Histiocitosis de células de Langerhans

Autor : Jesús Palazón Jiménez

4º Curso de Medicina grupo A (curso 2021-2022)

Código de trabajo : 2105-JPJ

Introducción

La histiocitosis de células de Langerhans (HCL) (1-6) es un trastorno de células dendríticas (células presentadoras de antígeno). Puede causar diferentes síndromes clínicos que tradicionalmente se describieron como granuloma eosinófilo, enfermedad de Hand-Schüller-Christian y enfermedad de Letterer-Siwe. Como estos síndromes pueden tener manifestaciones variadas del mismo trastorno de base y como la mayoría de los pacientes con histiocitosis de células de Langerhans presentan manifestaciones de más de uno de éstos, las designaciones de los síndromes independientes (excepto para el granuloma eosinófilo) son, en la actualidad, sobre todo de significación histórica. Las estimaciones de prevalencia de la histiocitosis de células de Langerhans son muy variables (p. ej., de alrededor de 1:50.000 a 1:200.000). La incidencia es de 5 a 8 casos/millón de niños (2). 

Todos los pacientes con HCL tienen evidencia de activación de la vía de señalización RAS-RAF-MEK-ERK. Mutaciones en BRAFV600E se identifican en 50 a 60% de los pacientes con HCL. Estas mutaciones son monoalélicas y actúan como un oncogén dominante. Alrededor del 10 al 15% de los pacientes tienen mutaciones en MAP2K1. Debido a estas mutaciones, la HCL ahora se considera un cáncer de linaje mieloide asociado con un oncogén (2).

Figura 1. Vía de señalización RAS-RAF-MEK-ERK.

Fuente: NIH: Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans (6)

En la HCL, las células dendríticas que proliferan anormalmente infiltran uno o más órganos. Puede haber compromiso de huesos, piel, dientes, tejido gingival, oídos, órganos endocrinos, pulmones, hígado, bazo, ganglios linfáticos y médula ósea. Los órganos pueden ser afectados por infiltración, que provoca disfunción, o por compresión de estructuras agrandadas adyacentes. En alrededor de la mitad de los casos, hay más de un órgano comprometido (2). 

El análisis de los datos de matrices de expresión génica de las células de la HCL es congruente con la idea de que la célula de Langerhans (CL) de la piel no es la célula que origina la HCL. Más bien, es probable que el origen sea una célula progenitora hematopoyética antes de convertirse en una célula dendrítica mieloide diferenciada, que expresa los mismos antígenos (CD1a y CD207) que las CL de la piel (2). 

Factores de riesgo y etiología

Se han identificado los siguientes, aunque no hay confirmación de asociaciones firmes y constantes:

• Exposición de los progenitores a solventes.
• Antecedentes familiares de cáncer.
• Antecedentes personales o familiares de enfermedad tiroidea.
• Infecciones perinatales.
• Exposición ocupacional de los progenitores a polvo de metal o de granito, o a serrín.
• Etnia y raza.
• Posición socioeconómica baja.
• Falta de vacunaciones durante la niñez.

No ha sido posible determinar una causa vírica de esta enfermedad. Aproximadamente un 1 % de los pacientes presenta antecedentes familiares de HCL. Se desconoce la causa de la HCL.

Síndromes clínicos (Designación histórica) (2-4)

• Granuloma eosinófilo (enfermedad monosistémica):

El granuloma eosinófilo unifocal o multifocal (60-80% de los casos de HCL) afecta predominantemente a niños mayores y adultos jóvenes, en general hacia los 30 años de edad; la incidencia alcanza un pico entre los 5 y 10 años de edad. La mayoría de las veces, las lesiones comprometen huesos, a menudo con dolor o imposibilidad de soportar el peso, e hinchazón dolorosa a la palpación (a veces, caliente) (2). 

• Enfermedad de Hand-Schüller-Christian (enfermedad multisistémica sin afectación de órganos de riesgo (sistema hematopoyético, hígado o bazo)):

Este síndrome (15-40% de los casos de HCL) se observa en niños de 2 a 5 años de edad, y en algunos niños mayores y adultos. Los hallazgos clásicos en este trastorno sistémico incluyen la afectación de los huesos planos del cráneo, las costillas, la pelvis o la escápula o una combinación de ellos. El compromiso de los huesos largos y las vértebras lumbosacras es menos frecuente; rara vez compromete las muñecas, las manos, las rodillas, los pies y las vértebras cervicales. En los casos clásicos, los pacientes presentan proptosis causada por una masa tumoral orbitaria. Rara vez, la pérdida de la visión o el estrabismo se debe al compromiso del nervio óptico o de los músculos orbitarios. La pérdida de piezas dentarias por infiltración apical y gingival es frecuente en pacientes mayores (2). 

La otitis media crónica y la otitis externa por compromiso de las porciones mastoidea y petrosa del hueso temporal, con obstrucción parcial del conducto auditivo, son bastantes frecuentes. La diabetes insípida, el último componente de la tríada que incluye compromiso de huesos planos y proptosis, afecta al 5 al 50% de los pacientes, con porcentajes más altos en niños que presentan enfermedad sistémica y compromiso orbitario y craneal. Hasta el 40% de los niños con enfermedad sistémica tienen baja estatura. La infiltración hipotalámica puede provocar hiperprolactinemia e hipogonadismo (2). 

• Enfermedad de Letterer-Siwe (enfermedad multisistémica con riesgo de afectación de órganos):

Este síndrome (10% de los casos de HCL), un trastorno sistémico, es la forma más grave de histiocitosis de células de Langerhans. Por lo general, un niño < 2 años comienza con una erupción escamosa seborreica, eccematoide, a veces pruriginosa, que afecta el cuero cabelludo, los conductos auditivos, el abdomen y las regiones intertriginosas del cuello y la cara. La afectación cutánea puede favorecer la invasión microbiana, lo que provoca sepsis. Con frecuencia, se observa secreción ótica, linfadenopatías, hepatoesplenomegalia y, en casos graves, disfunción hepática con hipoproteinemia y disminución de la síntesis de factores de coagulación. También puede haber anorexia, irritabilidad, retraso de crecimiento y manifestaciones pulmonares (p. ej., tos, taquipnea, neumotórax). Se observa anemia significativa y en ocasiones neutropenia; la trombocitopenia tiene significación pronóstica grave. A menudo, los padres refieren erupción dentaria precoz cuando, de hecho, hay retracción gingival que expone la dentición inmadura. Los pacientes pueden impresionar de maltratados o descuidados (2). 

• Histiocitosis congénita autoinvolutiva o enfermedad de Hashimoto-Pritzer:

Es, de las cuatro, la de aparición más frecuente en el período neonatal, además de ser la forma de mejor pronóstico, ya que las lesiones cutáneas, generalmente, involucionan espontáneamente antes del primer año (frecuentemente en los dos o tres primeros meses) y no suelen recidivar ni asociarse a afectación de otros órganos, aunque se ha descrito algún caso de coexistencia con edema de extremidades y afectación pulmonar transitorios (3). 

Diagnóstico (5)

Debido a su amplio y variable espectro clínico, el diagnóstico de HCL debe ser confirmado con los hallazgos histopatológicos. La Sociedad Internacional del Histiocito fijó unos criterios para el diagnóstico:

Tabla 1. Criterios para el diagnóstico histopatológico de la HCL (5).  

Entre las células de las lesiones de la HCL se observan células dendríticas inmaduras que representan menos de 10 % de las células presentes en estas lesiones. Típicamente son células ovaladas grandes, con abundante citoplasma rosado y un núcleo en forma de frijol en la tinción de hematoxilina y eosina. Las células de la HCL se tiñen con anticuerpos anti-S100, anti-CD1a y anti-langerina (CD207). La tinción con CD1a o langerina confirma el diagnóstico de HCL, pero se debe tener cuidado al interpretar los resultados en relación con un cuadro clínico inicial en los órganos en donde normalmente hay CL (6). 

Figura 2. A. Tinción de hematoxilina-eosina. B. Inmunohistoquímica con anti-CD1a (5)

Debido a que las células de la HCL activan otras células inmunitarias, las lesiones de la HCL también contienen otros histiocitos, linfocitos, macrófagos, neutrófilos, eosinófilos y fibroblastos, incluso a veces contienen células gigantes multinucleadas. 

En el encéfalo, se han descrito los siguientes tres hallazgos histopatológicos relacionados con la HCL (6): 

1. Lesiones expansivas en las meninges o el plexo coroideo con células de la HCL positivas para CD1a y de linfocitos positivos para CD8. 
2. Lesiones expansivas en los espacios rodeados de tejido conjuntivo con células de la HCL positivas para CD1a y predominio de linfocitos positivos para CD8 que causan una respuesta inflamatoria y pérdida neuronal. 
3. Lesiones neurodegenerativas, conformadas por células que se tiñen con la proteína BRAF mutada y son positivas para CD14, CD33 y CD163, lo que las caracteriza como células hematopoyéticas mieloides o monocíticas. Estas células son CL patológicas que migraron al encéfalo, no se tiñen con CD1a ni CD207 y se parecen a las microglías. 

Normalmente, la CL es la presentadora primaria de antígenos a los linfocitos T vírgenes. Sin embargo, en la HCL, la célula dendrítica patológica no produce una estimulación eficiente de las respuestas primarias de los linfocitos T. La tinción de anticuerpos para los marcadores de células dendríticas, entre estos CD80, CD86 y los antígenos de clase II (HLA de clase II) nos muestra que las células anormales en la HCL son células dendríticas inmaduras que presentan los antígenos de manera ineficiente y proliferan a una tasa baja. Es posible que el factor de crecimiento transformante β (TGF-β) y la interleucina 10 (IL-10) sean responsables de prevenir la maduración de las células de la HCL. Se observa también un aumento de células T reguladoras en pacientes con HCL. En las lesiones, la población de células positivas para CD4, con CD25 alto y FoxP3 alto comprende 20 % de las células T, y estas están en contacto con las células de la HCL. Estas células T se encuentran en mayor cantidad en la sangre periférica de los pacientes con HCL con respecto a los “controles” y vuelven a una concentración normal cuando los pacientes entran en remisión. 

Una vez establecido el diagnóstico se debe realizar una historia clínica completa y un examen físico adecuado; adicionalmente se deben realizar las siguientes pruebas complementarias: 

Tabla 2.- Evaluación diagnóstica basal de la HCL (5)

De acuerdo con los hallazgos encontrados en la evaluación diagnóstica inicial (“basal”), se deben realizar pruebas adicionales:

Tabla 3.- Evaluación diagnóstica de la HCL según indicación (5)

Finalmente, se debe definir si existe disfunción orgánica de acuerdo con la presencia o ausencia de anormalidades en el estudio hematológico, las pruebas de función hepática o hallazgos pulmonares (5):

Disfunción hepática:

• Hepatomegalia (>3cm confirmada por ecografía).
• Hipoproteinemia (proteínas totales < 5.5 mg/dL y/o albúmina < 2.5 g/dL), o edema, o ascitis, y/o hiperbilirrubinemia (Bb sérica total > 1.5 mg/dL).
• Diagnóstico histopatológico.

Disfunción pulmonar:

• Taquipnea y/o disnea, cianosis, neumotórax o derrame pleural atribuible a la enfermedad.
• Cambios típicos en el TAC pulmonar de alta resolución.
• Diagnóstico histopatológico.

Disfunción hematopoyética (con compromiso de la médula ósea o sin él*):

• Anemia (Hb <10 g/dL no debido a deficiencia de hierro o a una infección subyacente).
• Leucopenia (recuento de glóbulos blancos < 4000/ųL).
• Trombocitopenia (<100.000 plaquetas/ ųL).

*El compromiso de la médula ósea se define como la presencia de células CD1a+ en el aspirado de médula ósea.

Pronóstico y seguimiento (5)

Los principales parámetros en los cuales se basa la evaluación del pronóstico son: 

La edad de los pacientes al momento del diagnóstico:

• Edad > 2 años: buen pronóstico.
• Edad < 2 años: mal pronóstico.

El número de órganos comprometidos y presencia de disfunción orgánica:

• Los pacientes con enfermedad de un solo sistema (lesiones unifocales, multifocales y del sistema nervioso central de bajo riesgo) y enfermedad multisistémica sin afectación de órganos de riesgo se consideran de bajo riesgo.
• Enfermedad limitada a la piel, los ganglios linfáticos o los huesos: buen pronóstico.
• Los pacientes con enfermedad multisistémica y afectación de órganos se consideran de alto riesgo.
• Compromiso de los órganos de riesgo (sistema hematopoyético, hígado o bazo): mal pronóstico.
• La afectación de los huesos cigomático, esfenoides, orbitario, etmoidal o temporal denota una categoría de lesiones de riesgo del sistema nervioso central que imparte un mayor riesgo de enfermedad neurodegenerativa en el cráneo y en la región frontal de la cara: mayor morbimortalidad.
• La respuesta al tratamiento dentro de las primeras seis semanas.

El seguimiento se debe hacer cada seis meses, pero cuando existe algún compromiso orgánico específico se debe hacer mensual.

Los pacientes con HCL normalmente deben tener un seguimiento a largo plazo para detectar complicaciones tardías de la enfermedad o el tratamiento. Estas pueden incluir problemas de deformidad de los huesos o de la función esquelética, problemas hepáticos o pulmonares, anomalías endocrinas, problemas dentales o disfunción neurológica y neurocognitiva. Las tasas de supervivencia y la calidad de vida han mejorado y continúan mejorando.

La recidiva de la enfermedad es frecuente. Puede observarse una evolución crónica, con exacerbaciones y remisiones, particularmente en los adultos.

Alguna evidencia sugiere que los pacientes que tienen mutaciones en BRAFV600E son más propensos a las recaídas.

Tratamiento (6)  

Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans infantil:

Tratamiento de la enfermedad de riesgo bajo (monosistémica o multisistémica):

Compromiso cutáneo aislado:

• Observación: pacientes con únicamente afectación cutánea.
• Tratamiento sintomático: exantemas amplios, dolor, ulceración o hemorragia.
• Corticoesteroides tópicos.
• Metotrexato oral.
• Hidroxiurea oral.
• Talidomida oral.
• Mostazas nitrogenadas de uso tópico: HCL cutánea resistente a los tratamientos orales.
• Psoraleno y radiación ultravioleta A de onda larga (PUVA) o UVB: riesgo de cáncer de piel tardío, en especial, en pacientes con piel de tono claro.
• Quimioterapia: casos graves.
• Radioterapia: eficacia no comprobada.

Compromiso esquelético:

Lesiones craneales simples de las regiones frontal, parietal u occipital, o con lesiones simples en cualquier otro hueso:

• Cirugía: lesiones óseas aisladas.
• Radioterapia a dosis bajas: lesiones que ponen en peligro el funcionamiento del órgano, dolorosas o que no se pueden tratar por otros medios.

Lesiones craneales en la apófisis mastoides, el hueso temporal y los huesos de la órbita (mayor riesgo de progresión a diabetes insípida y otros problemas neurológicos):

• Quimioterapia: vinblastina y prednisona durante 12 meses.

Lesiones óseas vertebrales o femorales en riesgo de fractura:

• Observación: lesión única de un cuerpo vertebral sin compromiso del tejido blando por extensión al espacio extradural.
• Radioterapia a dosis bajas: indicada en caso de una lesión aislada de un cuerpo vertebral o una lesión grande del cuello femoral con riesgo de fractura, para las que no se suele indicar quimioterapia (lesión ósea única). Tener en cuenta que también existe un mayor riesgo de neoplasias malignas secundarias en los tejidos adyacentes o deformidades esqueléticas cuando se irradian los cartílagos de crecimiento en niños de muy corta edad.
• Quimioterapia: En caso de extensión al tejido blando.
• Ortesis o artrodesis vertebral: inestabilidad de las vértebras cervicales o síntomas neurológicos.

 
Lesiones óseas múltiples (lesiones óseas monosistémicas multifocales) (riesgo de fractura):

• Quimioterapia: combinación de vinblastina y prednisona.

Lesiones óseas múltiples en combinación con compromiso cutáneo, compromiso ganglionar o diabetes insípida (histiocitosis de células de Langerhans multisistémica de riesgo bajo):

• Quimioterapia (vinblastina y prednisona). Combinación de vinblastina y prednisona.
• Quimioterapia (otros regímenes eficaces):
• Combinación de vincristina, citarabina y prednisona: tratamiento de primera línea o de rescate.
• Cladribina: tratamiento de último recurso para la enfermedad multisistémica ósea recidivante o de riesgo bajo. No se recomienda administrar más de 6 ciclos debido al riesgo acumulado de citopenias.
• Terapia con bisfosfonatos: también tienen una respuesta favorable para el tratamiento de otros órganos, como la piel.

Enfermedad en el sistema nervioso central:

 

Lesiones en el sistema nervioso central:

• Lesiones expansivas o tumores en el cerebro, el cerebelo o el plexo coroideo.
• Lesiones expansivas en el eje hipotalamohipofisario que siempre se relacionan con la diabetes insípida y, a menudo, con otras endocrinopatías.
• Síndrome neurodegenerativo. Se presentan señales hiperintensas en las imágenes con recuperación de la inversión atenuada de fluido (FLAIR) en T2, con mayor frecuencia, en la sustancia blanca cerebelosa, la protuberancia, los núcleos basales y, algunas veces, en la corteza cerebral.

    Opciones de tratamiento:

• Quimioterapia (cladribina).
• Quimioterapia (otros regímenes): vinblastina con corticoesteroides.

Síndrome neurodegenerativo del sistema nervioso central:

No hay un tratamiento óptimo establecido y la evaluación de la respuesta es dificultosa. Sin embargo, es importante establecer un tratamiento en los estadios tempranos de la enfermedad clínica antes de que el daño sea irreversible. La recomendación vigente es la evaluación neurológica continuada mediante evaluación clínica y por RMN, y la administración de tratamiento en cuanto se detecte progresión de la enfermedad neurodegenerativa. No queda claro si los cambios radiológicos progresivos indican la necesidad de comenzar tratamiento. En estos casos se obtienen pruebas del líquido cefalorraquídeo (LCR) y biomarcadores séricos con el fin de predecir y prevenir el avance de la enfermedad neurodegenerativa.

En cuanto a las opciones de tratamiento disponemos de:

• Terapia con inhibidores de BRAFV600E: vemurafenib (efectos adversos cutáneos).
• Quimioterapia: citarabina con vincristina o sin esta.
• Rituximab.
• Tretinoína.
• Inmunoglobulina intravenosa.

Tratamiento de la enfermedad multisistémica de riesgo alto (compromiso de bazo, hígado y médula ósea en uno o más sitios):

• Quimioterapia:
• Vinblastina, prednisona y mercaptopurina.
• Vinblastina, prednisona, mercaptopurina y etopósido.
• Vinblastina, prednisona, mercaptopurina y metotrexato.
• Citarabina, vincristina, prednisolona y dosis bajas de metotrexato: si el paciente tenía mala respuesta se pasa a un régimen de doxorrubicina, ciclofosfamida, metotrexato, vincristina y prednisolona (al que también se le podría añadir ciclosporina).
• Terapia dirigida (inhibidores de BRAF): vemurafenib (efectos adversos cutáneos).

Hay que tener en cuenta también las siguientes situaciones :

• En pacientes con melanoma, el efecto secundario más grave de los inhibidores de BRAF es la inducción de carcinomas de células escamosas cutáneos. Este efecto se puede reducir al administrar de manera simultánea el tratamiento con inhibidores de BRAF y de MEK. 
• De los niños con colangitis esclerosante, 75 % no responderán a la quimioterapia porque la HCL ya no está activa, aunque la fibrosis y la esclerosis permanecen. Pese a sus limitaciones, la biopsia de hígado tal vez sea la única forma de distinguir la HCL activa de la fibrosis terminal. Cuando empeora el funcionamiento hepático, el trasplante de hígado es la única alternativa de tratamiento. Los pacientes que reciben un trasplante de hígado debido a una HCL quizás exhiban una incidencia más alta de enfermedad linfoproliferativa después del trasplante. 
• Algunos pacientes presentan una activación macrofágica de la médula. Esto resulta confuso para los médicos, que tal vez piensen que el paciente tiene linfohistiocitosis hemofagocítica acompañada de una HCL. No está claro el mejor tratamiento de esta manifestación potencialmente mortal porque no suele responder bien al tratamiento estándar de la linfohistiocitosis hemofagocítica. Se debe contemplar el uso de la clofarabina y el anticuerpo anti-CD52 (alemtuzumab), o un trasplante alogénico de células madre de intensidad reducida. 

Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans infantil recidivante, resistente al tratamiento o progresiva 

Reactivación de la histiocitosis de células de Langerhans monosistémica y multisistémica:

Es común que se produzca la reactivación de la HCL después de una respuesta completa. Entre un 9 y un 17,4 % para la enfermedad unifocal; 37 % para la enfermedad multifocal monosistémica; 46 % para la enfermedad multisistémica (sin órganos de riesgo); y 54 % en pacientes con compromiso de órganos de riesgo. El 43 % de las reactivaciones se presentan en los huesos, 11 % en los oídos, 9 % en la piel y 7 % presentan diabetes insípida; un porcentaje más bajo de pacientes presentan recaídas ganglionares, medulares y en órganos de riesgo. La mediana de reactivación se encuentra entre 12-15 meses en los pacientes sin riesgo y en los 9 meses en los pacientes con riesgo. 

Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans monosistémica o multisistémica de riesgo bajo (recidivante, resistente o progresiva):

Todavía no hay un tratamiento óptimo. Las opciones de tratamiento que tenemos son:

• Quimioterapia:
• Enfermedad ósea recidivante: con tratamiento previo con vinblastina y la prednisona, repetir esquema de quimioterapia al que también se le puede añadir mercaptopurina o radioterapia local (lesión aislada).
• Pacientes de bajo riesgo:
• Vincristina, prednisona y citarabina.
• Citarabina en monoterapia.
• Cladribina.
• Hidroxiurea, sola o en combinación con metotrexato.
• Pacientes con recaídas múltiples: clofarabina.
• Terapia con bisfosfonatos: lesiones óseas, cutáneas y de partes blandas.

Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans multisistémica de riesgo alto:

• Quimioterapia:
• Cladribina y citarabina.
• Clofarabina.
• Terapia dirigida:
• Inhibidores de BRAF.
• Inhibidores de MAPK.
• Trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH): pacientes con enfermedad multisistémica y compromiso de órgano de riesgo resistente a la quimioterapia. 

Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans en adultos 

En el caso de los adultos, la falta de ensayos clínicos limita la capacidad de formular recomendaciones terapeúticas basadas en la evidencia científica. No está claro si la HCL en adultos responde tan bien como la forma infantil de la enfermedad. Además, los fármacos usados en el tratamiento de niños no son tan bien tolerados cuando se administran a los adultos.

Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans pulmonar:

Es difícil determinar la eficacia de los tratamientos de la HCL pulmonar porque los pacientes a veces presentan una resolución espontánea de la enfermedad o una enfermedad estable sin tratamiento.

Opciones de tratamiento:

• Cese del tabaquismo.
• Corticoesteroides.
• Quimioterapia: cladribina.
• Trasplante pulmonar: casos de destrucción extensa del tejido pulmonar.

Seguimiento de estos pacientes: examen físico, radiografías del tórax, pruebas de funcionamiento pulmonar y tomografías computarizadas (TC) de alta resolución.

Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans con compromiso óseo

• Cirugía seguida de observación, con corticoesteroides intralesionales o sin ellos: lesión aislada. La cirugía extensa o radical que conduce a la pérdida del funcionamiento y desfiguración está contraindicada para cualquier localización.
• Quimioterapia.
• Radioterapia a dosis bajas: indicada en mala respuesta a la quimioterapia, alteraciones neurológicas inminentes debido a lesiones de los cuerpos vertebrales o problemas visuales por lesiones orbitarias.
• Bisfosfonatos: en casos de dolor óseo intenso y múltiples lesiones osteolíticas. También mejoría en otros órganos como la piel y los tejidos blandos.
• Antiinflamatorios y trofosfamida (pioglitazona+rofecoxib y trofosfamida): casos de enfermedad resistente al tratamiento de quimioterapia estándar.

Tratamiento de la enfermedad cutánea monosistémica:

• Extirpación quirúrgica: en casos de lesiones localizadas. Se debe evitar una cirugía mutiladora, incluso la hemivulvectomía, a menos que la enfermedad sea resistente a todos los tratamientos disponibles.
• Terapia tópica:
• Corticoesteroides.
• Tacrólimus.
• Imiquimod.
• Psoraleno y radiación ultravioleta A de onda larga (PUVA) y UVB. Las terapias con PUVA y UVB tal vez sean más útiles en los adultos por su menor toxicidad a largo plazo.
• Terapia sistémica: metotrexato, hidroxiurea, talidomida, interferón α o combinaciones de interferón y talidomida. El interferón y la talidomida también se usan para el tratamiento de la HCL cutánea crónica en adultos. La isotretinoína oral puede ser eficaz en algunos casos resistentes al tratamiento mencionado anteriormente. Por lo general, la quimioterapia se usa para la HCL cutánea relacionada con una enfermedad multisistémica en adultos.

Quimioterapia para el tratamiento de otro tipo de enfermedad monosistémica y multisistémica:

• Etopósido +/- azatioprina: eficaz en algunos tipos de HCL monosistémica y multisistémica.
• Cladribina: cuando los pacientes no responden a la terapia de primera línea con etopósido. Es eficaz cuando hay enfermedad cutánea, ósea, ganglionar, y tal vez pulmonar y del sistema nervioso central.
• Metotrexato, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, prednisona y bleomicina (MACOP-B): linfoma en adultos.
• Enfermedad neurodegenerativa del sistema nervioso central:
• Inhibidores del TNF α (factor de necrosis tumoral α): infliximab y etanercept.
• Talidomida.
• Vemurafenib.
• Histiocitosis de células de Langerhans en la hipófisis: radiocirugía estereotáxica.

Terapias dirigidas para el tratamiento de la enfermedad monosistémica y multisistémica:

• Inhibidores de la tirosina cinasa: imatinib.
• Inhibidores BRAF: vemurafenib.

Bibliografía

1. Wojciech Pawlina. Ross Histología y Atlas 7ma Edición

2. Fein Levy C. Histiocitosis de células de Langerhans - Hematología y oncología - Manual MSD versión para profesionales [Internet]. 2019. Available from: https://www.msdmanuals.com/es-es/professional/hematología-y- oncología/síndromes-histiocíticos/histiocitosis-de-células-de-langerhans

3. Histiocitosis congénita autoinvolutiva | Asociación Española de Pediatría [Internet]. Available from: https://www.aeped.es/anales/49/3/histiocitosis- congenita-autoinvolutiva

4. Histiocitosis de células de Langerhans | Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD) – an NCATS Program [Internet].Available from: https://rarediseases.info.nih.gov/espanol/13370/histiocitosis-de-celulas-de- langerhans#diseaseTratamientoSection

5. Histiocitosis de células de Langerhans | Asocolderma Revista [Internet]. Available from: https://revistasocolderma.org/articulo-revista/histiocitosis-de- celulas-de-langerhans

6. Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans (PDQ®)–Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer [Internet]. Available from: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/langerhans/pro/tratamiento-langerhans-pdq