Déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa

Autor: Rodrigo Pérez Martínez 

Cuarto curso Medicina grupo “D” (Curso 2021-2022) 

Código del trabajo: 2118-RPM

INTRODUCCIÓN

Por lo que se refiere a los errores metabólicos hereditarios, el déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) ocupa el liderato en el continuo descubrimiento de este tipo de alteraciones. Antes de entrar en materia es preciso conocer algo de la historia de esta única enzima. La G6PD fue por primera vez identificada por los alemanes Otto Warburg y Walter Christian en el año 1932 como una enzima capaz de oxidar sin necesidad de oxígeno, si no, con la coenzima NADP, nombrada entonces ‘Zwischenferment’ (1). 

Sin embargo, no fue hasta 1956 cuando Paul Carson en Chicago descubrió la asociación entre pacientes que desarrollan anemia hemolítica autoinmune (AHAI) inducida por primaquina y un déficit de G6PD. De forma análoga se descubrió un año más tarde, en 1957, su presencia en pacientes con favismo, anemia hemolítica autoinmune inducida por el consumo de habas (2).

Ilustración 1. Otto Heinrich Warburg 

 

Arieh Szeinberg y sus compañeros localizaron la herencia del mismo déficit en el cromosoma X. Junto a este descubrimiento, Barbara Migeon, en 1969, logró acotar su localización al brazo largo del cromosoma X (Xq28). Y, finalmente, en 1986, Maria Grazia Persico logró secuenciar el gen completo de la G6PD (3). 

La deficiencia de G6PD presenta una distribución mundial con distinta prevalencia acorde a los grupos poblacionales, como observamos en la siguiente figura. 

Ilustración 2. Distribución mundial deficit de G6PD. WHO Working Group. 

Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency (4) 

La G6PD es una enzima de mucha importancia, pues se puede encontrar en muchos organismos microscópicos que realicen algún grado de metabolismo aerobio, excluyendo por tanto al reino Archaea. Su cometido en las reacciones metabólicas consiste en la oxidación de la glucosa-6-fosfato a 6-fosfogluconolactona junto a una reducción del NADP a NADPH. Su expresión abarca todo el organismo pudiendo servir como ‘salvavidas’, de hecho, la inactivación de la G6PD en un embrión resulta letal. Su función gana importancia al valorar su papel inicial en la ruta metabólica de las pentosas fosfatos para producir los azúcares de los nucleótidos (15). 

Ilustración 3. Ruta de las Pentosas (5) 

En lo que respecta a los glóbulos rojos, carentes de núcleo y por tanto sin necesidad de la ruta de pentosas fosfato mencionada, la presencia o ausencia de G6PD resulta poco útil salvo para contrarrestar el estrés oxidativo producido por la Hb y los cambios de iones. A lo largo de la vida del hematíe, que no sintetiza nuevas proteínas, la concentración de G6PD decrece y llega un momento que se vuelve muy lábil y es destruido. Así, los reticulocitos son los que mayor concentración tendrán. En caso del déficit que estamos tratando, esta vida media se verá reducida al igual que la resistencia al estrés oxidativo (6). 

Ilustración 4. Disminución intracelular de la G6PD en el glóbulo rojo (17) 

A continuación, vamos a analizar la importancia de este déficit en una patología en concreto. 

Anemia hemolítica

Una de las principales manifestaciones clínicas del déficit de G6PD es la anemia hemolítica inducida por el consumo de habas o favismo. El paciente tipo es un niño de entre 2-10 años con clínica de palidez, ictericia, fiebre y dolor abdominal. Generalmente se acompaña en la exploración física de esplenomegalia y coluria. En la analítica sanguínea se aprecia anemia, generalmente de menos de 10g/dL, valores de bilirrubina indirecta y LDH elevados y de haptoglobina bajos, como correspondería a una analítica común a las anemias hemolíticas. 

Ilustración 5. Alteraciones analíticas y evolución de un ataque de favismo en niño de 5 años (7) 

Ilustración 6. Frotis sanguíneo de un paciente tras una crisis hemolítica (8) 

En aquellos pacientes que no tienen un antecedente de consumo de habas, lo más común es la presencia de un desencadenante medicamentoso, sobre todo antimaláricos (primaquina). La principal diferencia es que estos pacientes ya presentaban anemia por otra causa como podría ser la malaria. Otros fármacos con riesgo demostrado para crisis hemolítica son el ciprofloxacino, ácido nalidixico, nitrofurantonina, cotrimoxazol y henna, usada en cosmética. 

Por último, las infecciones comprenden otro grupo importante de desencadenantes de hemólisis. Unido a lo que implica una infección, este tipo de situación conlleva una gran morbilidad sobre todo si la infección no se puede controlar. Algunos ejemplos de infecciones, generalmente graves: neumonía, brucelosis, hepatitis A, B y E o CMV. 

FISIOPATOLOGÍA

El desencadenante de la patología, como ya hemos visto, es la sustancia insertada en el organismo, bien sea un fármaco como la primaquina, o, el isouramilo de las habas. Estos agentes generan radicales de oxígeno (ROS) y peróxido de hidrógeno (H2O2), similares a los que pueden ser producidos en una infección (16). 

De forma fisiológica, la Hb y su autooxidación generan una cantidad de ROS que puede ser soportada incluso por unos hematíes con déficit de G6PD. Sin embargo, cuando se incrementa su producción, el hematíe no es capaz de generar suficiente NADPH para neutralizarlo y como consecuencia se oxidan lípidos, grupos tiol y proteínas de membrana, además de la Hb a grupos hemicrón. Estos hemicrones se unen al citoesqueleto y generan los conocidos Cuerpos de Heinz, que se aprecian en el frotis sanguíneo de la imagen anterior. Estas uniones generan puentes rígidos que provocan hemólisis intravascular al impedir que los hematíes se deformen durante su paso por los vasos, todo resultando en hemoglobinuria (16). 

Ilustración 7. Fisiopatología de la hemólisis asociada con deficiencia de G6PD (16) 

El origen del dolor abdominal es la unión de la hemoglobina al óxido nítrico de la sangre, lo que causa distonía muscular por vasoconstricción debido al robo de óxido nítrico. La hemólisis extravascular causada por la eritrofagocitosis provoca ictericia y esplenomegalia. 

DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO

En caso de una anemia hemolítica grave la transfusión es imperiosa. En caso contrario, se puede realizar reposición de fluidos y analgesia, solo si dolor abdominal, hasta el final del brote. 

En caso de sospecha se ha de realizar una profunda historia clínica en búsqueda de episodios previos infradiagnosticados o antecedentes familiares relacionados. Posteriormente se realizará un test cuantitativo. En algunos casos, pueden darse falsos negativos, debido a la destrucción de las células más adultas, por tanto, con menor concentración de G6PD, y la reticulocitosis reactiva, las de mayor concentración. Si se sospecha un falso negativo, se recomienda repetir el test pasadas unas semanas o realizar una búsqueda de mutaciones en un test genético. 

En áreas de elevada prevalencia, se insta a realizar un buen cribado en donantes de sangre, para evitar su uso en pacientes con anemia hemolítica, ictericia neonatal o en transfusiones regulares. 

Variantes 

Una gran parte de las variantes son enzimáticamente normales y por lo tanto no patológicas. Existen dos tipos importantes de enzimas anormales: GdA- o variante africana, y G6PD (B-), GdB -, o Gd mediterránea. La enzima normal se denomina G6PD (B+) ó GdB. La variante GdA + posee propiedades catalíticas normales y por lo tanto no hay problema de hemólisis. Su estructura difiere de la normal (GdB) por la sustitución de asparagina por aspartato en la secuencia de aminoácidos (18). 

La GdA- es la variante más común asociada con hemólisis episódica. Su movilidad electroforética es idéntica a la GdA+, pero su actividad catalítica se halla disminuida. La enzima anormal GdA- posiblemente se sintetiza en cantidades normales, pero tiene disminuida su estabilidad in vivo (19). 

Implicaciones genéticas 

El gen de la G6PD, localizado en Xq28 por Barbara Migeon, contiene 13 exones que codifican un polipéptido de 514 aminoácidos, cuyo dimero y tetrámero son las formas enzimáticamente activas. 

Ilustración 8. Estructura gen G6PD (Xq28). 

Como consecuencia de la herencia de cromosomas sexuales, los hombres tienen únicamente un alelo de G6PD, por lo tanto: son sanos o padecen deficiencia de G6PD. En el caso de las mujeres, se añade la posibilidad de ser heterocigota portadora. Debido al proceso de inactivación del cromosoma X, las mujeres presentan un cuadro en mosaico en el que podemos encontrar hematíes con deficiencia de G6PD y sanos, en la misma paciente. Todo esto provoca que en una población modelo, no se pueda estimar adecuadamente la prevalencia del déficit de G6PD porque solo se diagnosticarían hombres hemicigotos enfermos y a las mujeres homocigotas enfermas. 

Actualmente, se conocen 230 mutaciones del gen de G6PD, sin embargo, solo dos de ellas tiene significado de perdida completa de función, siempre encontradas en heterocigosis. Son necesarias la combinación de dos mutaciones para causar un déficit completo de G6PD, lo que guía hacia la idea de que un déficit completo sería letal (8). 

Corrección del déficit de G6PD 

Se han iniciado estudios relacionado con la transducción de progenitores hematopoyéticos con vectores retrovirales del ADN complementario del G6PD, obteniendo resultados alentadores en ratones (9). 

Ha quedado demostrado que los inhibidores selectivos de la histona deacetilasa aumentan la síntesis de G6PD (10), por ello, butirato y valproato podrían corregir este déficit en régimen de administración crónica, con sus riesgos asociados. El último descubrimiento es una molécula, denominada AG1, que es capaz de activar la G6PD en muy baja cuantía, sin embargo, podría ser otro punto de partida en la búsqueda activadores más efectivos (11). 

Manifestaciones extra-eritrocitarias de déficit de G6PD 

Como consecuencia de su carácter ubicuo, las manifestaciones de este déficit pueden ocurrir en cualquier célula del cuerpo, sin embargo, son poco prevalentes debido a que se puede aumentar su síntesis, a diferencia de en los hematíes, que carecen de núcleo. En el caso de los granulocitos, este déficit puede ocasionar una carencia de NADPH y por tanto una pérdida de su capacidad de estallido oxidativo y por tanto un aumento de episodios de sepsis en estos pacientes. 

Un caso similar a los hematíes, son las células del cristalino (12), que carecen de organelas y de núcleo. Se ha estudiado la relación directa con la formación de cataratas en estos pacientes, sin embargo, no parece haberla. Otras asociaciones estudiadas han sido el cáncer (13) y la enfermedad cardiovascular. 

Implicación en infección por SARS-CoV-2 (COVID-19) 

Debido a la pandemia por SARS-CoV-2 se han realizado diversos estudios sobre la posible asociación entre la susceptibilidad a la infección por COVID-19 y un individuo con déficit de G6PD. En cuanto a los resultados, destaca que presentan una respuesta inmune alterada debido a la carencia de este enzima, y, por tanto, podría considerarse como un factor predisponente para una infección por COVID-19 (14).

 

BIBLIOGRAFÍA 

1.- Warburg O, Christian W. Uber ein neues oxydationsferment und sein absorptionsspektrum. Biochem Z. 1932;254:438-458. 

2.- Alving AS, Carson PE, Flanagan CL, Ickes CE. Enzymatic deficiency in primaquine- sensitive erythrocytes. Science. 1956;124(3220):484-485. 

3.- Martini G, Toniolo D, Vulliamy T, et al. Structural analysis of the X-linked gene encoding human glucose 6-phosphate dehydrogenase. EMBO J. 1986;5(8):1849- 1855. 

4.- WHO Working Group. Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency. Bull World Health Organ. 1989;67(6):601-611. 

5.- VERDUGO L, PATRICIA, CALVANESE T, MARLENE, RODRÍGUEZ V, DIEGO, & CÁRCAMO C, CASSANDRA. (2014). Deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa en niños: Caso clínico. Revista chilena de pediatría, 85(1), 74-79 

6.-Morelli A, Benatti U, Gaetani GF, De Flora A. Biochemical mechanisms of glucose- 6-phosphate dehydrogenase deficiency. Proc Natl Acad Sci USA. 1978;75(4):1979-1983. 

7.- Luzzatto L, Arese P. Favism and glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency. N Engl J Med. 2018;378(1):60-71. 

8.- Town M, Bautista JM, Mason PJ, Luzzatto L. Both mutations in G6PD A- are necessary to produce the G6PD deficient phenotype. Hum Mol Genet. 1992;1(3):171-174. 

9.- Rovira A, De Angioletti M, Camacho-Vanegas O, et al. Stable in vivo expression of glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) and rescue of G6PD deficiency in stem cells by gene transfer. Blood. 2000;96(13):4111-4117. 

10.- Makarona K, Caputo VS, Costa JR, et al. Transcriptional and epigenetic basis for restoration of G6PD enzymatic activity in human G6PD-deficient cells. Blood. 2014;124(1):134-141. 

11.- Hwang S, Mruk K, Rahighi S, et al. Correcting glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency with a small-molecule activator. Nat Commun. 2018;9(1):4045. 

12.- Pinna A, Pes A, Zinellu A, Carta A, Solinas G. Glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) deficiency and senile cataract in a Sardinian male population, Italy. Ophthalmic Epidemiol. 2009;16(6):395-399. 

13.- Dore MP, Davoli A, Longo N, Marras G, Pes GM. Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency and risk of colorectal cancer in northern Sardinia: a retrospective observational study. Medicine (Baltimore). 2016;95(44):e5254. 

14.- Yang HC, Ma TH, Tjong WY, Stern A, Chiu DT. G6PD deficiency, redox homeostasis, and viral infections: implications for SARS-CoV-2 (COVID-19). 

15.- Richardson SR, O'Malley GF. Glucose 6 Phosphate Dehydrogenase Deficiency. 

16.- Sáenz G, Chaves M. Deficiencia de la deshidrogenasas de la Glucosa-6-Fosfato. 1981. 

17.- Beck, W.S. Hematology. 2nd Edit. 282-294 pp. Mass. Inst. Tech.; The Alpine Press Inc., 1977. 

18.- Luzzatto, L. & Testa, V. Human Erythrocyte G lucose-6 -Ph os p ha te de h yd ro ge nase. Structure and function in normal and mutant subjects. In: Current topics in Hematology, 1:1-70, 1978, Alan R. Liss, Inc., N.Y. 

19.- Beutler, E. Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency. Chapter 50, 466-479 pp. In: Williams, W.J. et al.: Hematology 2nd Ed., 1977. Mc Graw-Hill, Inc.