Deficiencia de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa

Autora : Paula Villalba Narváez

4º Curso Medicina grupo A (curso 2021-2022)

Código de trabajo : 2103-PVN

Introducción

La glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) es una enzima citoplasmática presente en todas las células variando su concentración en función del tejido (4) que cataliza la primera reacción en la vía de las pentosas fosfato, proporcionando poder reductor a todas las células en forma de NADPH, el cual permite contrarrestar el estrés oxidativo desencadenado por los agentes oxidantes. Dado que los glóbulos rojos no contienen mitocondrias, la vía de las pentosas fosfato es su única fuente de NADPH; y por tanto, la defensa contra el daño oxidativo depende de G6PD (1).

Figura 1: Vía de las pentosas fosfato

Etiología

El gen G6PD se encuentra en la región telomérica del brazo largo del cromosoma X, por ello su herencia es ligada al cromosoma X con una incidencia de la patología mayor en varones.

Todas las mutaciones del gen G6PD que dan como resultado una deficiencia enzimática afectan la secuencia codificante del gen. Se conocen unas 140 mutaciones, la mayoría de las cuales son sustituciones de una sola base que conducen a reemplazos de aminoácidos.

La deficiencia de G6PDH es la enzimopatía más frecuente en seres humanos (1), con más de 400 millones de personas afectas a nivel mundial (2).

Cabe destacar la predominancia geográfica de dicha alteración genética en las zonas de mayor incidencia de malaria. Debido a ello se postuló y estudió si la deficiencia de G6PDH podría ejercer un efecto protector contra el parásito de la malaria.

Figura 2. Mapa de la distribución mundial de la deficiencia G6PDH. Fuente: WHO working group Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency Bull World Health Organ, 67 (1989)

Finalmente salieron a la luz estudios que demostraban un crecimiento deficiente de los parásitos de Plasmodium falciparum en eritrocitos deficientes en G6PD dando lugar a una reducción significativa en el riesgo de paludismo grave. (2)

Clases de deficiencia de G6PD

En función de la actividad enzimática y las manifestaciones clínicas la Organización Mundial de la Salud (OMS) clasifica la enfermedad en cinco clases distintas:

- Clase I: su prevalencia es poco frecuente y normalmente el nivel de deficiencia es grave que se manifiestan como anemia hemolítica no esferocítica, o anemia crónica en presencia de función eritrocítica normal.

- Clase II: más prevalente en el Mediterráneo y Asia. Aquí el nivel de deficiencia también es grave y la actividad enzimática es menor del 10% de lo normal.

- Clase III: presente en el 10% de los varones negros de Estados Unidos. Incluye variantes con nivel de deficiencia moderado y una actividad enzimática del 10 al 60% de lo normal.

- Clase IV: es una variante rara donde la deficiencia enzimática suele ser leve o ninguna, y el nivel de actividad enzimática del 60 al 150% del normal.

- Clase V: no hay deficiencia enzimática, también es rara en cuanto a prevalencia y la actividad enzimática es mayor al 150% de lo normal.

Debido a la gran heterogeneidad genética, la forma de presentación clínica también es bastante variable. La mayoría de los pacientes con este déficit suelen estar asintomáticos. No obstante, también existen formas clínicas sintomáticas de la enfermedad entre las cuales cabe destacar:

- Anemia hemolítica aguda (por fármacos o infecciones). Existe una larga lista de fármacos y agentes infecciosos que se han relacionado con cuadros de hemólisis aguda.

1) Inducida por fármacos: Actualmente se ha demostrado la estrecha relación entre el consumo de determinados fármacos, como los que se mencionan a continuación, y las crisis hemolíticas:

a. Medicamentos antipalúdicos

b. Ácido acetilsalicílico (AAS)

c. Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs)

d. Quinidina

e. Sulfamidas

f. Etc.

Los principales fármacos implicados se resumen en la siguiente tabla:

Figura 3. Fármacos asociados con crisis hemolíticas en personas con deficiencia de G6PD. Fuente: Tabla modificada. Cappellini MD y cols 2008 y Frank J 2005.

En este caso la hemólisis no es clínicamente detectable hasta las 24-72 horas de su consumo. El signo principal y característico es la coloración oscura de la orina por hemoglobinuria (debido a la hemólisis intravascular).

La anemia se agudiza hasta los 7-8 días de la administración, momento en el que la hemoglobina inicia la recuperación.

2) Inducida por infecciones. Los principales microorganismos desencadenantes son: los virus A y B de la hepatitis, citomegalovirus, neumonías, fiebre tifoidea y agentes como E. Coli, Salmonella y Streptococcus del grupo B. El mecanismo exacto de hemólisis por esta causa es desconocido, aunque una explicación podrían ser las reacciones derivadas de la actividad fagocitaria en el seno de la infección.

3) Otras presentaciones clínicas

- Favismo. Ya en la antigüedad se ahondó y pareció descifrar que el consumo de habas provocaba estos cuadros hemolíticos. Aunque la evidencia clínica no lo ha demostrado del todo, la mayoría de los autores coinciden en que la patogenia está determinada por la toxicidad que producen elementos del haba, como la vicina y la convicina, al ser hidrolizadas en el tubo digestivo y convertirse en alguno de los activos divicina e isouramilo, que son capaces de producir hemólisis de los glóbulos rojos.

- Anemia hemolítica congénita no esferocítica. Es una forma de hemólisis crónica, agrupada en el tipo I de la OMS. Son casos esporádicos. Se trata de una hemólisis típicamente extravascular, que se debe sospechar por una historia compatible (típicamente ictericia neonatal, anemia crónica regenerativa que se exacerba con estímulos oxidativos, colelitiasis, esplenomegalia), así como datos analíticos de destrucción corpuscular.

- Hiperbulirrubinemia neonatal. Es más típica y grave en recién nacidos pretérminos que en términos. Se suele presentar entre los días 1 y 4 de vida. El mecanismo de la hemólisis es mayormente desconocido. Se debe sospechar de esta deficiencia en el caso de ictericia en las primeras 24 horas de vida, con valores altos, o en casos de historia familiar previa al nacimiento.

De las variantes ya mencionadas las dos más frecuentes son:

- Clase II de la OMS (G6PH mediterránea): afecta fundamentalmente a poblaciones de origen griego, italiano, español, árabe, como el caso de nuestros pacientes, y judíos. Esta variante produce además hiperbilirrubinemia neonatal más grave y el favismo con mucha mayor frecuencia.

- Clase III de la OMS: afecta fundamentalmente a africanos y sus descendientes. Su sintomatología en general es poco grave debido a que solo un 20-30% de los eritrocitos deficientes sufren hemólisis. Se suele presentar con poca frecuencia como favismo.

	Clase II (G6PDH mediterránea)	Clase III
Población afecta	Griegos, italianos, españoles…	Africanos
Rasgos asociados	Hiperbilirrubinemia neonatal y favismo	Se asocia con poca frecuencia al favismo
Gravedad	Mayor	Menor

Figura 4. Tabla: diferencias principales entre la variante II y III (clasificación OMS)

Además de todas las complicaciones inherentes a la enfermedad, los pacientes con DG6PDH tienen mayor vulnerabilidad para la sepsis (1 y 4).

Clínica y diagnóstico

Como ya se ha mencionado más de una vez, las crisis hemolíticas van a tener un desencadenante. Cuando ocurra la exposición al mismo será el momento en el que tenga lugar la destrucción de hematíes y, por consiguiente, aparezcan los signos y síntomas. Los más típicos son: (3)

- Coloración oscura de la orina

- Hemoglobinuria en caso de hemólisis intravascular

- Fiebre

- Dolor abdominal

- Esplenomegalia y hepatomegalia

- Fatiga

- Palidez

- Taquicardia (aumento de la frecuencia cardíaca)

- Disnea (dificultad para respirar)

- Ictericia (coloración amarilla de la piel)


Ante todo paciente que acude con un cuadro de crisis hemolítica aguda habrá que realizarle las siguientes pruebas complementarias:

- Hemograma

- Reticulocitos: imprescindibles en cualquier estudio de anemia. Nos indican si la anemia es arregenerativa o regenerativa.

- Coombs directo: diagnostico diferencial entre anemias hemolíticas autoinmunes o no autoinmunes.

- Frotis en sangre periférica. Cuando es normal orienta hacia un defecto de membrana específico.

- Bioquímica de sangre. Se observará el cuadro típico de hemólisis:

· Elevación de la LDH (lactato deshidrogenasa), bilirrubina indirecta y haptoglobina.

· También puede coexistir afectación del perfil renal y hepático: Valora datos de insuficiencia renal por daño agudo de metabolitos de la hemoglobina y valores de las transaminasas hepáticas (GOT y GPT).

- Análisis de orina: para investigar el urobilinógeno y la hemoglobinuria.

- Si hay clínica infecciosa concomitante:

· Serologías infecciosas si existen datos compatibles: virus de Epstein Barr, citomegalovirus, virus herpes simple, virus varicela-zóster, virus de la inmunodeficiencia humana, hepatitis, Mycoplasma.

· Cultivos: frotis faríngeo para bacterias/virus; coprocultivo; cultivos de sangre y orina; gota gruesa si procede de área endémica de malaria.

Los estudios complementarios ante una crisis hemolítica para el diagnóstico final específico se completan en función de la orientación del cuadro clínico y la sospecha.

En el caso de la deficiencia de G6PDH, se realiza un estudio enzimático específico para determinar la actividad del enzima (3 y 4).

Tratamiento

· Hallar el desencadenante y retirarlo (bien sea un fármaco, el consumo de determinados alimentos…)

· Tratamiento antibiótico especifico en caso de cuadros compatibles con una infección bacteriana.

· Valorar ingreso del paciente en Unidades de Cuidados Intensivos (UCI) en función de la gravedad del cuadro.

· Se pueden transfundir concentrados de hematíes en casos graves que lo requieran, pero la recomendación general es limitar las transfusiones todo lo que se pueda para evitar complicaciones futuras.

· Soporte renal (hidratación y alcalinización de la orina) en caso de hemólisis intravascular: administración de suero glucosado sin potasio y bicarbonato para mantener el pH de la orina en torno a 7-8.

· Suplementos de ácido fólico.

· Quelantes de hierro en caso de sobrecarga férrica.

· Controles analíticos estrechos hasta la estabilización del paciente (4).

Pronostico y posibles complicaciones

El pronóstico suele ser favorable tras la resolución del episodio hemolítico. En muy pocas ocasiones se producirá insuficiencia renal y, menos frecuente todavía, la muerte del paciente tras una crisis muy grave (3).

Bibliografía

1. Cappellini M, Fiorelli G. Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency. Lancet. 2008 Jan 5;371(9606):64–74.

2. Ruwende C, Hill A. Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency and malaria. Journal of Molecular Medicine 1998 768 [Internet]. 1998;76(8):581–8. Available from: https://link.springer.com/article/10.1007/s001090050253

3. Deficiencia de glucosa -6- fosfato deshidrogenasa: MedlinePlus enciclopedia médica [Internet]. Available from: https://medlineplus.gov/spanish/ency/article/000528.htm

4. Bello Gutiérrez P, Mohamed Dafa L. Déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa: revisión a propósito de un caso. Pediatría Atención Primaria [Internet]. 2015 Oct 1; 17(68):361–8. Available from: https://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1139- 76322015000500014&lng=es&nrm=iso&tlng=es