Enfermedad de Gaucher

Autor : Pablo Martinez Saez

Cuarto curso Medicina grupo "A" (Curso 2021-2022)

Código de trabajo : 2115-PMS

INTRODUCCIÓN

La enfermedad de Gaucher es una enfermedad genética hereditaria, descrita por Phillipe Gaucher, en 1882 que forma parte del grupo de enfermedades llamadas enfermedades lisosomales. Las enfermedades lisosomales se caracterizan por un defecto en la producción de enzimas en los lisosomas, que producen sus primeros síntomas generalmente en la niñez o en la adolescencia. Dentro de este grupo de enfermedades lisosomales, la enfermedad de Gaucher se incluye dentro del grupo de las esfingolipidosis. [1]

Ilustración 1. Vías y enfermedades del metabolismo esfingolípido. 

Tomado de: [2] 

La prevalencia de la Enfermedad de Gaucher es de 1/40000 a 1/60000 personas, salvo en la población de judíos Ashkenazi, en quienes es cien veces mayor. La frecuencia de portadores (heterocigotos) es de 1/14 en personas con ancestros judíos Ashkenazi y de 1/500 en la población general. [3] 

La enfermedad de Gaucher se debe a mutaciones en el gen responsable de la síntesis de la enzima lisosomal b-glucocerebrosidasa ácida, también llamada β -Glucosidasa ácida (o β-GA), cuyo locus se ubica en 1q21. [3]. Se ha informado de más de 100 diferentes mutaciones, pero las 5 más frecuentes en los judíos ashkenazi corresponden a más del 95% de las mutaciones en dicha población. La mutación más frecuente en la población judía es 1226G (N370S). Con frecuencia origina una enfermedad leve en la forma homocigota. [4] 

La deficiencia enzimática favorece la acumulación de la glucosil-ceramida en los lisosomas de macrófagos (células de Gaucher) y monocitos del sistema monocito macrófago (SMM), llevando a la acumulación de glucocerebrósidos en la médula ósea, el hígado, el bazo, los pulmones, tejido esquelético y en las formas neurológicas en el cerebro, causando daño celular y disfunción orgánica. Como consecuencia, las características de la Enfermedad de Gaucher son el desarrollo de síntomas y signos multisistémicos que se establecen de manera crónica y progresiva, tales como visceromegalias, destrucción ósea y citopenias periféricas. 

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Se reconocen 3 tipos de enfermedad de Gaucher [4] :

El tipo 1 se presenta tanto en niños como en adultos, y es causado principalmente por una acumulación de macrófagos cargados de glucocerebrósido en hígado, bazo y médula ósea. Las manifestaciones neurológicas son poco frecuentes, y afectan principalmente al sistema nervioso periférico. Representa alrededor del 90% de todos los casos de Enfermedad de Gaucher, con una prevalencia estimada de 1/100000 en la población general. 

Aunque la enfermedad puede ser diagnosticada a cualquier edad, suele debutar antes de los 20 años en la mitad de los pacientes. Se caracteriza por la asociación de astenia frecuente, retraso del crecimiento o retraso puberal, esplenomegalia (90% de los casos) que puede complicarse con infartos esplénicos, hepatomegalia (80% de los casos) y en casos infrecuentes puede progresar a fibrosis seguida de cirrosis. 

Las anomalías óseas están presentes en el 80% de los casos, manifestándose con deformaciones, osteopenia que a veces causa fracturas patológicas o compresión vertebral, infartos óseos o incluso osteonecrosis aséptica. Es frecuente la deformidad del fémur en ``matraz de Erlenmeyer´´. 

La pancitopenia es frecuente y se asocia con diversos grados de trombocitopenia, anemia y, con menor frecuencia, leuconeutropenia. La hipergammaglobulinemia policlonal suele estar presente, complicándose en ocasiones por la gammapatía monoclonal. [5]

Ilustración 2. Deformidad en región distal del fémur en forma de matraz de Erlenmeyer. 

Tomado de: [6] 

El tipo 2 es extremadamente raro, y se caracteriza por deterioro neurológico rápido y muerte prematura. 

El tipo 3, o enfermedad de Gaucher juvenil, es un trastorno neuropático subagudo tardío (demencia, ataxia, epilepsia, etc.) y de mejor pronóstico que el tipo 2.

Las principales manifestaciones clínicas de cada subtipo se resumen en la tabla siguiente: [2]

DATOS DE LABORATORIO

Las cifras sanguíneas pueden ser normales, pero suele observarse anemia normocrómica normocítica con reticulocitosis modesta. La trombocitopenia es frecuente, sobre todo en pacientes con esplenomegalia significativa, y puede ser grave. 

La actividad del ácido β-glucosidasa en los leucocitos es deficiente. 

Las células de Gaucher son células grandes que se encuentran en cantidades variables en médula ósea, bazo e hígado. Se caracterizan por pequeños núcleos excéntricos y citoplasma con arrugas o estriaciones características. El citoplasma se tiñe con la técnica del ácido periódico de Schiff. 

Ilustración 3. Célula de Gaucher multinucleada. 

Tomado de: [7]. 

Ilustración 4. Célula de Gaucher.

Nótense las estrías paralelas características dentro del citoplasma, 

que otorgan una apariencia de pañuelo de papel arrugado 

Tomado de: [8]

Las actividades séricas de la fosfatasa ácida, quitotriosidasa, ferritina y hexosaminidasa suelen aumentar. 

Se pueden encontrar anomalías bioquímicas como consecuencia de la afectación del hígado. 

En la Enfermedad de Gaucher de pacientes mayores de 50 años aumenta la incidencia de Ig monoclonal sérica. 

Se ha informado de deficiencias adquiridas del factor de coagulación (factores de coagulación aislados). 

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico se establece con la demostración de deficiencias de β-glucosidasa en leucocitos o fibroblastos cultivados. 

El biomarcador más ampliamente utilizado es la quitotriosidasa elevada, con frecuencia miles de veces en pacientes con enfermedad de Gaucher. La quitotriosidasa es un indicador sensible del acúmulo celular y también es indicador de respuesta, pues en los pacientes en tratamiento se utiliza como biomarcador de seguimiento, determinando cada 6 meses la actividad. En los pacientes sin tratamiento se utiliza como indicador de progresión. El principal inconveniente de este marcador es que no refleja los cambios que se producen en determinados tejidos como el hueso y el SNC. [1] 

No es necesario ni se debe re realizar el análisis de médula ósea ni biopsia del hígado para demostrar la presencia de células de Gaucher. En otras enfermedades, incluidos trastornos mieloproliferativos crónicos, linfoma de Hodgkin, mieloma y Sida, se observan células indistinguibles de las células de Gaucher. 

El diagnóstico depende de la demostración de anomalías específicas del DNA, pero los estudios negativos no lo descartan, amenos que toda la región codificante esté secuenciada. 

El diagnóstico prenatal puede implicar análisis de las células obtenidas por amniocentesis o biopsia de las vellosidades coriónicas. 

¿Qué hacer cuando se diagnostica la enfermedad?

• Historia clínica detallada, que incluya antecedentes familiares de enfermedades neurológicas
• Examen físico, aspecto de la piel (palidez, lesiones de depósito cutáneo, pingüécula). Tamaño de vísceras abdominales. Desviación en valgo de extremidades inferiores. Temblor. Sacadas. Hipoacusia.
• Examen neurológico.
• Examen neurofisiológico electroneurograma de nervios mediano, tibial y sural. Evaluación de la conducción motora y sensitiva.
• Examen de función auditiva y potenciales evocados.
• Pruebas de imagen, ultrasonografía abdominal, Rx simple de esqueleto, Rx de médula ósea, Volúmenes hepático y esplénico. Densitometría ósea.
• Examen cardiológico. ECG. Ecocardiograma.
• Analítica: Hemograma, Bioquímica elemental, perfil lipídico, perfil proteico, vitamina B12 y fólico, metabolismo del hierro.
• Biomarcadores: Determinación de Quitotriosidasa, CCL-18 y otros. 

TRATAMIENTO

El pronóstico de la Enfermedad de Gaucher cambió radicalmente desde que se desarrolló la terapia de reemplazo enzimática (TRE) con imiglucerasa. Hasta principios de los años 90 del siglo pasado el tratamiento de la enfermedad era exclusivamente sintomático. En 1974, se demostró que la infusión intravenosa de glucocerebrosidasa placentaria purificada reducía los niveles hepáticos y sanguíneos de glucocerebrósido, pero los resultados no fueron consistentes. Desde su aprobación en 1991 por la FDA, la terapia con imiglucerasa se usa como tratamiento de primera línea en la enfermedad de Gaucher. [3] 

Los objetivos más importantes de la TRE son normalizar los niveles de hemoglobina, mejorar el recuento de plaquetas alcanzando niveles seguros (no asociados a un aumento del riesgo de padecer hemorragias), reducir la visceromegalia hasta un nivel en el que ya no provoque síntomas, prevenir la necesidad de esplenectomía, prevenir las crisis óseas y las fracturas y promover un crecimiento óptimo. [3] 

La enzima suele administrarse en infusión a intervalos bisemanales, pero también puede ser efectivas las infusiones semanales o mensuales. La dosis total suele ser de 30 a 120U/kg, por mes, para pacientes del tipo 1. La dosis de mantenimiento puede ser de apenas 15 a 30 U/kg por mes. Los pacientes de tipo 3 se tratan con 60 a 120 U/kg por mes. La terapia de remplazo enzimática no afecta a la enfermedad neurológica. El tipo 2 no se trata con terapia de remplazo enzimático. 

La respuesta normalmente toma 6 meses o más, y puede vigilarse por la disminución del tamaño del hígado y del bazo, así como por la mejoría o corrección de las citopenias. La respuesta ósea es más lenta y menos predecible. La medición de quitotriosidasa es útil para la vigilancia tanto de pacientes tratados como de pacientes no tratados. 

En pacientes no elegibles para la terapia de remplazo enzimático se puede pensar en terapia oral de disminución de sustratos con miglustat (inhibidor de la sintetasa de glucocerebrósido). 

La esplenectomía suele corregir la anemia y la trombocitopenia causadas por el hiperesplenismo, pero puede acelerar la deposición de lípidos en el hígado y la médula ósea. En pacientes con lesiones articulares graves resultan útiles los procedimientos ortopédicos, en particular el remplazo articular. 

El trasplante de células madre hematopoyéticas es curativo, pero los riesgos limitan su uso. 

PRONÓSTICO Y EVOLUCIÓN

La expresión de la enfermedad suele ser muy variable; y la gravedad del padecimiento cambia poco después de la niñez y puede no avanzar o ser gradual. 

Las complicaciones pulmonares incluyen infiltración de los pulmones por las células de Gaucher, causando enfermedad pulmonar intersticial grave. La hipertensión pulmonar es poco frecuente, pero puede amenazar la vida del paciente. 

La incidencia de neoplasias malignas aumenta, en particular las neoplasias hematológicas (mieloma múltiple) y el carcinoma hepatocelular. [4] 

Bibliografía

1. Giraldo, Pilar. Actualización Guía De La Enfermedad De Gaucher. [En línea] 2018.

2. Rodak, Bernadette F. Hematología. Fundamentos y Aplicaciones Clínicas. Buenos Aires : Médica Panamericana, 2004.

3. Guía para diagnóstico y tartamiento de la Enfermedad de Gaucher. Colquicocha Murillo, María, y otros. 2, Lima : Revista Médica Herediana, 2015, Vol. 26.

4. Lichtman, Marchall A., y otros. Williams. Manual De Hematología. México, D.F. : McGRAW-HILL INTERAMERICANA EDITORES, S.A., 2014.

5. Belmatoug, Nadia y Stirnemann, Jérome. Enfermedad de Gaucher tipo 1. [En línea] Orpha.net, Febrero de 2012.

6. Enfermedad de Gaucher y su manejo clínico en el paciente pediátrico. González Jiménez, Esteban, y otros. 2, Barcelona : Revista Clínica de Mediicina de Familai, Vol. 3.

7. Grupo Español de Citología Hematológica. Atlas GECH. [En línea]

8. Malak, Peter. Image Bank American Society of Hematology. [En línea] American Society of Hematology, 29 de 10 de 2012.