infusión de concentrados de plaquetas cargadas con vincristina, el danazol, la IgG intravenosa y las plasmaferesis, no obstante, estas han presentado menores beneficios a largo plazo (8). 

El danazol es un esteroide sintético que reduce signifcativamente los niveles de IgG, IgM e IgA. Los resultados obtenidos con este fármaco son variables (8). 

En niños y adultos con enfermedades pulmonares y cardiopatías que requieren transfusión se ha observado el beneficioso efecto de administrar durante 5 días IgG por vía intravenosa (8). 

Las plasmaféresis pueden ser de utilidad momentánea en los pacientes con hemólisis críticas mientras el tratamiento principal hace efecto (8). 

Aunque la mayoría de pacientes con AHAI presentan reticulocitosis, en algunos casos los anticuerpos reaccionan con los reticulocitos y las células progenitoras eritroides causando reticulocitopenia. En estos pacientes, algunos autores han obtenido buenos resultados con la administración subcutánea de eritropoyetina (8). 

Otras líneas de investigación barajan el uso de fármacos como ciclosporina o alemtuzumab para tratar la AHAI por anticuerpos calientes (3). Los riesgos y beneficios de estos fármacos en la anemia hemolítica autoinmune no se han definido ni conocemos las tasas de respuesta exactas (3). 

Otros fármacos dirigidos a distintas partes del sistema inmune que podrían ser útiles en casos refractarios y se encuentran en estudio son fostamatinib, ixazomib, ibrutinib, daratumumab e inhibidores del complemento (6)(3). Fostamatinib es un inhibidor de la tirosina quinasa que previene la fagocitosis y la activación de macrófagos del bazo aprobado en trombocitopenia inmunitaria (3). El ixazomib es un inhibidor del proteosoma y el ibrutinib es un inhibidor del receptor de los linfocitos B (3). 

PRONÓSTICO 

Tras el tratamiento solo un 30% de los pacientes se curarán y el resto desarrollará a corto o largo plazo episodios recurrentes de hemólisis (6). La mayoría de las personas con AHAI sobreviven, no obstante, la tasa de mortalidad se sitúa alrededor de un 5% (6). Esta mortalidad se atribuye principalmente a fenómenos vasculares (embolia pulmonar, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular) e infecciones (6) (3). Los recuentos absolutos bajos de reticulocitos (<60.000 por milímetro cúbico) y la presencia de los poco frecuentes autoanticuerpos IgM calientes son predictores de un mayor riesgo de muerte (3). 

BIBLIOGRAFÍA 

1.- Barbara Bain Imelda Bates Mike Laffan. Dacie y Lewis. Hematología práctica. 12o edición. Elsevier; Capítulos 11 y 13. 

2.- Valent P, Lechner K. Diagnosis and treatment of autoimmune haemolytic anaemias in adults: a clinical review. Wien Klin Wochenschr. 2008;120(5- 6):136-51. 

3.- Brodsky RA. Warm Autoimmune Hemolytic Anemia. New England Journal of Medicine. 15 de agosto de 2019;381(7):647-54. 

4.- Sanz, M; Carreras, E y Rovira, M. Manual práctico de hematología clínica 2019. [Internet]. 6o. Antares; 2019 [citado 13 de diciembre de 2020]. 656 p. Disponible en: https://www.casadellibro.com/libro-manual-practico-de-hematologia-clinica-2019/9788488825278/11182434. 

5.-López Martín M. Anemias hemolíticas autoinmunes. SEMG. Mayo de 2010. 

6.- Warm Autoimmune Hemolytic Anemia [Internet]. NORD (National Organization for Rare Disorders). [citado 27 de diciembre de 2020]. Disponible en: https://rarediseases.org/rare-diseases/warm-autoimmune- hemolytic-anemia/ 

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7.- Valdés MEA, Hernandez AB. Tratamiento de las anemias hemolíticas autoinmunes. Revista Cubana de Hematología, Inmunología y Hemoterapia [Internet]. 6 de junio de 2013 [citado 27 de diciembre de 2020];29(4). Disponible en: http://www.revhematologia.sld.cu/index.php/hih/article/view/87