Micosis fungoide y Síndrome de Sézary

Autora: Irene Bautista Lara

4º Curso Medicina grupo “B” (curso 2021-2022)

Código de trabajo : 2108-IBL

INTRODUCCIÓN

Los linfomas T cutáneos son un grupo heterogéneo de linfomas no-Hodgkin de células T definidos por una presentación clínica inicial que afecta a la piel. Entre ellos, se encuentra la micosis fungoide, representando alrededor de un 50% de los casos de dicho grupo. En los estadios iniciales, los pacientes presentan una lesión discreta en forma de eccema o eritema, mientras que en estadios avanzados existe afectación ganglionar y visceral. (1)

La micosis fungoide se inicia de una forma insidiosa y sutil que, en ocasiones, puede pasar inadvertida. En algunas personas puede evolucionar hacia una forma leucémica, denominada Síndrome de Sérazy (2). Se caracteriza por una proliferación maligna de células T-CD4+ con tropismo por la piel. La mayoría de los pacientes presentan un estadio temprano y desarrollarán una enfermedad con un curso indolente con bajo riesgo de progresión, sin embargo, es difícil conseguir una cura. Así pues, el objetivo del tratamiento es minimizar la morbilidad sintomática y limitar el progreso del linfoma. (1)

La fisiopatología de este tipo de linfomas se basa en la existencia de una expansión clonal de células CD4+ que carecen de los antígenos característicos de este tipo de células: CD2-, CD5-, CD7-. Estas células son atraídas a la piel por los queratinocitos acumulándose en la dermis, formando microabscesos de Pautrier (células de Langerhans). Algunas de estas células malignas viajan hasta los ganglios linfáticos y se introducen en la circulación sanguínea mezclándose con otras células T. (3)

EPIDEMIOLOGÍA

La incidencia de los linfomas T cutáneos es 10.2 casos por millón de habitantes (1):

• Aproximadamente la mitad corresponden a micosis fungoide.
• Con relación al sexo, los varones se ven más afectados que las mujeres.
• La incidencia aumenta con la edad, mostrando un pico de incidencia máxima a los 70 años.
• La raza negra presenta una incidencia mayor que la raza blanca ya que la raza negra se diagnosticada en estadios precoces, aun así, paradójicamente su pronóstico es peor que el de la raza blanca.

En España, la estimación anual según la Red Española de Registros de Cáncer REDECAN (2020) es de 200 personas cada año. A pesar de ser infrecuente, es el linfoma cutáneo más habitual. (4)

ETIOLOGÍA

La etiología de la micosis fungoide no está clara, sin embargo, se han propuesto varias hipótesis (3):

• Anormalidades genéticas y epigenéticas, como deleciones y translocaciones en varios genes, concretamente reordenamientos en la región 6q(23-27) que conducen a alteraciones en el proto-oncogén MYB y en el gen de la subunidad α-2 del receptor de la IL-22. (5)
• Exposición a químicos y disolventes.
• Infección por el virus HTLV-1.
• Citoquinas como la IL-2 y la IL-4 podrían tener cierta implicación ya que se ha observado un aumento de sus niveles en pacientes con micosis fungoide y Síndrome de Sézary.

HISTORIA

La micosis fungoide fue descrita inicialmente por Alibert en el año 1806. Su nombre se debe al aspecto que adoptaban las lesiones semejantes a hongos. Unos años más tarde, en 1870, Bazin dio individualidad propia a la enfermedad y describió los tres estadios evolutivos clásicos: premicósico, infiltrativo y tumoral. En 1938, fueron Sézary y Bouvrain quienes describieron la triada que caracteriza este síndrome (eritrodermia, linfadenopatías y células atípicas en sangre periférica), el cual conocemos hoy como Síndrome de Sézary. (6)

CLÍNICA

La presentación temprana de esta enfermedad se caracteriza por lesiones bien delimitadas, con diferentes tamaños, formas y colores. Así pues podemos categorizar las fases de la micosis fungoide en (4):

• Fase premicótica. Aparece un sarpullido rojizo y escamoso en partes del cuerpo que no han sido expuestas al sol, como la zona del torso o glúteos. Este sarpullido es asintomático y puede durar desde meses hasta años. En esta fase es difícil que se diagnostique como micosis fungoide.
• Fase de manchas. El sarpullido adquiere una presentación en forma de eccema.
• Fase de placas. Aparecen pápulas sobreelevadas o lesiones duras que pueden estar enrojecidas.
• Fase tumoral. Se forman tumores en la piel que pueden ulcerarse.

El curso de la enfermedad puede ayudar en su diagnóstico ya que la clave se encuentra en la persistencia de estas lesiones, las cuales irán aumentando su tamaño si no se tratan o incluso bajo un tratamiento inicial con corticoides tópicos, observándose así tendencia a la recidiva. (7)

Figura 1 (8). A) Fase de manchas. B) Fase de placas. C) Fase tumoral 

HISTOPATOLOGÍA

La histopatología varía dentro de los diferentes estadios de la enfermedad, predominando en todas ellas la infiltración linfoide superficial, tropismo por la dermis y atipia linfoide. (3)

Figura 2. Infiltración de la dermis por linfocitos atípicos con epidermotropismo.

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico puede ser dificultoso y requiere de una presentación clínica, evaluación patológica y estudios moleculares. La micosis fungoide puede simular una patología benigna con lesiones inflamatorias y con características histológicas que pueden haber pasado desapercibidas tras múltiples biopsias. (1)

La evaluación inicial debe constar de (3):

• Evaluación clínica completa. Características de las lesiones, número y extensión sobre la superficie corporal para poder realizar el estadiaje posteriormente. Comprobar si existe ulceración.
• Biopsia de la lesión, inmunofenotipo y detección clonal del reordenamiento del gen TCR. Se debe elegir la lesión que presente mayor induración.
• Analítica completa y frotis de sangre periférica.
• Radiografía de tórax. Exploración de posible afectación de ganglios linfáticos mediastínicos prestando especial atención a aquellos cuyo diámetro supere 1.5 cm.
• Biopsia de ganglio linfático con características linfomatosas.

El análisis inmunohistoquímico resulta de utilidad a la hora de realizar el diagnóstico de micosis fungoide. Las células tumorales son positivas para marcadores como CD3 y CD4 y negativas para CD8. Sin embargo, otras células pueden expresar CD4 como las células de Langerhans y los histiocitos, sesgando el resultado. Así pues, se tienen en cuenta otros factores como la pérdida de marcadores pan-T: CD2, CD5, y CD7. Este análisis no siempre resulta de ayuda pues en estadios precoces de la enfermedad aún no se han perdido dichos marcadores. Como excepción, la pérdida de CD7 se considera un hallazgo sensible y específico de micosis fungoide. (7)

A modo de resumen, para realizar el diagnóstico se deben tener en cuenta los aspectos mencionados anteriormente y realizar una estricta correlación clínico-patológica. Ante la sospecha, es esencial realizar una biopsia de lesiones cutáneas de 2 o más sitios distintos para su revisión histológica. Según la evaluación anatomopatológica, se solicitarán estudios de inmunohistoquímica y análisis de reordenamiento del gen TCR. Cuando la biopsia no sea concluyente, puede ser útil la detección de células de Sézary en sangre periférica en casos de eritrodermia o biopsia de ganglios sospechosos. (8)

Por último, es interesante realizar una serología o PCR para el retrovirus HTLV-1 en población de alto riesgo. (8)

ESTADIFICACIÓN

La estadificación de la micosis fungoide y del síndrome de Sézary se muestra en la siguiente imagen:

Figura 3. Estadificación (6).

SINDROME DE SÉZARY

El Síndrome de Sézary constituye el 3% de todos los linfomas cutáneos. Se caracteriza por una triada clásica de manifestaciones (3):

• Eritrodermia con prurito. Enrojecimiento y descamación de la piel.
• Linfadenopatía.
• Linfocitos atípicos circulantes conocidos como células de Sézary. También conocidas como células de micosis, células de Lutzner, linfocitos cerebriformes o células monstruosas. Son linfocitos atípicos con un núcleo cerebriforme en tejidos y sangre periférica. (9)

Figura 4. A) Eritrodermia (10). B) Célula de Sézary.

Este síndrome se entiende como una fase leucémica de los linfomas T cutáneos, sin infiltración de médula ósea. Pueden asociarse otras manifestaciones clínicas como lagoftalmos, alopecia o hiperqueratosis palmoplantar. Debe establecerse una separación entre este síndrome y la eritrodermia de la micosis fungoide en progresión. (3)

Figura 5. Criterios diagnósticos

TRATAMIENTO

El tratamiento de la micosis fungoide y Síndrome de Sézary es muy variado y comprende diferentes líneas de tratamiento según el estadio del paciente y la sintomatología que presente.

Figura 6. Esquema inicial del tratamiento de la micosis fungoide (11)

Para pacientes con un estadio precoz de la enfermedad (IA y IIA), las opciones de tratamiento se centran en:

• Terapia fotodinámica con Psoraleno y radiación ultravioleta A. Se observó una tasa de remisión completa entre 80-90%. Es posible usar la terapia fotodinámica en combinación con un tratamiento sistémico como el IFN-α.
• Corticoesteroides tópicos de baja potencia.
• Bexaroteno. Retinoide oral o tópico.
• Quimioterapia tópica con mostaza nitrogenada. 

Si el paciente se encuentra altamente sintomático:

• Fotoforesis extracorpórea (ECP) sola o combinada con radioterapia total de la piel con haz de electrones (TSEB). Indicado para el síndrome de Sézary y micosis fungoide eritrodérmica.
• Terapia biológica. Se pueden utilizar solos o combinados con tratamientos tópicos.
• IFN-α.
• IFN-γ.

Tratamiento de segunda línea si el tratamiento de primera línea fallase, si los síntomas y lesiones cutáneas fueran graves , si existe un pronóstico desfavorable o invasión sanguínea:

• Terapia sistémica con metotrexato oral, doxorrubicina liposomal pegilada, fludarabina, análogos del folato.
• Monoquimioterapia o quimioterapia sistémica combinada (clorambucilo con prednisona, clormetina, ciclofosfamida, metotrexato y quimioterapia combinada).

La enfermedad avanzada supone un gran grupo heterogéneo de pacientes con afectación extracutánea o lesiones cutáneas avanzadas (tumores). Normalmente, se trata de una enfermedad crónica o persistente con un curso reincidente. El objetivo principal del tratamiento es el control a largo plazo.

Para pacientes con tumores que abarcan menos del 10% de la superficie corporal:

• Radioterapia localizada combinada con terapias dirigidas como:
• Brentuximab (anticuerpo monoclonal anti-CD30).
• Mogamulizumab (anticuerpo monoclonal anti-receptor de quimiocina 4 C-C)

Para pacientes con tumores extendidos y generalizados, las terapias con radioterapia total de la piel con haz de electrones (TSEB) o terapias sistémicas tienen resultados aceptables. Conforme aumenta la extensión de los tumores, las opciones se reducen a una combinación de terapia dirigida y terapia sistémica.

Por último, para pacientes con una enfermedad difícil de controlar puede plantarse el trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos con una intención curativa. (3)(12)

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Al inicio de la enfermedad, es fácil confundir la micosis fungoide con otras alteraciones cutáneas más comunes como eccemas, psoriasis, parapsoriasis, fotodermatitis o reacciones alérgicas. Los principales diagnósticos diferenciales a tener en cuenta son (3):

• Dermatitis atópicas y dermatitis de contacto.
• Psoriasis.
• Eritrodermia del Síndrome de Sézary.
• Otros linfomas cutáneos como paniculitis, linfomas T-like o linfoma de células B cutáneo.

PRONÓSTICO

El pronóstico de la micosis fungoide y el Síndrome de Sézary es muy variable. La estadificación mediante TNMB es el factor pronóstico más relevante. Los siguientes criterios se asocian a un pronóstico desfavorable para el paciente (3):

• Enfermedad diseminada (estadio IV).
• Edad avanzada (>60 años).
• Presencia de células transformadas (LTC).
• Aumento de LDH.
• Micosis fungoide foliculotrófica.
• Presencia de tumores al diagnóstico.

Casi dos tercios de los pacientes siguen vivos tras 8 años de seguimientos, la mitad de ellos libres de enfermedad y la otra mitad con micosis fungoide recidivante.

BIBLIOGRAFÍA

1. Larocca C, Kupper T. Mycosis Fungoides and Sézary Syndrome: An Update. Hematol Oncol Clin North Am [Internet]. 2019 Feb 1 [cited 2022 Feb 23];33(1):103. Available from: /pmc/articles/PMC7147244/

2. Historia. Available from: https://www.msdmanuals.com/es- es/hogar/trastornos-de-la-sangre/linfomas/linfoma-cutáneo-de-células-t

3. Mycosis Fungoides - StatPearls - NCBI Bookshelf [Internet]. [cited 2022 Feb 23]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK519572/

4. Dra D, Estrach T. Cuando el linfoma ataca a la piel : los linfomas cutáneos.

5. Genetica etiologia. Available from: https://www.orpha.net/consor/cgi- bin/OC_Exp.php?lng=ES&Expert=3162

6. Micosis fungoide y síndrome de Sézary | Actas Dermo-Sifiliográficas [Internet]. [cited 2022 Feb 24]. Available from: https://www.actasdermo.org/es-micosis- fungoide-sindrome-sezary-articulo-13014774

7. Miyagaki T. Diagnosis of Early Mycosis Fungoides. Diagnostics 2021, Vol 11, Page 1721 [Internet]. 2021 Sep 19 [cited 2022 Feb 23];11(9):1721. Available from: https://www.mdpi.com/2075-4418/11/9/1721/htm

8. Molgó M, Reyes-Baraona F. Actualización en diagnóstico y manejo de micosis fungoide y síndrome de Sézary. Rev Chil Dermatología. 2015;31(4):338–53.

9. La célula de Sézary: su evolución como concepto y como criterio diagnóstico en los linfomas cutáneos [Internet]. [cited 2022 Feb 24]. Available from: https://www.medigraphic.com/cgi-bin/new/resumen.cgi?IDARTICULO=56311

10. Dermapixel: El hombre rojo [Internet]. [cited 2022 Feb 24]. Available from: https://www.dermapixel.com/2018/11/el-hombre-rojo.html

11. Estadificacion. Available from: https://www.sciencedirect.com/

12. Tratamiento micosis fungoide. Available from: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/linfoma/pro/tratamiento-micosis- fungoide-pdq#_50