Anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos fríos

Autor : Emilio Sala Picazo

Grupo B 4º curso Medicina (Curso 2021-2022)

Código de trabajo : 2109-ESP

Introducción

La anemia se define como la situación patológica en la cual existe una incapacidad para satisfacer las necesidades fisiológicas del organismo como consecuencia de una insuficiente cantidad de hemoglobina (y, en consecuencia, de una mala capacidad para transportar oxígeno).

La clasificación de las anemias es extensa y excede el propósito de este texto. No obstante, conviene mencionar los conceptos de anemia hemolítica y hemólisis antes de comenzar con el tema central. “Hemólisis” hace referencia a la destrucción eritrocitaria; en caso de que esta sea superior a la producción de eritrocitos, se producirá una anemia hemolítica (1). Las anemias hemolíticas pueden clasificarse en TAD (Test de antiglobulina directo) positivas y negativas; y estas, a su vez, se subdividen en congénitas y adquiridas. En las primeras, las anemias hemolíticas TAD positivas estarán causadas por anticuerpos, siendo la causa de la hemólisis en las TAD negativas distinta a los anticuerpos; en el caso de las congénitas, el problema puede residir en componentes del hematíe como la membrana, la molécula de hemoglobina… (TAD negativa) o en anticuerpos obtenidos de la madre (TAD positiva), mientras que en las adquiridas, el responsable de la destrucción va a ser siempre extrínseco al hematíe, ya sea un autoanticuerpo (TAD positiva) u otros factores que no sean anticuerpos (TAD negativa).

La anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos fríos (también llamados crioaglutininas) es una forma de anemia hemolítica adquirida TAD positiva producida por anticuerpos fríos, es decir, autoanticuerpos IgM con una temperatura óptima de acción de 0-4ºC y que van a ser capaces de reconocer antígenos presentes en los glóbulos rojos, activar el complemento y en última instancia provocar su hemólisis. Conviene también distinguir esta patología tanto de la enfermedad de Donath-Landsteiner (donde se aparecerá hemólisis intravascular y crisis paroxísticas desencadenadas por el frío) como como de las crioglobulinas. (anticuerpos que forman complejos inmunes con el frío, generalmente sin interactuar con los glóbulos rojos, causando vasculitis u obstrucción vascular).

Etiología

La anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos fríos puede clasificarse en dos grupos según su etiología:

• Primaria o idiopática: en la cual se desconoce el origen de la misma, si bien existen diversas teorías que se comentarán posteriormente.
• Secundaria a otros procesos, que bien pueden ser:
• Infecciones: tanto bacterianas, donde destacan la neumonía atípica por Mycoplasma pneumoniae y la sífilis, como víricas, con especial relevancia de la mononucleosis infecciosa por el VEB. En una serie con 496 pacientes (2) con neumonía atípica por M. pneumoniae, se evidenció la presencia de crioaglutininas en 407 pacientes, si bien la mayoría eran clínicamente silentes.
• Enfermedades autoinmunes: como en el caso del Lupus eritematoso sistémico (LES) o la artritis reumatoide.
• Trastornos linfoproliferativos: especialmente con trastornos de células B o células plasmáticas. Algunas de las asociaciones más fuertes se han observado (3) con los linfomas la leucemia linfática crónica (LLC) y la macroglobulinemia de Waldeström. En una serie de 217 individuos (4) con macroglobulinemia de Waldestrom, el 5% tenía anticuerpos fríos, teniendo únicamente el 1,5% hemólisis.

Epidemiología

Se trata de una patología poco frecuente y, de acuerdo con diversos estudios (5,6), la incidencia de la enfermedad en su forma primaria se ha estimado aproximadamente en 1-1,8 casos/millón de habitantes, siendo la prevalencia de 13-16 casos/millón de habitantes. Una serie (7) que incluyó casi todos los pacientes afectados en Noruega y Lombardía encontró una prevalencia de 20 y 5 casos por millón de habitantes respectivamente, lo cual sugiere, como es lógico pensar, una mayor prevalencia en climas más fríos. Con respecto a datos de EEUU, se estima la incidencia en 1/300.000 habitantes. También se ha observado una mayor prevalencia en mujeres y una edad media de diagnóstico de entre 60 y 70 años.

Comparándola con otra patología similar, la anemia hemolítica autoinmune (AHAI) por anticuerpos calientes, la AHAI por anticuerpos fríos, es mucho menos frecuente que esta última, representado entre el 20% y el 30% de anemia hemolíticas autoinmunes adquiridas, frente al 60-65% que supone la AHAI por anticuerpos calientes.

Patogénesis

Sin duda, el tema principal de esta patología son las crioaglutininas, razón por la cual resulta interesante remarcar una serie de características de las mismas:

• Isotipo: la gran mayoría de los anticuerpos fríos son del isotipo IgM, una variedad de anticuerpos pentamérica, característica importante para su capacidad de aglutinación.
• Cadena ligera: las crioaglutininas expresan la cadena kappa más frecuentemente que la lambda.
• Especificidad: las crioaglutininas van a ir dirigidas frente a antígenos presentes en la superficie de glóbulos rojos, más concretamente contra los antígenos “I” (presente en el 99% de la población) o “i” (presente en menos del 1% de la población), los cuales tienen una fuerte relación estructural. Estos antígenos podrían estar asociados con la producción de anticuerpos fríos con Mycoplasma pneumoniae (“I”) así como la mononucleosis infecciosa (“i”), si bien en estos casos, la diana antigénica de las crioaglutininas no está del todo claro hoy en día.
• Titulación: la titulación hace referencia al número de diluciones tras las cuales el anticuerpo aún puede provocar aglutinación; refleja tanto la concentración de anticuerpos como la avidez. En el caso de la AHAI por crioaglutininas, la titulación es generalmente bstante elevada. Generalmente, se considera significante a partir de 64, el cual se considera el límite diagnóstico, pero muchos expertos consideran una titulación significativa a partir de 512, si bien en ocasiones esta puede ser mayor de 2048.
• Amplitud térmica: que hace referencia al rango de Tª en el cual los anticuerpos son activos; en este caso, la temperatura óptima es de entre 3 y 4ªC, si bien algunos pueden ser activos a temperaturas algo más altas, como ocurre p.ej. en las partes acras del cuerpo.
• Clonalidad: las crioaglutininas pueden ser tanto monoclonales como policlonales. Las monoclonales se asocian a los síndromes linfoproliferativos y son más patogénicas que las policlonales.

Retomando ahora la clasificación entre enfermedad primaria y secundaria, es importante tener en cuenta que, a pesar de haberse comentado que se desconoce la causa de la enfermedad en los casos catalogados como primarios, estos presentan crioaglutininas monoclonales, sugiriendo la presencia de un trastorno linfoproliferativo. 

Se han realizado diversos estudios al respecto:

En un estudio (8) llevado a cabo en 54 individuos con AHAI por anticuerpo fríos sin evidencia alguna de un linfoma se les extrajeron muestras de médula ósea (Figura 1) y se analizaron mediante citometría de flujo, inmunohistoquímica y análisis mutacional. El hallazgo más común fue la presencia de infiltrados linfocitarios de células B (74%). En ocasiones se observaron células plasmáticas alrededor de esos infiltrados. El inmunofenotipo demostró que los linfocitos eran principalmente células B que expresaban más la cadena kappa y que las células plasmáticas expresaban IgM con cadenas ligeras kappa. El inmunofenotipo fue positivo para CD19, CD20, CD22, CD79b y FMC7, siendo negativo para CD23 y con CD5 presente en menos de la mitad de los casos. En los individuos sin agregados linfocitarios la citometría de flujo demostró la presencia de células B de similares características. Se concluyó la presencia de un trastorno linfoproliferativo de células B subyacente con unas características distintas de otros linfomas de células B en el cual es frecuente la trisomía 3q11-q29.

Figura 1. Biopsia de médula ósea de paciente con AHAI por anticuerpos fríos 

primaria donde se aprecian lesiones linfoides nodulares intraparenquimatosas. 

Fuente: Primary cold agglutinin-associated lymphoproliferative disease: a B-cell lymphoma of the bone marrow distinct from lymphoplasmacytic lymphoma. [Citado bibliografía (8)]

Con respecto a la hemólisis, de trata de un tipo de hemólisis principalmente extravascular y mediada por el complemento. La secuencia de eventos es la siguiente:

• Las crioaglutininas se unen a los antígenos “I” e “i” de superficie en zonas del cuerpo frías.
• Se reclutan componentes de la vía clásica del complemento como C1, C2 y C4.
• La esterasa C1 activa C2 y C4, llevando a la producción de la convertasa de C3, que separa C3 en C3a y C3b.
• Los glóbulos rojos recubiertos por C3b son fagocitados por macrófagos del sistema retículo-endotelial, principalmente por células de Kupffer hepáticas (9).
• En los glóbulos rojos que siguen circulando con C3b unido, C3b se dividirá para dar C3d, que puede ser detectada con antiglobulinas directas, de ahí la positividad del test de Coombs con suero anti-C3d en esta enfermedad.

Hallazgos clínicos

En muchos casos, no existirá ningún tipo de clínica a excepción de momentos de exposición al frío. En caso de estar presente los hallazgos clínicos más comunes en esta patología son los siguientes:

• Anemia: presente en un 90% de los casos, estando esta compensada en el 10% restante. Los episodios de hemólisis pueden estar precipitados por exposición el frío y/o exacerbados por episodios febriles agudos. La mediana de Hb suele estar en torno a 9-10 g/dL (5,7,10), si bien existen series (7) con un importante porcentaje de pacientes con niveles inferiores a 8 g/dL.
• Presencia de marcadores hemolíticos: con LDH y bilirrubina indirecta aumentadas y niveles bajos de haptoglobina.
• Síntomas inducidos por el frío: siendo el más frecuentemente hallado la acrocianosis (en un 52%). Además, podemos encontrar (aunque en menor proporción) livedo reticularis (Figura 2), fenómeno de Raynaud, ulceración (e incluso necrosis) cutánea y molestias o dolor al tomar alimentos o bebidas frías.
• Tromboembolismo venoso: se ha comprobado que los individuos con AHAI por anticuerpos fríos tienen un riesgo aumentado de padecer episodios de tromboembolismo venoso.

Figura 2. Paciente con AHAI por anticuerpos fríos que presenta 

una livedo reticularis muy llamativa, especialmente en MMII. 

Fuente: Livedo Reticularis and Cold Agglutinins [Citado bibliografía (11)]

Diagnóstico

En primer lugar, debemos saber en qué circunstancias sospechar esta patología. En primer lugar, debemos sospechar en aquellos pacientes que presenten síntomas inducidos por el frío, así como en pacientes con anemia hemolítica inexplicada o aglutinación de eritrocitos en un tubo de colección sanguínea frío. La sospecha de AHAI por anticuerpos fríos secundaria se incrementará en caso de infección, síndrome autoinmune o trastornos linfoproliferativos. De manera general, se consideran criterios diagnósticos los siguientes:

• Evidencia de hemólisis (con reticulocitos elevados, aumento de LDH, aumento de bilirrubina indirecta y niveles bajos de haptoglobina).
• TAD positivo para C3d.
• Titulación de crioaglutininas de ≥ 64 a 4º C.

De igual forma, es importante diagnosticar la enfermedad de base en caso de sospechar una enfermedad secundaria, de ahí que debamos, en función de las sospechas clínicas indagar en una posible infección (mononucleosis en jóvenes, mycoplasma en neumonías atípicas, etc.), trastornos autoinmunes (en pacientes con artralgias, citopenias, etc.) o trastornos linfoproliferativos (linfadenopatías, pérdida de peso, esplenomegalia, etc.). Detectar la causa es de suma importancia a la hora de establecer el tratamiento, pues la mayoría de casos asociadas a trastornos inmunes o infecciones (en cuyo caso sea posiblemente policlonal) suelen resolverse con el tratamiento de la enfermedad de base. 

En cuanto al diagnóstico diferencial, este debe realizarse con:

• Fenómeno de Reynaud, ya sea primario o secundario a otras causas. En estos casos no esperaremos encontrar crioaglutininas ni anemia hemolítica autoinmune.
• Crioglobulinemia, en cuyo caso no encontraremos anticuerpos fríos y, en muchos casos, no encontraremos anemia hemolítica autoinmune, siendo en estos casos el test de Coombs negativo.
• Otras causas de anemia hemolítica, especialmente la AHAI por anticuerpos calientes (donde no hay síntomas inducidos por el frío y el TAD es positivo para IgG) y la homoglobinuria paroxística “a frigore” (donde esperamos encontrar un test de Donath-Landsteiner positivo y un TAD negativo o débilmente positivo para C3d. En este caso, además, los anticuerpos responsables son del tipo IgG y la titulación está, como mucho, moderadamente elevada)

Tratamiento y pronóstico

Como ya se ha comentado, no todos los pacientes con crioaglutinas tendrán manifestaciones clínicas. Para aquellos que las tienen, el tratamiento va a ir dirigido a reducir los síntomas inducidos por frío, mantener un nivel aceptable de hemoglobina y, en caso de que los hubiere, tratar la enfermedad de base:

• Tratamiento de los síntomas inducidos por el frío: la principal terapia es simple: evitar la exposición al frío. En casos crónicos o síntomas muy severos la terapia para reducir la producción de anticuerpos puede ser efectiva.
• Anemia: en casos compensados o una anemia muy leve, no se precisa de tratamiento. En aquellos con anemia severa, puede plantearse la transfusión, o la plasmaféresis como medida temporal. También está indicada la terapia para reducir la producción de anticuerpos en estos casos. Se ha planteado también el uso de inmunoglobulinas intravenosas, pero la experiencia con estas es menor.
• Tratamiento de la enfermedad de base: el cual debe llevarse a cabo de manera individual en función del paciente. En caso de no hallar enfermedad de base, se presupone la existencia de un trastorno linfoproliferativo de bajo grado y la producción de anticuerpos suele contenerse con rituximab.

Un aspecto fundamental en el tratamiento de esta patología es la terapia para reducir la producción de anticuerpos. Las indicaciones para el tratamiento anti-células B son: pacientes con anemia sintomática o síntomas isquémicos inducidos por el frío que interfieran que la vía diaria. Este tratamiento busca “atacar” las células B clonales patogénicas de la médula ósea para reducir la producción de crioaglutininas monoclonales. 

Para la mayoría de los individuos se usarán regímenes con rituximab, ya sea solo o en combinación; la elección suele ser rituximab + bendamustina en individuos con AHAI por anticuerpos fríos primaria, siendo destacable el hecho de que esta combinación es efectiva en la Macroglobulinemia de Waldeström. Para aquellos pacientes que no toleran regímenes polifarmacológicos, podemos emplear el rituximab como agente único o asociado a interferón. La terapia debe ser monitorizada por los niveles de hemoglobina, marcadores de hemólisis y niveles de IgM. 

En aquellos en los cuales no es efectivo se optará por el empleo de bortezomib, un inhibidor de la proteasa empleado en el tratamiento de neoplasias linfoproliferativas. 

Existe otro fármaco, el daratumumab, que muestra hoy en día resultados prometedores, pero con el cual hace falta más información antes de poder confirmar su eficacia. 

En aquellos casos secundarios a un linfoma, el único tratamiento efectivo será tratar el linfoma. Lo mismo ocurre con trastornos de origen autoinmune. Los casos secundarios a infecciones se resolverán espontáneamente tras dos/cuatro semanas desde el fin de la infección. 

El uso de corticoides (que no bloquearán la producción de anticuerpos) y la esplenectomía (pues la hemólisis se produce principalmente en el hígado) no han resultado terapias útiles, a diferencia de lo que ocurre con la AHAI por anticuerpos calientes. Las terapias inmunosupresoras, como la ciclofosfamida pueden ser útiles en aquellos pacientes en los cuales ni el rituximab ni el bortezomib han sido efectivos.

El pronóstico es excelente y, de hecho, la mediana de supervivencia es igual o levemente inferior que la de la población normal (5,7,10). En las series más largas (7), la supervivencia media desde el diagnóstico fue de 16 años, con una supervivencia a 5 años estimada en el 83%.

Nuevas terapias en desarrollo

Las terapias dirigidas frente al complemento son nuevas opciones que emergen poco a poco. Los inhibidores de C1q, C1s y C3 se muestran como aproximaciones muy atractivas porque bloquean la opsonización de C3, así como la vía clásica del complemento, activada en esta patología. No obstante, debemos tener en cuenta que la sintomatología desencadenada por el frío no mejoraría, al ser esta producida por las IgM, sin necesidad del complemento. Las principales ventajas que se han observado (12) con el empleo de inhibidores del complemento son la disminución de necesidades transfusionales y mejoría de la anemia y de la astenia.

Dentro de todas ellas, el sutimlimab (anticuerpo monoclonal anti C1s) es uno de los medicamentos que más apoyo tiene de acuerdo con diversos estudios (12,13,14), si bien a día de hoy no está disponible para su uso rutinario en la clínica. 

Bibliografía

1. José Ortega J. Anemias hemolíticas. An Pediatría Contin [Internet] 2004;2(1):12–21.

2. Lind K, Benzon MW, Jensen JS, Clyde WA. A seroepidemiological study of Mycoplasma pneumoniae infections in Denmark over the 50-year period 1946-1995. Eur J Epidemiol [Internet] 1997.

3. Crisp D, Pruzanski W. B-cell neoplasms with homogeneous cold-reacting antibodies (cold agglutinins). Am J Med [Internet] 1982;72(6):915–22

4. García-Sanz R, Montoto S, Torrequebrada A, et al. Waldenström macroglobulinaemia: presenting features and outcome in a series with 217 cases. Br J Haematol [Internet] 2001;115(3):575–82.

5. Berentsen S, Ulvestad E, Langholm R, et al. Primary chronic cold agglutinin disease: a population based clinical study of 86 patients.

6. Bylsma LC, Gulbech Ording A, Rosenthal A, et al. Occurrence, thromboembolic risk, and mortality in Danish patients with cold agglutinin disease. Blood Adv [Internet] 2019;3(20):2980–5.

7. Berentsen S, Barcellini W, D’Sa S, et al. Cold agglutinin disease revisited: a multinational, observational study of 232 patients. Blood [Internet] 2020;136(4):480–8.

8. Randen U, Trøen G, Tierens A, et al. Primary cold agglutinin-associated lymphoproliferative disease: a B-cell lymphoma of the bone marrow distinct from lymphoplasmacytic lymphoma. Haematologica [Internet] 2014;99(3):497–504.

9. Moraleda Jiménez JM. Pregrado de hematología. Luzán 5; 2011.

10. Swiecicki PL, Hegerova LT, Gertz MA. Cold agglutinin disease. Blood [Internet] 2013;122(7):1114–21

11. Kauke T, Reininger AJ. Livedo Reticularis and Cold Agglutinins. N Engl J Med [Internet] 2007;356(3):284–284.

12. Röth A, Barcellini W, D’Sa S, et al. Sutimlimab in Cold Agglutinin Disease. N Engl J Med [Internet] 2021;384 (14);1323-34.

13. Jäger U, D’Sa S, Schörgenhofer C, et al. Inhibition of complement C1s improves severe hemolytic anemia in cold agglutinin disease: a first-in-human trial. Blood [Internet] 2019;133(9):893–901.

14. Gelbenegger G, Schoergenhofer C, Derhaschnig U, et al. Inhibition of complement C1s in patients with cold agglutinin disease: lessons learned from a named patient program. Blood Adv [Internet] 2020;4(6):997–1005.