Esferocitosis hereditaria

Autora : Gema L. A.

4º Curso de Medicina grupo "A" (curso 2022-2023)

Código de trabajo : 2202-GLA

DEFINICIÓN

La esferocitosis hereditaria o enfermedad de Minkowski-Chauffard es la anemia hemolítica hereditaria más común en Europa, siendo su incidencia de 1/2.000 individuos. Se trata de una anemia hemolítica intrínseca (alteración de la membrana eritrocitaria), extravascular y congénita. Es una patología heterogénea en cuanto a su presentación clínica, alteraciones de las proteínas de la membrana causantes de la enfermedad y forma de transmisión. La herencia puede ser dominante (75%), aunque hay casos de transmisión recesiva (20%) y casos de novo, siendo raros estos (1). 

ETIOPATOGENIA

La principal causa que la origina es la mutación de genes que codifican proteínas del esqueleto de la membrana eritrocitaria. Concretamente podemos destacar tres proteínas: proteína banda 3, la anquirina y la proteína 4.2. Estas mutaciones provocan una pérdida de superficie de membrana celular y por lo tanto, un cambio en la forma del eritrocito haciendo que estos no puedan deformarse durante su paso por el sistema circulatorio. En consecuencia, se quedan atrapados en lugares de la circulación sanguínea siendo su destino final el bazo, donde son eliminados. El tiempo de tránsito a través de los cordones esplénicos se prolonga a 15-50 minutos. Las mutaciones subyacentes crean eritrocitos osmóticamente frágiles (1). 

Ilustración 1. Imagen de extensión en sangre periférica de un paciente con esferocitos (hematíes sin palidez central y de menor diámetro que los normales) (1) 

EPIDEMIOLOGÍA

La esferocitosis hereditaria es la anemia hemolítica hereditaria más frecuente en el mundo, destacando sobre todo en Europa del Norte. Sin embargo, se estima que sea mucho más prevalente debido a que existe una falta de diagnóstico destacando en formas leves de la enfermedad que se diagnostican con pruebas de laboratorio muy sensibles, las cuales no se realizan en todos los casos, por lo que existe un infradiagnóstico. Se aprecia que es mucho menos frecuente en africanos y en personas del sudeste asiatico (2). 

CLÍNICA (1) 

Es una enfermedad muy heterogénea en cuanto a la clínica : puede desde ser asintomática hasta padecer una hemolisis grave. Podemos mirar su gravedad dependiendo del grado de anemia, reticulocitosis y actividad hemolítica. Por ello distinguimos dos grandes formas: 

LEVES (60%): suelen ser adultos con cálculos o cólicos biliares que se diagnostican de manera casual en procedimientos diagnósticos realizados por esta causa, o por estudio de familiares asintomáticos o durante la gestación. Se caracterizan por: 

• Esferocitosis y reticulocitosis 
• Leve esplenomegalia 
• Leve hiperbilirrubinemia 
• Se pueden producir crisis hemolíticas producidas por alguna infección o crisis aplásicas. 

MODERADOS (30%) Y GRAVES (10%): aparece a los pocos días de vida (enfermedad importante en neonatos) y cursa con: 

• Anemia 
• Ictericia 
• Esplenomegalia 

DIAGNOSTICO 

El diagnostico suele ser fácil. En la mayoría de los casos suelen presentar una historia familiar hereditaria, ictericia, cálculos biliares y anemia. Se presentan distintos datos de laboratorio y se pueden realizar diferentes pruebas complementarias para confirmarlo (2). 

DATOS DE LABORATORIO 

Podemos encontrar diferentes datos que nos indican que se trata de una esferocitosis hereditaria: 

• Anemia: en niños con Hb de 9-12 g/dL. En las formas más graves están por debajo de 9 g/dL. Sin embargo, cabe destacar que los reticulocitos siempre están aumentados por lo que es una anemia regenerativa. 
• CHCM es mayor de lo normal debido a la deshidratación celular que presentan los hematíes. La anemia suele ser normocrómica con VCM disminuido. La hemoglobina corpuscular media (HCM) se encuentra entre sus rangos normales. 
• Niveles elevados de bilirrubina indirecta y de urobilinógeno fecal debido a una hemolisis extravascular. (principales elementos alterados en la hemolisis) 
• Extensión de sangre periférica: se encuentran esferocitos, que son hematíes que se caracterizan por ser redondos, hiperdensos, hipercrómicos, sin el halo claro central, a veces con contornos irregulares, y de tamaño inferior al eritrocito normal. En casos de gravedad se visualizan eritrocitos con otras alteraciones morfológicas (acantocitos, equinocitos, poiquilocitos, etc.) Sin embargo, también podemos encontrar en pacientes con déficit severo de β-espectrina acantocitos y poiquilocitos; y en pacientes con déficit de banda 3 se puede observar la presencia de “pincered cells”.
• Prueba de Coombs directa negativa.

PRUEBAS COMPLEMENTARIAS 

Sobre todo, se utilizan cuando el diagnostico no es claro, cuando no existen claros antecedentes familiares y en casos graves para hacer diagnostico diferencial con otras anemias hemolíticas. Sin embargo, ninguna de estas pruebas puede detectar el 100% de los pacientes. Describiré a continuación las más importantes: 

1. ASPIRADO DE MÉDULA OSEA: se encuentra hiperplasia de precursores eritroides, al tratarse de una anemia regenerativa. 

2. PRUEBA DE FRAGILIDAD OSMÓTICA ERITROCITARIA (FOE) : en esta enfermedad como hemos dicho anteriormente encontramos esferocitos que tienen una relación superficie/volumen disminuido. Esta prueba consiste en añadir el hematíe en soluciones de ClNa gradualmente hipotónicas. Los esferocitos al entrar en contacto con la solución alcanzan la forma esférica límite con menor ingreso de agua en concentraciones de ClNa mayores que las células normales, en consecuencia aparece una fragilidad osmótica aumentada. Esta prueba se estima que será positiva en un 75% de los pacientes. Se tienen en cuenta diferentes parámetros: 

• DESPLAZAMIENTO: se desplaza hacia la derecha cuando existe una esferocitosis debido a un aumento de FOE 
• FRAGILIDAD CORPUSCULAR MEDIA: concentración de ClNa a la cual se produce un 50% de hemólisis. Estará aumentada. 
• HEMOLISIS INCIPIENTE: concentración de ClNa a la cual visualmente se detecta que comienza la hemólisis. 

Esta prueba puede estar influenciada por distintos factores y pueden darse casos falsos positivos. 

3. PRUEBA DE AUTOHEMOLISIS: consiste en la incubación de los eritrocitos normales a 37ºC en un tiempo total de 48 h. Los esferocitos presentan hiperactividad de la bomba de Na+ y una glucólisis aumentada, ya que requiere energía (ATP) para balancear el flujo de Na+. Esto va a hacer que cuando se incube sufra estrés oxidativo y por ello no se pueda equilibrar el movimiento de cationes produciendo la lisis osmótica. Y en consecuencia, en la esferocitosis hereditaria se inicie antes. Es la prueba más importante para el diagnóstico de esta enfermedad. 

4. PRUEBA DE GLICEROL ACIDIFICADO: consiste en añadir glicerol a una suspensión de eritrocitos en un medio hipotónico. Esto conlleva un retraso de la entrada del agua y por lo tanto de la lisis que permite medirlo de manera más exacta. 

5. CRIOHEMOLISIS HIPERTONICA: consiste en evaluar la hemolisis de los eritrocitos depositados en un medio hipotónico. Es dependiente de las proteínas de membrana.

6. CITOMETRIA DE FLUJO CON 5´-EOSINA MALEIMIDA: realizar el recuento de eritrocitos que son resistentes a la hemolisis. En vez de suspender los eritrocitos en un medio hipotónico se hace en suero fisiológico. Su principal ventaja es que se puede realizar con una mínima muestra de sangre. 

7. ECTACITOMETRIA: los eritrocitos se someten a una fuerza lateral constante, al mismo tiempo que la osmolaridad del medio se incrementa. Se evalúa la deformidad de los eritrocitos dependiendo de distintos valores como la relación superficie/volumen, la viscosidad citoplasmática y la rigidez intrínseca de la membrana. Se obtiene un perfil de deformidad osmótica. 

8. ELECTROFORESIS EN GEN DE POLIACRILAMIDA DE MEMBRANAS ERITROCITARIAS: se fraccionan las proteínas de la membrana de los eritrocitos mediante electroforesis y se cuantifican por densitometría para comprobar el aumento o la disminución de alguna de ellas. Se realiza en casos donde no se ha podido realizar el diagnostico de otra manera. 

Ilustración 2. Electroforesis en gel de poliacrialamida (3) 

9. DIAGNOSTICO MOLECULAR: debido a que existen muchas alteraciones moleculares no se debe utilizar esta método para el diagnóstico, es muy inespecifico. Aunque si pudiera ser de ayuda en el asesoramiento genético a las familias afectadas (de las que se conoce la alteración molecular concreta). 

Actualmente las pruebas recomendadas son CITOMETRIA DE FLUJO CON 5´-EOSINA MALEIMIDA y la CRIOHEMOLISIS HIPERTONICA.

DIAGNOSTICO PRENATAL

Es esencial en los embarazos de riesgo si conocemos las mutaciones causantes de la enfermedad (4). 

SITUACIONES ESPECIALES (5)

EH EN EMBARAZO 

Normalmente se asocia a un aumento significativo de la anemia que hace necesarias las transfusiones periódicas. Además, también se asocia un descenso de ácido fólico que se puede prevenir con la administración de suplementos de ácido fólico.

EH EN NEONATOS 

Produce ictericia que requiere tratamiento inmediato mediante fototerapia. También destaca hidrops fetal (inflamación (edema) grave del feto o de un bebé recién nacido) que debe ser tratado con transfusiones intrauterinas. Es difícil el diagnostico en esta etapa. 

PRONÓSTICO

Es muy variable, y depende entre otros factores de la gravedad clínica de la enfermedad, de las comorbilidades y complicaciones que tenga (4). 

TRATAMIENTO

La principal medida que se toma es la ESPLENECTOMIA (técnica quirúrgica que consiste en quitar el bazo) debido a que se consigue alargar la vida media de los eritrocitos por eliminar el método de destrucción en el bazo. La principal causa por la que se realiza este procedimiento es la rotura del bazo pero, puede ser tratamiento de algunas enfermedades como infecciones, quistes o tumores benignos del bazo. También destaca en el tratamiento de las enfermedades hematológicas, como la esferocitosis hereditaria. 

Hay que tener en cuenta que la esplenectomía puede causar infecciones importantes como la sepsis provocada por bacterias encapsuladas, por lo que solo se realizara este procedimiento a los pacientes con anemia grave en los que se requiera una serie de transfusiones de manera constante. Antes del procedimiento existe un requisito fundamental en los pacientes, tienen que estar vacunados contra el Neumococo, Meningococo y Haemophilus debido al peligro de infecciones por estas bacterias en pacientes sometidos a esplenectomía. 

Existen distintos casos especiales en los que la esplenectomía tiene algunos matices: 

• Un caso especial es el de los niños donde este procedimiento quirúrgico no es viable hasta los 6 años de edad, sobre todo por la falta de maduración de su sistema inmune, con un mayor riesgo de infección y complicaciones más graves. En consecuencia, hasta entonces tienen que realizar una profilaxis antibiótica.
• Pacientes con anemia grave o que tienen crisis aplásicas se debe administrar transfusión de hematíes y suplementos de ácido fólico o tratamiento quelante si se encuentra una sobrecarga de hierro.
• En neonatos con anemia se debe pautar eritropoyetina (1). 

BIBLIOGRAFÍA 

1. Bubok E. PREGRADO DE HEMATOLOGIA | LUZAN 5 HEALTH CONSULTING, S.A - Bubok. [cited 2022 Nov 12]; Available from: https://www.bubok.es/libros/213468/PREGRADO- DE-HEMATOLOGIA 

2. Donato H, Crisp RL, Rapetti MC, García E, Attie M. Esferocitosis hereditaria: Revisión. Parte I. Historia, demografía, etiopatogenia y diagnóstico. Arch Argent Pediatr [Internet]. 2015 Jan 1 [cited 2022 Nov 12];113(1):69–80. Available from: http://www.scielo.org.ar/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0325- 00752015000100022&lng=es&nrm=iso&tlng=es 

3. Electroforesis [Internet]. [cited 2022 Nov 12]. 

Available from: https://biomodel.uah.es/tecnicas/elfo/inicio.htm 

4. Orphanet: Esferocitosis hereditaria [Internet]. [cited 2022 Nov 12]. 

Available from: https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=ES&Expert=822

5. Médico GA, Hospital H, Notti -Mendoza H. Esferocitosis hereditaria (EH) Aspectos clínicos. Conf Hematol. 2009;13:113–6.