Síndrome de Kostmann

Autora : Carmen Palacios Rubio

4º Curso Medicina grupo “C” (curso 2021/2022)

Código de trabajo : 2106-CPR

Introducción

La neutropenia congénita grave (NCG, o síndrome de Kostmann) es un grupo heterogéneo de trastornos raros que se caracterizan por una detención de la maduración mieloide en el estadio de promielocito, en la médula ósea, lo que determina un recuento absoluto de neutrófilos < 200/mcL e infecciones significativas que comienzan en la lactancia. La NCG puede ser autosómica dominante o recesiva, ligada al X o esporádica. (1)

Imagen 1: Síndrome de Kostmann. Detención en la evolución del promielocito en la médula ósea (2)

 

Los neutrófilos (granulocitos) son la principal defensa del cuerpo contra las infecciones bacterianas y micóticas. Cuando hay una neutropenia, la respuesta inflamatoria a estas infecciones es ineficaz.

La neutropenia puede ser diferenciada por la duración de la enfermedad:

● Aguda (corta duración, por pocos días).

● Crónica (duración mayor de 3 meses).

El límite inferior normal del recuento de neutrófilos (leucocitos totales × % de neutrófilos y neutrófilos en cayado) es de 1.500/mcL (1,5 × 109/L) en individuos de raza blanca y algo más bajo en los de raza negra (alrededor de 1.200/mcL [1,2 × 109/L). (Esta condición es conocida como neutropenia étnica benigna y no tiene asociación con problemas clínicos.)(3)

La gravedad de la neutropenia se relaciona con el riesgo relativo de infección y se clasifica de la siguiente manera:

• · Leve: 1000 a 1500/mcL (1 a 1,5 × 109/L)
• · Moderado: 500 a 1000/mcL (0,5 a 1 × 109/L)
• · Grave: < 500/mcL (< 0,5 × 109/L)

Cuando el recuento de neutrófilos desciende a < 500/mcL, la flora microbiana endógena (p. ej., de la boca o el intestino) puede provocar infecciones. Si el recuento cae a < 200/mcL (< 0,2 × 109/L), la respuesta inflamatoria puede ser silenciada y es posible que no ocurran los hallazgos inflamatorios habituales de leucocitosis o glóbulos blancos en la orina o en el sitio de la infección.(1)

Las neutropenias, también pueden clasificarse de la siguiente manera:

• Atendiendo al estado de la reserva medular:
• Reserva medular conservada.
• Reserva medular baja.
•  Según su origen, la neutropenia crónica severa puede clasificarse en 2 grupos:
• Neutropenia congénita: esta puede ser aislada, siendo el único hallazgo, y los síntomas están relacionados con ella (neutropenia congénita grave o síndrome de Kostmann y neutropenia cíclica) o estar ligada con una patología genética compleja y la neutropenia ser una de las manifestaciones del síndrome (síndrome de Shwachman-Diamond, disgenesia reticular, neutropenia y anomalías linfocíticas, anemia de Fanconi, disqueratosis congénita, glucogenosis tipo 1b).
• -Neutropenia adquirida: puede presentarse en cualquier momento de la vida.(4)

Historia

Uno de los investigadores médicos que cuentan con el privilegio de asociar su nombre con un síndrome o enfermedad es el pediatra sueco Rolf Kostmann (1909-1982) , que fue el primero en describir una forma hereditaria de neutropenia crónica en la infancia.

En 1941, Rolf Kostmann completó su formación pediátrica en uno de los dos departamentos de pediatría de la universidad en Estocolmo, Suecia. Al año siguiente, fue nombrado cirujano del ejército militar sueco estacionado en Boden, una pequeña ciudad en el condado más al norte de Suecia. Más tarde, empezó a ejercer como pediatra en el Hospital del Ejército en la misma ciudad.

Años después, en marzo de 1949, una niña de 2 meses fue llevada por su madre a la clínica pediátrica, después de haber recorrido 160 km por pistas de tierra heladas. La niña tenía fiebre alta, mastoiditis, otitis, varios furúnculos en la piel y agranulocitosis, pero no había ingerido ningún tipo de veneno ni droga. Tenía ocho hermanos, de los cuales cuatro habían muerto en la infancia de una condición febril.Este caso fue exclusivo y único para Rolf Kostmann, que justamente resultó estar interesado en la hematología. Después de interrogar a la madre, sospechó que se trataba de una nueva alteración hereditaria del proceso de granulocitopoyesis. Él mismo realizó el recuento microscópico de leucocitos. Esto se convirtió en el punto de partida de su fascinante investigación.

En resumen, la investigación adicional de Kostmann reveló que el origen de la enfermedad fue una mutación, que probablemente había ocurrido en el siglo XVIII. Concluyó que la niña padecía una enfermedad de herencia recesiva con un recuento absoluto de neutrófilos por debajo de 0,5 × 109 / L, criterios que todavía se conocen como enfermedad de Kostmann .

En 1956, Kostmann publicó su artículo “Agranulocitosis genética infantil” en Acta Pediátrica. (5)

Imagen 2: Rolf Kostmann (1909-1982)(5)

La “agranulocitosis infantil”, como Rolf Kostmann llamó a este síndrome hereditario, se conoce desde hace más de medio siglo, sin embargo, las mutaciones genéticas subyacentes han permanecido desconocidas durante muchas décadas. Cincuenta años después, se encontraron mutaciones homocigóticas en el gen que codifica la proteína mitocondrial X1 asociada a HCLS1 en miembros afectados del caso original que Kostmann estudió. (6)

Diagnóstico

Suele diagnosticarse durante el primer año de vida.

1) Exámenes en sangre

Cuando se sospecha un diagnóstico de Neutropenia (ej. Con infecciones recurrentes que pueden ocurrir con un patrón cíclico) los médicos realizarán inicialmente un hemograma para efectuar un recuento de neutrófilos. Si es bajo, se debe repetir el hemograma para estar seguros si la neutropenia persiste ya que lo recuentos de neutrófilos no son tan estables como otros recuentos de células y pueden variar considerablemente en períodos cortos,dependiendo de muchos factores, como el estado de la actividad, la ansiedad, las infecciones y los fármacos. (1)

Otros exámenes de sangre incluirían pruebas de autoinmunidad para descartar que se tratase de un proceso de etiología inmune.


2) Análisis genéticos

En el caso que se sospeche una neutropenia congénita de tipo hereditario un estudio de genética molecular será necesario para buscar las mutaciones genéticas conocidas.

Hasta el momento, se han identificado mutaciones en 4 genes implicados en la neutropenia congénita grave. Estos genes son:

• ELA2 (gen de la elastasa del neutrófilo). Proteína liberada por los neutrófilos que en su estado normal se encarga de modificar y coordinar la función de otras células y proteínas para combatir la infección. Una vez mutada, se pliega de manera incorrecta y se acumula en el neutrófilo, destruyéndolo.
• HAX1: proteína implicada en la regulación de la apoptosis y migración celular. Si se produce una mutación provoca una apoptosis prematura de los neutrófilos. (7)
• Mutaciones activadores del gen de la enfermedad de Wiskott Aldrich (WASP): participan en la transmisión de señales desde la superficie de las células sanguíneas al citoesqueleto de actina. En glóbulos blancos, que protegen al cuerpo de infecciones, esta señalización permite que el citoesqueleto de actina establezca la interacción entre células e invasores extraños a los que se dirigen (sinapsis inmunitaria) (8)
• GFIL1: es un factor de transcripción determinante en el desarrollo de progenitores mieloides en granulocitos y macrófagos, por lo que su deficiencia causa un arresto de promielocitos/mielocitos en la médula ósea.(9)

El conjunto de estas mutaciones conlleva un déficit cuantitativo de producción de neutrófilos.

Además, se realizan estudios a los pacientes con la finalidad de predecir la progresión a leucemia:

• Examen citogenético: Se estudia si existen los cromosomas adecuados en las células sanguíneas de la médula ósea.
• Análisis del receptor de G-CSF: Cuando el G-CSF (factor estimulante del crecimiento de colonias granulocíticas) se une a su receptor en los neutrófilos, manda información a la célula para que crezca, madure y se divida. En algunos pacientes con neutropenia congénita este receptor sufre cambios que pueden preceder la transición hacia una leucemia. Estas modificaciones no afectan la respuesta al G-CSF y pueden ser detectadas varios años antes del desarrollo de la leucemia. Así, este análisis es un indicador crucial para los pacientes que experimentan cambios en el receptor de G-CSF.
• Sin embargo, a parte de este análisis, se recomienda que los exámenes de médula anuales incluyan la citogenética. (3,10,11)

3) Aspirado y biopsia de médula ósea

Si los análisis de sangre del paciente sugieren que se trata de una neutropenia congénita, es importante realizar un estudio de la médula ósea para confirmar el diagnóstico por el estudio microscópico de las células de la médula. Las células de la médula ósea normalmente se extraen de un hueso grande de la pelvis, el iliaco o a veces del el hueso plano del pecho, el esternón. En los lactantes a veces se pueden extraer de la espinilla (la tibia).

  Imagen 3: Médula ósea de un paciente con neutropenia congénita severa mostrando ausencia de neutrófilos maduros (imagen derecha) comparada a la médula ósea de un individuo sano con neutrófilos en todos los estadios madurativos (imagen izquierda) (3) 

Clínica

La cifra total de neutrófilos es extremadamente baja y se suele acompañar de eosinofilia y monocitosis. La hipergammaglobulinemia es común. Los enfermos desarrollan infecciones bacterianas piógenas y entéricas de repetición del tipo de celulitis cutánea, abscesos cutáneos superficiales o profundos, forunculosis, otitis media, estomatitis, gingivitis, neumonía y septicemia.

Una gran variedad de bacterias Gram positivas y negativas se observan como agentes infecciosos, incluyendo especies Staphylococcus y Streptococcus, especies de Pseudomonas, infecciones fúngicas profundas por Aspergillus y Candida son observadas en periodos prolongados de neutropenia. (12) 

Imagen 4: Frecuencia en las localizaciones de las infecciones, siendo las más comunes las mucocutáneas y respiratorias (13)


Además los pacientes con síndrome de Kostmann pueden presentar otros síntomas:

• Osteoporosis precoz (densidad ósea reducida) que predispone a las fracturas óseas y puede producir dolor en los huesos.
• Esplenomegalia moderada (aumento del tamaño del bazo)
• Trombocitopenia moderada (descenso en el nivel de plaquetas)
• Leucemia o síndrome mielodisplásico .(10,11)

Tratamiento

El principal objetivo de cualquier tratamiento en los pacientes con NCG es permitirle desarrollar una vida normal en todos los sentidos, incluyendo escolaridad, ocio, familia y vida profesional.

Los tratamientos empleados en el manejo de la neutropenia congénita, cíclica y la idiopática son:

· Factor Estimulante de Colonias Granulocíticas (G-CSF). Es el tratamiento más eficaz. El G-CSF no proviene del ser humano, sino de un proceso de ingeniería genética que posee la misma actividad y función de la citoquina . El G-CSF estimula la producción y la maduración de los neutrófilos, mejorando su función anti-bacteriana. Actúa a través de un receptor localizado en los granulocitos que une el G-CSF a la célula y produce señales de división, maduración o reforzamiento de su función.

*En los pacientes con Neutropenia Congénita que han sido tratados con G-CSF se han observado también anormalidades citogenéticas, transformación a síndrome mielodisplásico (SMD) y a leucemia. Sin embargo, se desconoce si el desarrollo de estas anormalidades está relacionado con la administración diaria del G-CSF, o se debe a la historia natural de la Neutropenia Congénita, de ahí las pruebas de diagnóstico adicionales mencionadas anteriormente.

· Transplante de Médula Osea (TMO) El TMO es una opción de tratamiento para la NCS. Se considerará en caso de que no exista respuesta al tratamiento con G- CSF, o en pacientes que hayan desarrollado leucemia o mielodisplasia en el transcurso de su enfermedad.

· Otros tratamientos: 

-Corticoesteroides: En ciertas ocasiones los corticoesteroides han sido efectivos para aumentar el número de neutrófilos en sangre. Los esteroides favorecen la salida de los neutrófilos de la médula ósea hacia la circulación sanguínea. Sin embargo, no estimulan la producción de neutrófilos en la médula ósea y pueden disminuir el número de otros tipos de glóbulos blancos, lo que aumenta el riesgo de infección. En general, los esteroides no se han demostrado eficaces.

- La transfusión de glóbulos blancos es raramente utilizada. Generalmente se reserva para el tratamiento de infecciones severas con compromiso vital (2)

- En ocasiones se apoya el tratamiento con dosis permanentes o por ciertos periodos de antibióticos profilácticos, previniendo la aparición de infecciones.(14)

· Tratamientos de soporte: entre los que se encuentran, buena higiene oral, seguir calendario de vacunaciones, control de la temperatura, etc.

Diagnóstico diferencial

Otras entidades que cursan con neutropenia son:

• La neutropenia benigna crónica es un tipo de neutropenia idiopática crónica en la que el resto del sistema inmunitario parece estar indemne; aun con recuentos de neutróflilos < 200/mcL (< 0,2 × 109/L), en general no se producen infecciones graves.
• La neutropenia cíclica es un trastorno granulocitopoyético congénito raro, transmitido en general de manera autosómica dominante y habitualmente causado por una mutación en el gen de la neutrófilo elastasa (ELANE/ELA2), que conduce a una apoptosis anormal. Se caracteriza por oscilaciones periódicas, regulares, del número de neutrófilos periféricos. El período oscilatorio medio es de 21 ± 3 días.
• La neutropenia étnica benigna, previamente nombrada ocurre en miembros de algunos grupos étnicos (p. ej., algunas personas de ascendencia africana, de Oriente Medio y judías).
• La neutropenia secundaria puede deberse a ciertas medicaciones, infiltración o reemplazo de la médula ósea, determinadas infecciones o reacciones inmunitarias, o hiperesplenismo entre otras causas.(1)

Pronóstico

En base a los diversos ensayos clínicos con G-CSF se obtiene un incremento drástico en las expectativas y en la calidad de vida de los pacientes, mejorando y estabilizándose el recuento de los neutrófilos se podrá llevar una vida completamente normal. Sin embargo, los pacientes con Síndrome de Shwachman-Diamond al igual que los pacientes con Neutropenia Congénita o Síndrome de Kostmann, tienen riesgo de desarrollar leucemia. Por esto, se recomienda que todos los pacientes con Neutropenia Congénita se hagan anualmente un examen de médula ósea y análisis citogenético. (15)

Bibliografía

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2. por el E, Anna Bolyard A, Tammy Cottle Carole Edwards B, Kinsey S, Schwinzer B, Zeidler C, et al. NEUTROPENIA CRÓNICA SEVERA Manual para el paciente y su familia.

3. Por El E, Zeidler C, Al T, Quintero V. Entendiendo la Neutropenia Crónica Grave Una guía para los pacientes y sus familias Primera edición Noviembre, 2000, escrita por.

4. Neutropenias congénitas [Internet]. [cited 2021 Dec 11]. Available from: http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0864-02892004000100006

5. Stenhammar L, Strömberg L, Ljunggren CG. Kostmann’s disease or severe hereditary neutropenia—the man behind the syndrome. Ann Hematol [Internet]. 2020 Oct 1 [cited 2021 Dec 11];99(10):2339. Available from: /pmc/articles/PMC7481155/

6. Aytekin C, Germeshausen M, Tuygun N, Tanir G, Dogu F, Ikinciogullari A. Eponym. Eur J Pediatr 2010 1696 [Internet]. 2010 Feb 18 [cited 2021 Dec 11];169(6):657–60. Available from: https://link.springer.com/article/10.1007/s00431-010-1149-z

7. Pruebas genéticas - Neutropenia congénita grave; Agranulocitosis congénita; Kostmann, Síndrome de ..., (Severe congenital neutropenia) - Genes ELANE y HAX1. - IVAMI [Internet]. [cited 2021 Dec 11]. Available from: https://www.ivami.com/es/pruebas-geneticas-mutaciones-de-genes-humanos- enfermedades-neoplasias-y-farmacogenetica/950-pruebas-geneticas-neutropenia- congenita-grave-agranulocitosis-congenita-kostmann-sindrome-de-severe-congenital- neutropenia-genes-i-elane-i-y-i-hax1-i

8. WAS gene: MedlinePlus Genetics [Internet]. [cited 2021 Dec 11]. Available from: https://medlineplus.gov/genetics/gene/was/

9. Baeza Bastarrachea R. Artículo de revisión. Núm 1 • Enero-Abril [Internet]. [cited 2021 Dec 11];30:24–7. Available from: www.medigraphic.org.mx

10. Donadieu J, Fenneteau O, Beaupain B, Mahlaoui N, Chantelot CB. Congenital neutropenia: Diagnosis, molecular bases and patient management. Orphanet J Rare Dis. 2011;6(1).

11. Zeidler C, Schwinzer B, Welte K. Schwere angeborene neutropenie: Neue aspekte der diagnostik und therapie. Klin Padiatr. 2000;212(4):145–52.

12. Cotaya RG, Bastarrachea RB, Padilla SEE. Neutropenia congénita. Alergia, Asma e Inmunol Pediátricas [Internet]. 2021 Jun 29 [cited 2021 Dec 11];30(1):24–7. Available from: www.medigraphic.org.mx

13. Milá M, Rufach A, Dapena JL, Arostegui JI, Elorza I, Llort A, et al. Neutropenia congénita grave: análisis de las características clínicas, estudios diagnósticos, tratamiento y seguimiento a largo plazo. An Pediatría [Internet]. 2011 Dec 1 [cited 2021 Dec 22];75(6):396–400. Available from: https://www.analesdepediatria.org/es- neutropenia-congenita-grave-analisis-caracteristicas-articulo-S1695403311003304

14. Enfermedades Raras (ER): Síndrome de Kostmann - Fernando Santa Isabel Llanos.  España - beBee [Internet]. [cited 2021 Dec 11]. Available from: https://es.bebee.com/producer/enfermedades-raras-er-sindrome-de-kostmann