Autora : Raquel D. F.
4º Curso Medicina grupo "C" (Curso 2021/2022)
Código de trabajo : 2107-RDF
INTRODUCCIÓN
La leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ) es una enfermedad hematopoyética clonal de la infancia. Se clasifica como síndrome mieloproliferativo/mielodisplásico mixto en el que hay una proliferación excesiva de las series monocítica y granulocítica, ausencia de cromosoma Ph 1 y reordenamiento BCR-ABL. En la médula se puede ver la hiperplasia del componente granulomonocítico y la presencia de displasia (1).
Es una enfermedad pediátrica infrecuente, con una incidencia de aproximadamente 1,2 – 1,8 casos anuales por millón de niños menores de 15 años. La enfermedad supone el 1,6% de todos los cánceres de la sangre (2). Estos datos están aumentando gracias a una mejora en su diagnóstico. Existen algunos síndromes genéticos que se asocian con LMMJ o enfermedades parecidas. Por ejemplo, en el caso de la neurofibromatosis tipo I la incidencia de la LMMJ se multiplica entre 200 y 500 veces (3).
La media de edad al diagnóstico es de 2 años. En torno al 9% de los pacientes son diagnosticados a los 4 meses de edad, y sólo un 5% son mayores de 4 años.
Suele ser más frecuente en varones con una proporción hombre-mujer de 2-3:1.
En cuanto a la patogenia, se sabe que la hiperactivación de la vía de señalización de RAS es un acontecimiento iniciador fundamental.
Se trata de una enfermedad de difícil diagnóstico y tratamiento. Con frecuencia se observa una evolución rápidamente progresiva.
Actualmente, el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas es el único tratamiento capaz de ofrecer una erradicación permanente de la enfermedad.
Hoy en día se está procediendo a la investigación para identificar posibles dianas para intervenciones terapéuticas selectivas y específicas (4).
CLÍNICA
Los niños con LMMJ presentan sintomatología clínica relacionada con la infiltración por células mielomonocíticas de los distintos órganos afectos.
· Fiebre.
· Diátesis hemorrágica.
· Esplenomegalia y hepatomegalia marcadas, que pueden causar malestar abdominal.
· Manifestaciones respiratorias (infecciones como bronquitis o amigdalitis).
· Astenia.
· Inflamación dolorosa de los ganglios linfáticos en el cuello, región inguinal, axilas o estómago.
· Tos seca.
· Pérdida de apetito.
· Diarrea, a veces hemorrágica.
· La afectación del Sistema Nervioso Central no suele ser frecuente, aunque se han descrito casos de infiltración leucémica local, sarcoma granulocítico ocular, diabetes insípida y parálisis facial.
· Sensación de irritabilidad.
· La afectación cutánea de la LMMJ es frecuente. Suele presentarse como erupciones eczematosas o lesiones duras y sobreelevadas con una zona pálida central. Además, pueden observarse xantogranulomas juveniles.
· Hay que tener en cuenta las lesiones pigmentadas, como las manchas café con leche y las pecas o lunares, pues se pueden observar con frecuencia en pacientes con mutaciones en la línea germinal de los genes implicados en la vía de señalización de RAS, por ejemplo, en la Neurofibromatosis tipo 1 y el síndrome de Noonan.
· Hay que prestar especial atención en la evaluación de las lesiones cutáneas adquiridas en niños con diagnóstico conocido asociado a RAS ya que dichas lesiones pueden tratarse de una infiltración cutánea por LMMJ de las lesiones preexistentes (4).
CARACTERÍSTICAS HEMATOLÓGICAS
Normalmente los pacientes presentan un número elevado de glóbulos blancos, junto con trombocitopenia y anemia.
Al diagnóstico el recuento de leucocitos se encuentra alrededor de 33x10^9/L. Los niños con monosomía 7 pueden presentar un contaje inferior a 10x10^9/L. Sin embargo, la leucemia mieloide crónica presenta un recuento de leucocitos superior a 100x10^9/L.
Figura 1. Sangre periférica en la que se observan
basófilos (fila superior) y neutrófilos dismórficos (fila inferior) (5).
En el frotis de sangre periférica pueden observarse monocitos inmaduros, metamielocitos, neutrófilos dismórficos, basófilos y glóbulos rojos nucleados. No obstante, la cantidad de blastos en sangre periférica es baja (2%), raramente supera el 20%. Es frecuente la presencia de una marcada monocitosis, con formas celulares displásicas. El recuento absoluto requerido para el diagnóstico es superior a 1x10^9/L (Figuras 1 y 2).
Figura 2. Sangre periférica en la que se aprecian
monocitos dismórficos, basofilia, eritroblastos y blastos (5).
Se ha observado que alrededor de un 14 % de pacientes presentan un recuento de plaquetas inferior a 20x10^9/L. En ocasiones se pueden ver micromegacariocitos (Figura 3).
Figura 3. Sangre periférica en la que se pueden observar micromegacariocitos (5).
La concentración de hemoglobina se encuentra entre 7 y 11 g/dl. Se trata de una anemia en la mayoría de los casos normocítica. Algunos pacientes con monosomía 7 pueden presentar macrocitosis.
En muchos casos de LMMJ se han encontrado valores elevados de hemoglobina fetal, debido a un aumento de células fetales circulantes.
Un 25% de niños con LMMJ tienen un título elevado de anticuerpos antinucleares o Coombs directo positivo. La mitad presenta hipergammaglobulinemia.
En el aspirado de médula ósea, aunque no es obligatoria su realización para el diagnóstico, se podría ver un aumento en la celularidad con predominio de formas granulocíticas en todos los estadios de maduración sin el bloqueo de la diferenciación mieloide característico de la leucemia mieloide aguda.
A diferencia de en sangre periférica, en médula ósea no se observa una monocitosis tan elevada y los megacariocitos están disminuidos, incluso pueden estar ausentes (4).
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
El cuadro clínico que presenta la LMMJ imita a varias enfermedades más comunes, por ello su diagnóstico puede ser complejo.
Debe realizarse el diagnóstico diferencial con:
- Virus del herpes humano 6 (VHH-6).
- Virus de Epstein-Barr (VEB).
- Citomegalovirus (CMV).
- Deficiencia de adhesión leucocitaria.
- Osteopetrosis maligna infantil: puede imitar todos los signos clínicos.
- Síndrome de Wiskott-Aldrich.
- Linfohistiocitosis hemofagocítica, debido a la presencia en ocasiones de hemofagocitosis en médula ósea.
- Enfermedades mieloproliferativas raras con translocaciones del receptor tirosin-kinasa.
- En los pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC) también se observa con frecuencia leucocitosis con monocitosis y esplenomegalia, lo que a veces puede dificultar el diagnóstico diferencial con LMMJ en ausencia de pruebas de confirmación de la existencia de cromosoma Filadelfia.
- Recientemente se ha descrito una entidad clínica caracterizada por monocitosis persistente con leucocitosis, linfoproliferación y fenómenos autoinmunes. Esta nueva patología recibe el nombre de trastorno leucoproliferativo autoinmune asociado a RAS.
La clínica y los datos de laboratorio se solapan bastante con la LMMJ; así mismo también cursa con mutaciones somáticas idénticas que producen cambios de aminoácidos en los codones 12 y 13 de KRAS o NRAS pero, no obstante, sugiere un curso clínico más indolente. Hoy en día se discute si se trata de una misma patología (4).
DIAGNÓSTICO
Las pruebas necesarias para diagnosticar a un niño de leucemia mielomonocítica juvenil incluyen: una analítica con hemograma completo, bioquímica y coagulación y, un aspirado y biopsia de médula ósea para detectar signos y síntomas adicionales, entre ellos anomalías citogenéticas. Se debe solicitar también una ecografía abdominal para valorar la esplenomegalia (6).
En la Tabla 1 se describen los criterios clínicos y características hematológicas que se deben cumplir para el diagnóstico de LMMJ. En las Tabla 2a se enumeran las alteraciones genéticas que se asocian a la LMMJ. Para el diagnóstico de LMMJ en pacientes sin alteraciones genéticas, además de los criterios clínicos y hematológicos, estos deben presentar al menos dos características de las enumeradas en la Tabla 2b.
CRITERIOS CLÍNICOS Y CARACTERÍSTICAS HEMATOLÓGICAS
CRITERIOS CLÍNICOS Y CARACTERÍSTICAS HEMATOLÓGICAS |
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Tabla 1. Criterios clínicos y características hematológicas
de la leucemia mielomonocítica juvenil.
Todos los criterios son obligatorios para el diagnóstico (4).
ALTERACIONES GENÉTICAS
ALTERACIONES GENÉTICAS |
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Tabla 2a. Alteraciones genéticas asociadas a la leucemia mielomonocítica juvenil.
Al menos una debe estar presente (4).
PACIENTES SIN ALTERACIONES GENÉTICAS
PACIENTES SIN ALTERACIONES GENÉTICAS |
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Tabla 2b. Características de pacientes con LMMJ sin alteraciones genéticas.
Para el diagnóstico deben cumplir al menos dos de ellas
junto con las clínicas y hematológicas (4).
El 85% de los pacientes con LMMJ van a tener alguna anomalía citogenética. Estas son algunas de las posibles:
1. Monosomía 7 y otras anomalías del cromosoma 7 (25-30%).
2. Anomalías de los cromosomas 3 y 8 (5-10%).
3. Mutaciones en el gen RAS (25%).
4. Mutaciones del gen NF1 (30% de pacientes con LMMJ). El 14% de los pacientes con esta enfermedad son también diagnosticados de neurofibromatosis tipo 1. Un niño con neurofibromatosis de tipo 1 va a tener 500 veces más probabilidades de desarrollar una LMMJ u otro trastorno mieloide.
5. Mutaciones del gen PTPN11 (35%). Los niños con LMMJ que presentan mutaciones en este gen también pueden tener características asociadas con el síndrome de Noonan: malformaciones cardíacas, discapacidades de aprendizaje, hendidura del pecho, baja estatura, problemas en la coagulación y cambios faciales (6).
TRATAMIENTO
Sin tratamiento, la LMMJ es una enfermedad que puede progresar rápidamente y ser mortal. La supervivencia media para un paciente sin tratamiento es de 10 - 12 meses, con una supervivencia a los 10 años del 6% (4).
1. Trasplante de células madre
Hoy en día el trasplante alogénico de células madre es la única alternativa curativa para esta enfermedad. Se ha demostrado que la probabilidad de supervivencia a 10 años con trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) es de 0,39 % versus 0,06 % sin TPH(4). Aunque se ha observado una supervivencia a largo plazo del 50% de los pacientes, la recaída es frecuente (6).
El segundo trasplante puede resultar beneficioso en los pacientes que tienen una recidiva de la enfermedad, sobre todo cuando la terapia inmunosupresora es reducida, pues de esta manera se produce un efecto más fuerte de injerto contra leucemia (6).
Existe una evidencia acumulada que apoya la relación entre mutaciones genéticas específicas y resultado clínico del trasplante (4).
No obstante, el 30-50% de los pacientes presentan recaídas después del trasplante, pero estos pacientes pueden lograr una cura con un segundo trasplante con profilaxis de baja intensidad (6).
En la Tabla 4 se exponen los factores que se asocian a un mayor riesgo de recurrencia de enfermedad (4).
Tabla 3. Factores asociados a alto riesgo de recurrencia de la enfermedad (4).
2. Esplenectomía
No está indicada su realización de forma indiscriminada. Únicamente podría tomarse en consideración en casos específicos de hiperesplenismo o refractariedad a las trasfusiones de plaquetas.
Debe realizarse un balance de los beneficios y riesgos quirúrgicos relacionados tanto con el recuento bajo de plaquetas en estos pacientes como con la probabilidad de infecciones a largo plazo (4).
3. Farmacoterapia
En un intento de reducir la carga tumoral antes del trasplante, se han explorado varias líneas quimioterapéuticas. Por ejemplo, estas medidas incluyen protocolos intensos derivados de los utilizados en la terapia de inducción de la leucemia mieloide aguda. No obstante, ningún esquema de quimioterapia estándar administrado antes del trasplante ha logrado tener un impacto claro en la incidencia de recaídas tras un TPH (4).
El ácido retinoico 13-cis (Accutane®) puede provocar estabilización de la enfermedad y una remisión parcial (6).
Al conocer la implicación e hiperactivación de la señalización RAS/MAPK en la etiopatogenia de la JMML, se han llevado a cabo estudios para bloquear estas vías. Los primeros intentos se dirigieron a bloquear las modificaciones postraduccionales de la proteína Ras, inhibiendo la enzima farnesiltransferasa. Sin embargo, los resultados clínicos no han resultado satisfactorios (4).
Los niños que no sean candidatos a recibir un trasplante de médula ósea pueden participar en ensayos clínicos para la investigación de nuevos medicamentos. Estas son algunas de las terapias que se encuentran en fase de estudio y en ensayos clínicos:
- Etanercept: Inhibidor del factor de necrosis tumoral. El factor de necrosis tumoral ha demostrado desarrollar funciones en la LMMJ. Se estudia su posible inhibición en pacientes que sufren recaídas.
- Tipifarnib: Inhibidor de la farnesiltransferasa. Puede que detenga el crecimiento de células cancerosas.
- Azacitidina: Este medicamento está aprobado para la leucemia mielomonocítica crónica y actualmente está en fase de investigación para la leucemia mielomonocítica juvenil. Cambia los patrones de expresión génica en las células cancerosas y aumenta su susceptibilidad a la muerte (6).
PRÓNOSTICO
Como ya se ha comentado, los tratamientos no ofrecen remisiones duraderas. En general, el pronóstico del paciente no es tan favorable como el de los niños que padecen otros tipos de cáncer hematológico, por ejemplo, las leucemias agudas, la leucemia mieloide crónica y el linfoma.
La media de supervivencia se encuentra en 2 años. Los factores que podrían indicar un resultado desfavorable incluirían:
- Edad mayor de 2 años.
- Cantidad insuficiente de plaquetas.
- Niveles elevados de hemoglobina fetal (6).
BIBLIOGRAFÍA
1. Ramos F, Díez M. Síndromes mielodisplásicos. Neoplasias mielodisplásicas/mieloproliferativas. En: Moraleda JM, editor. Pregrado de hematología. 4° ed. Madrid: Luzán5; 2017. p. 311-334.
2. St. Jude Children’s Research Hospital. Leucemia mielomonocítica juvenil. [Internet]. [cited 2022 Jan 17]. Available from: https://www.stjude.org/es/cuidado-tratamiento/enfermedades-que- tratamos/leucemia-mielomonocitica-juvenil.html
3. Satwani P, Kahn J, Dvorak CC. Juvenile myelomonocytic leukemia. Pediatr Clin North Am. 2015; 62(1): 95-106.
doi: 10.1016/j.pcl.2014.09.003. PMID: 25435114.
4. Locatelli F, Algeri M, Merli P, Strocchio L. Novel approaches to diagnosis and treatment of Juvenile Myelomonocytic Leukemia. Expert Rev Hematol. 2018; 11(2): 129–43. Available from: http://dx.doi.org/10.1080/17474086.2018.1421937
5. Grupo Español de Citología Hematológica. Sangre periférica de Leucemia Mielomonocítica Juvenil. [Internet]. [cited 2022 Jan 27]. Available from: http://atlas.gechem.org/es/component/k2/item/1554- sangre-periferica-de-lmmj
6. Leukemia & Lymphoma Society. Información sobre la leucemia mielomonocítica crónica y la leucemia mielomonocítica juvenil. 2016; [Internet]. [cited 2022 Jan 27]. Available from: https://www.lls.org/sites/default/files/file_assets/FS17S_Span_CMML_JMML_FactSheet_FINAL_A
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