Agranulocitosis inducida por fármacos

Autora : Eva Cuarteros Adrián

4º Curso Medicina grupo "A" (Curso 2021-2022)

Código de trabajo : 2116-ECA

Introducción

Los granulocitos o leucocitos polimorfonucleares son un tipo de glóbulos blancos caracterizados por contener gránulos en su citoplasma, visibles al microscopio. Estos gránulos contienen enzimas y otras sustancias que son liberadas en respuesta a gérmenes y microorganismos invasores. Existen 3 tipos de granulocitos: neutrófilos, basófilos y eosinófilos. Son producidos en la médula ósea a partir de células madre mieloides, por medio del proceso denominado "granulocitopoyesis”. Los neutrófilos son las principales células fagocíticas halladas en la sangre periférica. (6). Un adulto sano posee entre 4.5 y 10 billones de glóbulos blancos, de los cuales, en torno a un 60% son neutrófilos. Se les considera la primera línea de defensa contra infecciones bacterianas y fúngicas (2). 

Los valores normales de neutrófilos en la sangre se sitúan en torno a 2.000 y 7.500/µL. La disminución de neutrófilos por debajo 1.500/µL se denomina neutropenia, y cuando son inferiores a 500/µL se considera neutropenia severa. Cuando los neutrófilos sanguíneos están por debajo de 100/µL se define como agranulocitosis. 

La agranulocitosis es muy peligrosa por el alto riesgo de sepsis y shock que con lleva, pues con cifras muy bajas de neutrófilos, la flora microbiana endógena puede volverse patógena e invasora para el individuo, pudiendo conducir a infecciones rápidamente fatales. Esta entidad es asintomática hasta el comienzo de la infección. La fatiga, la fiebre, los escalofríos y los dolores musculares y articulares suelen los primeros síntomas en aparecer una vez se ha producido la infección. Síntomas muy generales a los que frecuentemente no se les presta atención, pues son muy similares a la gripe (1). 

Existen numerosas causas de neutropenia, como puede verse en la tabla 1. Si bien la agranulocitosis inducida por fármacos no es la causa más frecuente, habrá que considerarla cuando la neutropenia no pueda ser justificada por ninguna otra causa (2). 

Tabla 1: Causas más frecuentes de neutropenia

Etiología y patogenia

Podemos clasificar la agranulocitosis según su etiología en 2 grandes categorías, hereditaria y adquirida. La enfermedad hereditaria se debe a mutaciones genéticas en el gen que codifica la elastasa de neutrófilos o ELA2. Las adquiridas pueden deberse a multitud de causas, algunas de ellas pueden verse en la tabla 1, como enfermedades autoinmunes, determinadas substancias químicas, o fármacos (5). 

Respecto a los mecanismos por los cuales se produce la agranulocitosis, distinguimos principalmente dos : granulopoyesis inadecuada o ineficaz, y la eliminación o destrucción acelerada de neutrófilos. 

La granulopoyesis ineficaz es debida a una insuficiencia medular generalizada, tiene lugar en anemia aplásica, variedades de leucemias, síndromes mielodisplásicos, etc. 

La eliminación o destrucción acelerada de los neutrófilos ocurre debido a una lesión de los neutrófilos mediada por el sistema inmunitario o es idiopática, y en este mecanismo se encuadra la agranulocitosis inducida por fármacos (5). 

No todas las persona que hacen uso de los fármacos asociados a agranulocitosis la desarrollarán, pues se trata de una entidad muy poco frecuente que ocurre en pacientes seleccionados, es por ello que estos fenómenos se denominan reacciones idiosincráticas a medicamentos, (11) y pertenecen al grupo de las reacciones adversas medicamentosas tipo B, las cuales son más graves, no predecibles, relativamente independientes de la dosis (ya que la probabilidad de que suceda es mayor si se administra el fármaco a altas dosis), y en cuya patogenia se implican diversos mecanismos como reacciones de hipersensibilidad, predisposición genética del individuo, defectos enzimáticos, etc (1). 

La agranulocitosis idiosincrática es aquella no producida por fármacos citotóxicos. Existe amplia evidencia de que la mayoría de estas reacciones ante fármacos son inmuno-mediadas, siendo posible además la confluencia de diferentes mecansimos. 

Datos que apoyan un mecanismo disinmune como causante son el retraso con que se produce la agranulocitosis tras la administración del medicamento, necesario para la expansión clonal de los linfocitos T que participarían en ella, la aparición de eosinofilia, y la formación de autoanticuerpos contra neutrófilos dependientes de fármacos (3). La agranulocitosis inducida por fármacos parece ocurrir en el 95 % de los casos dentro de los primeros 60 días de tratamiento (11). 

Además, los fármacos biológicos podrían actuar directamente como antígenos debido a su gran tamaño (3). 

Hay que resaltar la gran variedad individual con la que se producen estas reacciones de agranulocitosis, conociéndose variantes genéticas de HLA relacionadas con una menor incidencia de estas reacciones en los individuos que las poseen. Se sabe también que existen diversos polimorfismos relacionados con el metabolismo de fármacos que condicionan la formación de metabolitos que activan el sistema inmune en quienes los poseen. 

Todo esto nos lleva a preguntarnos por qué son los neutrófilos las principales víctimas del sistema inmune en estas reacciones y no otras células. Una explicación posible podría ser su gran potencial oxidativo. Los neutrófilos producen hipoclorito para para destruir patógenos, y para producir este hipoclorito utilizan la NADPH oxidasa o la mieloperoxidasa. (1) La presencia de esta enzima en los granulocitos de los neutrófilos conduce a la oxidación de los fármacos en metabolitos reactivos, los cuales formarían rápidamente enlaces covalentes con proteínas de los neutrófilos y podrían funcionar como un hapteno, desencadenando una reacción inmunitaria, que arrastraría a los neutrófilos con ellos (11). 

Histopatología

La hipercelularidad de la médula se observa cuando resulta de una destrucción excesiva de los neutrófilos maduros o de una granulopoyesis ineficaz (5). En la médula ósea se observarán promielocitos y metamielocitos prominentes pero formas maduras escasas, como puede verse en la imagen 1 (7). 

Imagen 1. Serie mieloide inmadura con escasas formas maduras.

Fármacos asociados a agranulocitosis 

La agranulocitosis inducida por fármacos constituye un efecto secundario muy raro, pero potencialmente letal en aquellos individuos susceptibles y que puede ser producida por una gran variedad de fármacos. La incidencia se sitúa entre 2.3 y 15.4 casos por millón y año, aunque es muy difícil determinar la incidencia exacta por la idiosincrasia de la misma (1). Se excluirán de este texto la agranulocitosis inducida por quimioterápicos por ser esta una entidad con una fisiopatogenia diferenciada y bien conocida. Los fármacos que se han asociado con más frecuencia a agranulocitosis se muestran en la tabla 2. 

Tabla 2: Fármacos asociados a agranulocitosis (3) 

El metamizol, analgésico y antipirético comercializado en nuestro país, pero prohibido en otros como Canadá, Dinamarca, Estados Unidos, Dinamarca etc, por el riesgo de agranulocitosis asociada a una variante HLA prevalente en la población de dichos países. 

Mención especial merece la clozapina, un antipsicótico atípico, por ser el fármaco relacionado con la incidencia más alta de agranulocitosis. De nuevo, se asocia mas fuertemente con ciertas variantes HLA, que explicarían las variaciones de incidencia entre diferentes regiones. En la mayoría de pacientes que toman clozapina se puede detectar unión de la misma de forma covalente a los neutrófilos, aunque solo el 1% de pacientes que la toman desarrollan este efecto adverso. Por todo ello la prescripción de clozapina en España obliga a monitorizar semanalmente el recuento leucocitario y el recuento absoluto de neutrófilos durante las primeras 18 semanas y a continuación, al menos a intervalos de 4 semanas. El control debe continuar durante todo el tratamiento y durante 4 semanas tras la interrupción completa (3).

Los fármacos antitiroideos, como el propiltiouracilo, tiamazol y carbimazol inhiben la peroxidasa tiroidea, disminuyendo los niveles de hormonas tiroideas. Hasta en 0.3-0.7% de pacientes que toman estos fármacos desarrollan agranulocitosis. Se piensa que debido a la similaridad de la mieloperoxidasa de los neutrófilos con la peroxidasa tiroidea, estos fármacos podrían interactuar con la enzima de los neutrófilos formando metabolitos reactivos que inducirían la formación de proteínas modificadas que actuarían como antígenos dianas del sistema inmune, provocando así la agranulocitosis. De nuevo, ciertos polimorfisimos de HLA se asocian con mayor incidencia de agranulocitosis. 

Otros fármacos que se han relacionado con agranulocitosis son el antihelmíntico levamisol, antibióticos como los betalactámicos, cotrimoxazol, algunos antivirales. Estos últimos resultan aún más difícil evaluar como desencadenantes de agranulocitosis puesto que las infecciones para las que son usados pueden ser causantes por sí mismas de neutropenia. 

Por último, antiepilépticos como la carbamacepina, fenitoína, anticuerpos monoclonales, como rituximab y alentuzumab, y quelantes de hierro como sulfasalazina también se han relacionado con neutropenia severa (3). 

Clínica y diagnóstico

La triada clásica que sucede en la agranulocitosis incluye fiebre, dolor de garganta y lesiones inflamatorias en mucosas, como aftas. En muchas ocasiones la fiebre es el único síntoma. En el examen físico suele haber fiebre de más de 40 grados centígrados, taquicardia, taquipnea e hipotensión (5). En ocasiones también puede presentarse como septicemia, neumonía, shock séptico, pielonefritis aguda, abscesos torácicos o abdominales entre otros. En pacientes más añosos las manifestaciones clínicas son más severas y el pronóstico es peor. 

No es raro que el recuento de neutrófilos aumente antes de que se produzca la agranulocitosis. Esto puede explicarse por el hecho de que una infección desencadenante induce la liberación de granulocitos que aún están almacenados en la médula ósea. 

Cuanto antes se reconozca la agranulocitosis, más favorable será su pronóstico. Los casos con un curso fatal generalmente se reconocen tarde y, en consecuencia, no se tratan de manera óptima en una etapa temprana (1). 

El diagnóstico de agranulocitosis requiere un alto grado de sospecha y ojo clínico del facultativo, pues resulta imprescindible una buena historia clínica donde se recojan aquellos datos que nos pueden hacer sospecharla, como el uso de medicamentos, exposición reciente a agentes químicos e infecciones. En el estudio inicial se utiliza un conteo sanguíneo completo con el conteo diferencial. Se necesita un recuento absoluto de neutrófilos de menos de 100 neutrófilos por microlitro de sangre para diagnosticar agranulocitosis. También será necesario un frotis de sangre periférica para evaluar la morfología de los neutrófilos. Un frotis periférico con tinción de Wright mostrará una marcada disminución y ausencia de neutrófilos. 

Otros parámetros analíticos necesarios son la velocidad de sedimentación globular, proteína C reactiva, estudios de coagulación (tiempo de protrombina, tiempo parcial de tromboplastina, dímero D), lactato deshidrogenasa, anticuerpos antinucleares, factor reumatoide, pruebas de función hepática y renal. Un análisis de orina puede resultar útil en pacientes con antecedentes relevantes. 

Si el paciente está febril, se deben tomar cultivos de sangre, orina, esputo y otros sitios sospechosos de infección. No se usa ninguna técnica de imagen para diagnosticar la agranulocitosis, pero se puede usar una radiografía de tórax para el estudio inicial. Además, la aspiración y la biopsia de la médula ósea se pueden usar después de un frotis de sangre anormal inicial (5). 

Imagen 2. Frotis de sangre periférica que muestra glóbulos rojos normocrómicos con anisocitosis/poiquilocitosis, trombocitopenia y escasez de PMN (8).

Respecto al diagnóstico diferencial, se deberán tener en cuenta las siguientes entidades que causan insuficiencia de la médula ósea y leucemias: 

• Anemia aplásica: La anemia aplásica es una condición de insuficiencia de la médula ósea caracterizada por características de pancitopenia. Incluye signos y síntomas de anemia (palidez, fatiga, mareos, soplo), erupciones petequiales, sangrado gingival, infecciones y ulceraciones.
• Leucemia mieloide aguda (LMA): Los pacientes con LMA presentan signos y síntomas de insuficiencia de la médula ósea e infiltración de órganos. La insuficiencia de la médula ósea produce signos y síntomas de pancitopenia como palidez, fatiga, sangrado gingival, erupciones cutáneas e infecciones.
• Leucemia linfoblástica aguda (LLA): La LLA es una enfermedad maligna de la médula ósea que se presenta con pancitopenia. Es el tipo más común de cáncer y leucemia en niños caracterizado por fiebre, palidez, fatiga, mareos, sangrado, coágulos de sangre, linfadenopatía, infecciones (neumonía e infección del tracto urinario).
• Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH): Los pacientes con VIH pueden presentarse en cualquier etapa de la enfermedad con síntomas similares a los de la gripe, fiebre, malestar general, sarpullido, ulceración oral e infecciones graves. Una historia detallada puede ayudar a diferenciarla de la agranulocitosis.
• Mononucleosis infecciosa del virus de Epstein-Barr (EBV): La mononucleosis infecciosa del EBV es una enfermedad infecciosa causada por el EBV (virus del herpes humano-4). Se presenta con fatiga, malestar general, dolor de garganta, faringitis y fiebre.
• Sepsis bacteriana: La sepsis es una afección potencialmente mortal caracterizada por fiebre (temperatura de más de 38 grados centígrados o menos de 36 grados centígrados) con o sin escalofríos, hipotensión, taquipnea, infecciones respiratorias, estado mental alterado, problemas gastrointestinales o genitourinarios. infecciones urinarias (5).

Además, se descartarán entidades autoinmunes, como lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjögren, y deficiencias nutricionales, es por ello que anteriormente se mencionaban muchos parámetros de autoinmunidad que deben ser solicitados en la analítica inicial. 

Una vez descartadas las entidades anteriores, para poder afirmar que un fármaco es causante de agranulocitosis idiosincrática, esta ha de producirse antes de 7 días tras la administración del mismo, normalizándose estos por encima de 1500/microlitro tras suspender la administración del fármaco antes de 1 mes. Además, se excluirán aquellos pacientes con historia de neutropenia congénita o disinmune, y aquellos con antecedentes de quimioterapia, radioterapia e infección reciente (1). 

Pronóstico y complicaciones

Resulta de vital importancia el diagnóstico precoz de esta entidad, pues de ello dependerá el pronóstico. Los casos en los que se produce un diagnóstico en estadios avanzados frecuentemente tienen un final fatal. 

La mortalidad está en descenso, se sitúa en torno a un 5%, Siendo factores de riesgo de mortalidad por agranulocitosis idiosincrática la edad mayor a 65 años, recuento de neutrófilos <100 células/microlitro, signos de sepsis,(1) y comorbilidad preexistente, como enfermedades inflamatorias renales, cardíacas, respiratorias y sistémicas (5).

Además, se observan mortalidades altas en aquellos pacientes con fallo renal, bacteriemia o shock al diagnóstico (1). 

La principal complicación de la agranulocitosis es la infección, la sepsis y el shock séptico, que será de tipo distributivo o vasodilatador conduciendo a anomalías circulatorias y metabólicas y asociándose con una mayor tasa de mortalidad (5). 

Tratamiento

La primera medida que hay que tomar ante la detección de neutropenia será la retirada inmediata de todos los posibles fármacos desencadenantes de agranulocitosis que lleve el paciente. Se deberá obtener y estudiar el historial farmacológico en orden cronológico para así poder identificar los desencadenantes. 

Una vez diagnosticada la agranulocitosis, el tratamiento ha de comenzar de forma inmediata. Es importante la retirada inmediata de todos los posibles fármacos desencadenantes de agranulocitosis que lleve el paciente. Se deberá obtener y estudiar el historial farmacológico en orden cronológico para así poder identificarlos. 

En caso de clínica infecciosa se iniciará de forma inmediata antibioterapia específica con cefalosporinas de tercera generación o equivalente. Se puede usar cefepima, carbapenems, (p. ej., meropenem, imipenem-cilastatina) o piperacilina-tazobactam. 

En casos sospechosos de bacterias resistentes, se puede utilizar vancomicina o linezolid en Staphylococcus aureus resistente a la meticilina. (Linezolid o daptomicina se pueden utilizar en casos de enterococos resistentes a la vancomicina. Los carbapenémicos se pueden utilizar en el caso de bacterias gramnegativas productoras de betalactamasas de espectro extendido. Si la fiebre del paciente no responde en 4-5 días o si la fiebre reaparece con la administración de antibióticos de amplio espectro después de un intervalo afebril inicial, considere agregar cobertura antifúngica empírica con anfotericina B, siendo preferible formulación lipídica, un azol de amplio espectro (p. ej., voriconazol) o una equinocandina (p. ej., caspofungina) (5). 

Existen una serie de medidas terapéuticas como transfusiones de concentrados de granulocitos, que puede ser usadas en circunstancias excepcionales como multiresistencias, gangrena perineal etc, que amenazan de forma inmediata la vida del paciente. 

Todos los casos de agranulocitosis idiosincrática se deben reportar a las autoridades de farmacovigilancia convenientes, para así poder ser estudiadas (1). 

Se recomienda añadir de estimuladores de colonias de granulocitos(G-CSF) como Filgrastim, los cuales se utilizan para acelerar la producción, maduración, migración y citotoxicidad de los neutrófilo, si bien es cierto aún se cuestiona el verdadero impacto del uso de factores de crecimiento hematopoyéticos en esta disminución, pero estas moléculas parecen disminuir indiscutiblemente la duración de la agranulocitosis, el curso de los antibióticos y la duración de la estancia hospitalaria. Su uso está indicado en pacientes con factores de mal pronóstico (9).

Prevención

Antes de recetar un nuevo medicamento es importante comprobar si el paciente ya usa otros fármacos con potencial neutropénico, especialmente en pacientes polimedicados. 

Así mismo es importante que tanto el paciente como sus familiares cercanos conozcan los síntomas de alarma ante una granulocitosis para que puedan buscar atención sanitaria precoz. 

Actualmente no existe una forma efectiva o protocolos establecidos para detectar pacientes con alto riesgo de neutropenia o agranulocitosis inducida por fármacos. El conteo de glóbulos blancos y el monitoreo diferencial de glóbulos blancos se han utilizado en la detección temprana de esta entidad al prescribir fármacos como clozapina y tionamidas. El valor de este seguimiento es incierto y controvertido. Sin embargo, podrían ser útiles para reducir la morbilidad y la mortalidad en ancianos tratados con fármacos con alto riesgo de neutropenia o agranulocitosis inducida por fármacos (10). 

Aquellos pacientes usuarios de fármacos inductores de agranulocitosis deberán de ser controlados con los recuentos de neutrófilos periódicos que indique la ficha técnica del mismo, insistiendo a los pacientes la importancia de estos controles (1). 

Se les recalcará que eviten el contacto con personas que tengan infecciones del tracto respiratorio, que eviten ir a lugares concurridos y que tomen las precauciones adecuadas, como una máscara facial y desinfectante para manos, siempre que se expongan a un entorno concurrido (5). 

Conclusión

La agranulocitosis es un trastorno hematológico raro, pero grave y potencialmente mortal que inicialmente, puede presentarse sin síntomas, pero puede progresar rápidamente a una infección grave y sepsis 

Hoy en día son limitados los estudios sistemáticos acerca de la patogenia de la agranulocitosis idiosincrática inducida por fármacos y los mecanismos exactos que la producen, Por lo tanto, es difícil comprender completamente la incidencia, la mortalidad, los fármacos implicados y los mecanismos responsables. Los fármacos que más se asocian a esta entidad son los antibióticos, los fármacos antitiroideos, la clozapina y la ticlopidina. La evidencia acumulada hasta la fecha sugiere que ocurre con frecuencia a través de un mecanismo inmunológico. 

Sabemos que existen diferente polimorfimos genéticos que predisponen a ciertas poblaciones a padecerla (2). 

Resulta de vital importancia incidir en la prevención, y educar a la población, especialmente a aquella que es usuaria de estos fármacos, de los riesgos que conlleva esta entidad y, sobre todo, a buscar atención sanitaria de forma precoz ante el menor signo de la misma. 

Debido a la rareza y complejidad de esta entidad, requiere atención multidisciplinaria que involucra a un especialista en medicina interna, intensivista, hematólogo, inmunólogos y farmacólogos. 

Bibliografía

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2.- Curtis, B. R. (2017). Non-chemotherapy drug-induced neutropenia: Key points to manage the challenges. Hematology, 2017(1), 187–193. https://doi.org/10.1182/ASHEDUCATION-2017.1.187

3.- FICHA TECNICA CLOZAPINA AUROVITAS 100 MG COMPRIMIDOS EFG. (n.d.). Retrieved March 24, 2022, from https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/83670/FT_83670.html

4.- Andrès, E., Lorenzo Villalba, N., Zulfiqar, A.-A., Serraj, K., Mourot-Cottet, R., & Gottenberg, J.-E. (2019). Clinical Medicine State of Art of Idiosyncratic Drug-Induced Neutropenia or Agranulocytosis, with a Focus on Biotherapies. https://doi.org/10.3390/jcm8091351

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8.- Zhao, Melissa. (2016). ANA-Negative Presentation of SLE in Man with Severe Autoimmune Neutropenia. Case Reports in Medicine. 2016. 1-6. http://dx.doi.org/10.1155/HYPERLINK "http://dx.doi.org/10.1155/2016/6853936"2016HYPERLINK "http://dx.doi.org/10.1155/2016/6853936"/6853936

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10.- Lorenzo-Villalba N, Alonso-Ortiz MB, Maouche Y, Zulfiqar AA, Andrès E. Neutropenia y agranulocitosis idiosincrásicas inducidas por fármacos en pacientes de edad avanzada. J Clin Med . 2020;9(6):1808. Publicado el 10 de junio de 2020. https://doi.org/10.3390%2Fjcm9061808

11.- Boegeholz J, Brueggen CS, Pauli C, Dimitriou F, Haralambieva E, Dummer R, Manz MG, Widmer CC. Challenges in diagnosis and management of neutropenia upon exposure to immune-checkpoint inhibitors: meta-analysis of a rare immune-related adverse side effect. BMC Cancer. 2020 Apr 14;20(1):300. doi: https://doi.org/10.1186/s12885-020-06763-y . PMID: 32290812; PMCID: PMC7155336.