Síndrome ICANS

Autora : Esmeralda López Santos 

4º Curso de Medicina grupo "C" (curso 2023-24)

Código de trabajo ; 2302-ELS

INTRODUCCIÓN

El síndrome de neurotoxicidad asociada a células inmunoefectoras (ICANS) consiste en un síndrome de neurotoxicidad asociado al tratamiento con células T de ingeniería de receptores antígenos quiméricos (terapia CAR-T). Es el segundo efecto secundario más frecuente del tratamiento con células CAR-T (1). Como su propio nombre indica, afecta al sistema nervioso de los pacientes. Por lo tanto, se trata de una grave complicación que puede ocurrir tras el tratamiento con terapia CAR-T, que es una forma de inmunoterapia utilizada en el tratamiento del cáncer. La neurotoxicidad generalmente ocurre aproximadamente una semana después del tratamiento, aunque también puede ocurrir más tarde (2). La incidencia y gravedad varía según el tipo de cáncer tratado, el tipo de terapia CAR-T utilizada y factores relacionados con el paciente. Por lo general, suele ser temporal.

En general, existe poca información al respecto de este tema, ya que la terapia CAR-T se ha implementado recientemente al tratamiento oncológico. Por lo tanto, falta mucho que investigar en cuanto a los efectos adversos que se pueden producir y cómo manejarlos.

EPIDEMIOLOGÍA

En pacientes tratados con terapia con células CAR-T, entre el 20% y el 70% desarrollan ICANS (3). La aparición del síndrome ICANS tras el tratamiento con terapia CAR-T está aumentando recientemente, ya que la terapia CAR-T se ha implementado y se usa bastante en el tratamiento del cáncer.

Por tanto, la epidemiología del síndrome ICANS está siendo investigada continuamente a medida que se obtienen más datos y experiencia clínica en el uso de la terapia CAR-T en diferentes enfermedades oncológicas.

ETIOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA

La fisiopatología del síndrome ICANS es poco conocida a día de hoy, ya que existen pocos biomarcadores disponibles y su presentación clínica es inespecífica (4). Se han observado varios factores de riesgo para el desarrollo del síndrome ICANS: la carga tumoral y la intensidad del régimen de acondicionamiento antes del tratamiento, la presencia de comorbilidades y ciertos factores del paciente (edad, estado general, etc.).

Se piensa que algunos de los probables desencadenantes son: activación endotelial, coagulación intravascular diseminada, fuga capilar y permeabilidad de la barrera hematoencefálica, incluido un aumento de proteínas y células T en el LCR, y esta permeabilidad deja el LCR abierto a la infiltración de citoquinas (3).

· Liberación de citocinas: la terapia CAR-T puede provocar una rápida liberación de citocinas proinflamatorias (IL-6, TNF-alfa, IFN-gamma) como respuesta inmunitaria contra las células cancerosas. Esta liberación excesiva de citocinas puede producir una cascada inflamatoria que afecta al sistema nervioso central, contribuyendo a la aparición del síndrome ICANS.

· Disfunción de la barrera hematoencefálica: se piensa que la inflamación producida por la terapia CAR-T puede causar una disfunción temporal en la barrera hematoencefálica. Por lo tanto, esto puede llevar a que las citocinas y otros mediadores inflamatorios pasen al cerebro, lo que contribuye a los síntomas neurotóxicos.

· Expansión y activación de células T: la expansión y activación masiva de las células T modificadas genéticamente durante la terapia CAR-T también puede desempeñar un papel en la neurotoxicidad. Se ha sugerido que la interacción entre las células CAR-T y otras células inmunitarias puede desencadenar la liberación de mediadores inflamatorios y dañar directamente las células del sistema nervioso central.

En conclusión, sería interesante y bastante útil investigar más sobre estos y otros mecanismos con el fin de comprender mejor la etiología del síndrome ICANS y desarrollar estrategias más efectivas para prevenirlo y tratarlo.

CLÍNICA

La clínica del síndrome ICANS puede ser desde casos leves de confusión y cefalea hasta casos más graves que requieren cuidados intensivos y pueden poner en peligro la vida. La duración de los síntomas oscila entre 2 a 9 días, y típicamente se resuelven dentro de las 3-4 primeras semanas después de la infusión (4).

El síndrome ICANS puede tener una variedad de síntomas neurológicos. Algunos de los síntomas clínicos más frecuentes son:

 

• Ansiedad.
• Encefalopatía.
• Confusión y delirio: cambios en el estado mental (desorientación, dificultad para concentrarse, alteraciones en la memoria, alucinaciones).
• Alteraciones del habla: dificultades en la expresión verbal, incapacidad para hablar o comprender el habla (afasia).
• Trastornos del movimiento: temblores, movimientos involuntarios, espasmos, contracciones musculares, debilidad muscular, dificultad para caminar, cambios en la escritura, pérdida de la coordinación, etc.
• Alteraciones en la atención y la cognición: dificultades para mantener la atención, problemas de procesamiento de la información y cambios en el estado de alerta.
• Otros síntomas neurológicos: dolores de cabeza intensos, mareos, visión borrosa, etc.

• Convulsiones tónico-clónicas generalizadas, actividad epiléptica o coma: en casos más graves.

 

La encefalopatía y la afasia son los síntomas más frecuentes y específicos que caracterizan el ICANS (4).

Los síntomas de neurotoxicidad pueden resultar aparentemente muy graves, pero por lo general son completamente reversibles (2).

El reconocimiento precoz de las manifestaciones y la evaluación clínicas adecuadas son fundamentales para un manejo eficaz (con rápida intervención) del síndrome ICANS y para evitar complicaciones graves.

 

DIAGNÓSTICO

Es necesario hacer un diagnóstico diferencial con otras afectaciones del sistema nervioso. A continuación, adjunto una tabla del diagnóstico diferencial del síndrome ICANS (tabla 1) (4).

Tabla 1. Diagnóstico diferencial del síndrome ICANS (4)

El diagnóstico del síndrome ICANS consiste en una evaluación clínica centrada en los síntomas neurológicos del paciente, su historial médico y los hallazgos de pruebas complementarias.

• Evaluación clínica: en primer lugar, hay que evaluar los síntomas del paciente, preguntando factores que hayan beneficiado su aparición. Además, es importante averiguar el grado de encefalopatía del paciente. Para ello se usa un sistema de puntuación con score, en concreto la Escala de encefalopatía asociada a células inmunoefectoras (ICE) (tabla 2) (4). Esta escala puntúa del 1 al 10, siendo 10 ausencia de alteración y 0 disminución severa del nivel de conciencia.

Tabla 2. Escala ICE (4)

• Una vez evaluado el grado de encefalopatía, se evalúan el nivel de consciencia, los síntomas motores, las convulsiones y los signos de elevación de la presión cerebral y/o edema cerebral. Esto se evalúa mediante escalas según el consenso de la ASBMT (Sociedad Americana de Hematología y Trasplante de Médula Ósea) que cuantifican la gravedad de los síntomas.
• Exploración neurológica: se puede realizar para evaluar la función cognitiva, el estado mental, el equilibrio, la coordinación y la fuerza muscular del paciente.
• Pruebas complementarias (se usan sobre todo para realizar el diagnóstico diferencial): analítica sanguínea (niveles de citocinas, biomarcadores de inflamación y función renal y para descartar otras causas de los síntomas (infecciones o desequilibrios metabólicos)). También se recomienda realizar una punción lumbar para analizar el LCR (bioquímica, citología y estudio microbiológico vírico y bacteriano) cuando la situación clínica del paciente lo permita y valorando la presión intracraneal.
• Electroencefalograma (EEG): puede resultar útil observar el patrón electroencefalográfico, ya que podemos encontrar episodios de descargas (sobre todo con un EEG continuo, pero es una herramienta que no se dispone en muchos centros).
• Pruebas complementarias de neuroimagen: en algunos casos se pueden realizar resonancia magnética (RM) o tomografía computarizada (TC). Según el estado clínico se pide la RM o TC para descartar o confirmar otras causas de los síntomas y evaluar la presencia de edema cerebral difuso (complicación más grave del síndrome ICANS) u otras alteraciones.
• Finalmente, si es necesario, el paciente puede ser evaluado por especialistas (neurólogos, etc.) dependiendo de la gravedad de los síntomas y la respuesta al tratamiento inicial.

Es importante destacar que el diagnóstico del síndrome ICANS es, sobre todo, clínico, ya que nos basamos en los síntomas neurológicos después de haber recibido tratamiento con terapia CAR-T y en la exclusión de otras causas posibles. Por lo tanto, es necesario un enfoque multidisciplinario y una atención especializada para un diagnóstico preciso y un manejo efectivo.

 

TRATAMIENTO Y PRONÓSTICO

Hoy en día, no disponemos de un tratamiento específico para el síndrome ICANS. El manejo del síndrome ICANS debe ser individualizado y adaptado a las necesidades de cada paciente. Generalmente implica la atención multidisciplinar y cercana del paciente para optimizar los resultados y disminuir el riesgo de complicaciones graves. A continuación, adjunto una figura en la que aparecen algunas de las recomendaciones según la ASBMT para el manejo de pacientes con síndrome ICANS (figura 1) teniendo en cuenta la escala ICE antes mencionada.

Figura 1. Recomendaciones de manejo basada en ASBMT (4)

• Corticosteroides: es la base del tratamiento del síndrome ICANS. En pacientes con grados 1-3 se administra normalmente dexametasona (reducir la inflamación cerebral y aliviar los síntomas neurológicos). En pacientes con grado 4 se administran dosis altas de metilprednisolona. Los corticosteroides suelen mejorar la neurotoxicidad en muchos pacientes.
• Tocilizumab (antirreceptor de interleucinas): se trata de un anticuerpo monoclonal humanizado que bloquea la interleucina-6 (IL-6).
• Otros medicamentos inmunomoduladores (siltuximab, anakinra) en casos refractarios o persistentes de neurotoxicidad.
• Cuidados de apoyo para mantener la hidratación, la nutrición y la función orgánica adecuadas. En casos graves, pueden requerir ingreso en una unidad de cuidados intensivos para monitorización y soporte vital.
• Manejo sintomático: tratamiento para aliviar los síntomas específicos del síndrome ICANS (analgésicos para el dolor de cabeza, anticonvulsivos para las convulsiones y medicamentos para la ansiedad o la agitación).

En la figura 2 se resume el proceso de ingreso y seguimiento para pacientes en terapia con células CAR-T.

Figura 2. Proceso de ingreso y seguimiento para pacientes en terapia con células CAR-T (4)

En cuanto al pronóstico de los pacientes con síndrome ICANS, varía mucho entre pacientes según una variedad de factores: gravedad de los síntomas, la rapidez en el diagnóstico y en el tratamiento, la respuesta individual al tratamiento, complicaciones, recurrencia, impacto en la calidad de vida, etc. Por esto, como ya se ha mencionado, hay que individualizar el manejo de cada paciente con un enfoque multidisciplinar.

En conclusión, el síndrome ICANS consiste en un efecto adverso de la terapia CAR-T bastante grave. A pesar de esto, hoy en día no hay suficiente información al respecto, por lo que es necesario investigar más acerca del tema para entender mejor sus mecanismos y desarrollar tratamientos y estrategias alternativas más eficaces y adecuadas para tratarlo.

BIBLIOGRAFÍA

1. Cancer.Net [Internet]. 2018 [citado 31 de enero de 2024]. Efectos secundarios de la inmunoterapia. Disponible en: 

https://www.cancer.net/es/desplazarse-por-atencion-del-cancer/como-se-trata-el-canc er/inmunoterapia-y-vacunas/efectos-secundarios-de-la-inmunoterapia

2. Efectos Secundarios de la Terapia de Células CAR T | BMT Infonet [Internet]. [citado 31 de enero de 2024]. Disponible en:

https://bmtinfonet.org/es/transplant-article/efectos-secundarios-de-la-terapia-de-c%C3%A9lulas-car-t

3. Sterner RC, Sterner RM. Immune effector cell associated neurotoxicity syndrome in chimeric antigen receptor-T cell therapy. Front Immunol. 23 de agosto de 2022;13:879608.

4. Suarez Montero JC, Caballero Gonzalez AC, Martín Aguilar L, Mancebo Cortés J. Síndrome de neurotoxicidad asociada a células inmunoefectoras: un enfoque terapéutico en el paciente crítico. Med Intensiva. 1 de abril de 2022;46(4):201-12.