Síndrome de Hermansky-Pudlak

Autora : Maria del Carmen López López

4º curso Medicina (curso 2022/2023) grupo B

Código de trabajo : 2206-CLL

INTRODUCCIÓN

El Síndrome de Hermansky-Pudlak (HPS) es una rara enfermedad hereditaria, de carácter autosómico recesivo, que debe su nombre a dos médicos procedentes de Checoslovaquia, quienes en el 1959 describieron trastornos de salud similares a este síndrome en dos pacientes adultos. Desde el descubrimiento del HPS, se conocen casos en todas partes del mundo, pero es más prevalente en Puerto Rico (1). Los problemas de salud más comunes en HPS son el albinismo oculocutáneo, disfunción plaquetaria asociada a hemorragia y defectos en el almacenamiento lisosomal, lo cual desencadena en algunos pacientes el desarrollo de fibrosis pulmonar, entre otras manifestaciones (2).

CLASIFICACIÓN Y ETIOPATOGENIA

Este síndrome se ha clasificado hasta en diez tipos diferentes, que se pueden distinguir según sus signos y síntomas; así como por la causa genética subyacente (1). 

Los tipos 1 y 4 son las formas de la enfermedad que resultan ser más graves y son los únicos tipos asociados a fibrosis pulmonar, junto con el subtipo 2. Asimismo, los tipos 3, 5 y 6 suelen presentar una sintomatología más leve. Se conoce poco acerca de los tipos restantes debido a su escasa frecuencia (3). 

Se han identificado, al menos, los siguientes genes asociados con el Síndrome de Hermansky-Pudlak (HPS): HPS1 (10q23.1), HPS2, HPS3 (3q24), HPS4 (22q11.2q12.2), HPS5 (11p15-p), HPS6, HPS7, HPS8, HPS9, HPS10, AP3B1 (5q14.1), DTNBP1 y BLOC1S3 (1), (3). 

Estos genes codifican proteínas que se emplean en la formación de 4 complejos de proteínas diferentes implicadas en el tráfico y desarrollo de los orgánulos lisosomales (LROS). LROS se encuentra solo en ciertos tipos celulares como, por ejemplo, en los melanosomas de los melanocitos, gránulos densos (delta) de las plaquetas, cuerpos laminares en las células pulmonares tipo II y gránulos secretores en las células T. De esta manera, mutaciones en estos genes impiden o deterioran la formación de LROS dañando las estructuras celulares donde se encuentran implicados. Por ello, las personas que padecen este síndrome tienen albinismo mucocutáneo debido a que los LROS en el interior de los melanocitos no pueden producir y distribuir la melanina; además los episodios de sangrados tienen lugar debido a un defecto en la agregación y activación plaquetaria, entre otros síntomas (3). 

La mutación del HPS1 —muy común entre los pacientes homocigotos de Puerto Rico— está asociada con la fibrosis pulmonar; así mismo, la HPS4 en individuos europeos confiere una predisposición similar, por lo que se sugiere que la mutación de estos genes puede causar enfermedad pulmonar y enfermedad hemorrágica. La mutación AP3B1 se asocia con neutropenia persistente y cuadros infecciosos recurrentes en el paciente. Los pacientes con HPS3 suelen tener sintomatología poco marcada (4).

EPIDEMIOLOGÍA 

La prevalencia de esta enfermedad se estima en 1/500.000 - 1/1.000.000 en poblaciones no puertorriqueñas. Sin embargo, en el noroeste de Puerto Rico, la prevalencia de HPS-1 es de 1/1.800 y se estima que cerca de 5 de cada 6 albinos en la isla de Puerto Rico tienen el HPS. 

Estos datos convierten a Puerto Rico en el lugar con la prevalencia de HPS más alta en el mundo y al HPS-1 como el trastorno genético más común en la isla. El noroeste de la isla es el lugar con más casos, donde un estudio de 1990 dedujo que 1 de cada 21 personas es portadora del síndrome. 

Además del HPS-1, el HPS-3 es prevalente en el centro y sur de la isla (prevalencia de 1 en 4.000). 

Existen varias teorías sobre el origen del HPS en Puerto Rico. Se piensa que el gen fue traído por europeos (de España u Holanda) hace unos cinco siglos (5).

MANIFESTACIONES CLÍNICAS 

El Síndrome de Hermansky-Pudlak suele debutar en la primera infancia, pero puede manifestarse a edades más avanzadas con albinismo oculocutáneo (diferentes grados de hipopigmentación), agudeza visual reducida (a menudo en/por debajo del nivel de ceguera legal), nistagmo horizontal, fácil aparición de hematomas en partes blandas, epistaxis, sangrado prolongado después de extracción dental, cirugía o parto, así como neutropenia e infecciones recurrentes en algunos subtipos de la enfermedad, como el HPS tipo 2. Las mujeres pueden presentar sangrado menstrual clínicamente significativo (4). 

Las complicaciones pueden incluir colitis granulomatosa y, en los subtipos 1, 2 y 4, fibrosis pulmonar (FP); como ya hemos mencionado anteriormente. La fibrosis pulmonar es la complicación más grave y suele presentarse en la cuarta o quinta década de vida. 

• En estos pacientes, el albinismo oculocutáneo se caracteriza porque la piel tiene un color entre blanco y olivo, pero siempre en un tono más claro que el del resto de los familiares; además, por un tono de cabello entre blanco y café claro, con tendencia a tornarse más oscuro con el paso de los años. El color del iris es azulado y raramente se torna azul o café. De esta manera, el albinismo se caracteriza por una mínima hipopigmentación tegumentaria e, incluso, en ciertos casos, la afección llega a ser solamente ocular. 
• En cuanto al nistagmo, suele producirse desde el nacimiento y, generalmente, es alternante con la disminución de la agudeza visual. Es de movimientos rápidos con tendencia a disminuir con la edad, y suele ser más intenso cuando el paciente está cansado o bajo estrés. ¡
• En cuanto a los problemas hematológicos, el sangrado es secundario a la falta de gránulos densos en las plaquetas; presentando los pacientes afectados por tanto un tiempo de hemorragia prolongado (6). 
• La fibrosis pulmonar consiste en una enfermedad pulmonar progresiva con un curso muy variable, aunque generalmente la sintomatología se acentúa en la cuarta década de la vida manifestándose por disnea, fatiga y disminución de la saturación de oxígeno. 
• La colitis granulomatosa presenta gran semejanza clínica con la enfermedad de Crohn por la gran inflamación, y no es raro que sea en todo el trayecto de la vía digestiva. 
• Asimismo, se han evidenciado otras manifestaciones en forma de insuficiencia renal o problemas cardiovasculares (1), (4). 

Ilustración 1: Caso de colitis granulomatosa severa en paciente con síndrome de Hermansky-Pudlak (7). Imagen perteneciente: World Journal of Gastroenterology.

DIAGNÓSTICO 

De forma clásica y desde su descripción, los criterios diagnósticos del síndrome de Hermansky-Pudlak son la presencia de albinismo mucocutáneo y diátesis hemorrágica de gravedad variable. Es de gran valor diagnóstico documentar la disminución en el índice de cuerpos densos de gránulos en las plaquetas del individuo, a través de microscopía electrónica. De forma opcional y complementaria, se puede determinar la presencia de un complejo proteico lipídico amorfo y autofluorescente llamado ceroide-lipofuscina en el sedimento urinario y en células parenquimatosas. Sin embargo, no es indispensable para realizar el diagnóstico (4).

Ilustración 2 : Imágenes de microscopía electrónica en el síndrome de Hermansky-Pudlak. Imagen perteneciente: American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Vol. 178, P1-P2, 2008 (1). 

Si realizamos una prueba de tiempo de hemorragia en estos pacientes saldrá alargado, debido a la falta de respuesta de agregación secundaria de las plaquetas; asimismo, encontraríamos una ausencia de la onda secundaria en la prueba con ADP y epinefrina en los resultados de la agregometría, así como ausencia en la secreción de ATP en la lumiagregometría. Sin embargo, estos estudios no son idóneos para el diagnóstico porque presentan una gran variabilidad (4), (8). 

Además, puesto que se trata de una enfermedad genética, de herencia autosómica recesiva, podrían realizarse estudios genéticos de secuenciación génica para demostrar la presencia de mutaciones en algunos de los genes responsables de la enfermedad y, en casos de mutaciones familiares, podría realizarse un diagnóstico prenatal en caso de gestantes donde la mutación en la familia ha sido identificada y así, llevar a cabo un consejo genético adecuado (4). 

Es de esta manera que realmente la demostración de la hipogranulación plaquetaria en la microscopía electrónica se considera, junto con la clínica, el diagnóstico definitivo del síndrome de Hermansky-Pudlak. 

Resulta esencial un diagnóstico temprano para aplicar medidas terapéuticas eficaces e individualizadas y establecer un pronóstico (1), (9). 

TRATAMIENTO 

Actualmente, no existe una cura como tal de esta enfermedad; pero puede ser manejada mediante un cuidado médico y educación apropiada para mejorar los síntomas de la manera más efectiva posible. Puesto que se trata de una enfermedad con repercusión multisistémica, los pacientes afectados deben ser evaluados por un equipo multidisciplinar (1): 

• Debido al albinismo oculocutáneo que presentan, estos pacientes tienen un mayor riesgo asociado de padecer cáncer de piel; por lo que deben usar protección solar diariamente y acudir a revisiones frecuentes por dermatólogos. Asimismo, el control oftalmológico es necesario en los enfermos y se recomienda el uso de gafas de sol y evitar la exposición solar. 
• Los pacientes con HPS deben ser evaluados por un neumólogo de forma anual debido a la alta incidencia de fibrosis pulmonar. Asimismo, todos los enfermos deben ser vacunados anualmente contra virus Influenza y Neumococo. En casos de fibrosis pulmonar severa con hipoxia, será necesario el empleo de oxigenoterapia. Además, el trasplante de pulmón es el único tratamiento curativo conocido para la fibrosis pulmonar (en HPS-1, HPS-2 y HPS-4). La pirfenidona puede retrasar la progresión de esta, pero únicamente en pacientes que tienen una función pulmonar residual significativa (1), (2). 
• Para mejorar los problemas hematológicos, además de acudir a revisiones con frecuencia por hematólogos; estos pacientes deben intentar evitar el uso de AINES por la posible interferencia con la función plaquetaria ya debilitada. Además, se emplearán tratamientos sintomáticos a demanda de los episodios de sangrado que tengan lugar. De esta forma, la diátesis hemorrágica podría tratarse a base de concentrados de plaquetas. La desmopresina podría usarse como profilaxis. El empleo de factor VIIa recombinante también podría resultar de utilidad. 
• En mujeres afectadas con sangrados menstruales muy abundantes, el uso de anticonceptivos orales podría reducir la duración del período menstrual y paliar estos síntomas. 
• En casos de neutropenia producidos por el HPS, como el tipo 2, el empleo de G-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos) estaría indicado. 
• Pacientes con afectación gastrointestinal deberán realizarse pruebas endoscópicas para valorar la gravedad y aplicar tratamiento; cambios en la dieta o analgésicos pueden mejorar los síntomas (1)

PRONÓSTICO 

De acuerdo con lo mencionado anteriormente, el pronóstico de los pacientes que sufren HPS va a depender del subtipo de la enfermedad que padezcan, pues hay algunos que resultan ser más graves que otros. De este modo, el curso de HPS-3, HPS-5 y HPS-6 (o HPS sin fibrosis pulmonar como complicación) es leve y sin afectación pulmonar; por lo que estas personas pueden llegar a tener una vida relativamente normal. El pronóstico de HPS-1, HPS-2 y HPS-4 es pobre, ya que el pronóstico de la fibrosis pulmonar es fatal. El pronóstico de HPS-7 y HPS-8 no se ha caracterizado bien (2).

CONCLUSIÓN 

Como resumen de lo expuesto anteriormente, se puede concluir que el Síndrome de Hermansky-Pudlak (HPS) se trata de una enfermedad muy rara, donde la suma de albinismo oculocutáneo y diátesis hemorrágica resultan ser las claves clínicas para su sospecha diagnóstica. Además, en los subtipos graves, la fibrosis pulmonar juega un papel determinante en el pronóstico de los pacientes. De acuerdo con la excepcional incidencia de esta patología, es frecuente el retraso diagnóstico y esto subyace en el desconocimiento general de la patología. Además, cabe reseñar el estigma social asociado al albinismo que existe en muchas culturas hoy en día y que afecta a estos pacientes. Por todo ello, es una enfermedad que se debe tener en cuenta especialmente en áreas de alta incidencia y donde una educación y cuidados médicos apropiados son la principal herramienta terapéutica.

BIBLIOGRAFÍA 

1.- American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Vol. 178, P1-P2, 2008. 

2.- Orphanet: Hermansky pudlak syndrome [Internet]. Orpha.net. https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=en&Expert=79430

3.- Pruebas genéticas - Albinismo óculocutáneo, síndrome de Hermansky-Pudlak tipo 1 (HPS1) (oculocutaneous albinism, Hermansky-Pudlak syndrome) - Genes HPS1, HPS3, HPS4, HPS5, HPS6, DTNBP1, BLOC1S6, BLOC1S3 y AP3B1. - IVAMI [Internet]. Disponible en: https://www.ivami.com/es/pruebas-geneticas-mutaciones-de-genes-humanos-enfermedades-neoplasias-y-farmacogenetica/1553-pruebas-geneticas-albinismo-oculo-cutaneo-sindrome-de-hermansky-pudlak-tipo-1-hps1-genes-hps1-adtb3a-hps3-hps4-hps5-hps6-y-dtnbp1 

4.- Rogelio Paredes Aguilera, Norma López Santiago, Angélica Monsiváis Orozco, Daniel Carrasco Daza, José Luis Salazar-Bailón. Síndrome de Hermansky-Pudlak. Expresión clínica variable en dos casos clínicos. Boletín Médico Hospital Infantil de México 2012; 69(4):300-306. 

5.- Síndrome de Hermansky-Pudlak en Puerto Rico: características dermatológicas. Revista Galenus 86. Vol. 1. 2014. 

6.- Oh J, Ho L, Ala-Mello S, Amato D, Armstrong L, Bellucci S, et al. Mutation analysis of patients with hermansky-pudlak syndrome: A frameshift Hot Spot in the HPS gene and apparent locus heterogeneity. Am J Hum Genet. 1998;62(3):593–8. 

7.- Burgos González BZ. Caso de colitis severa aguda revela Síndrome de Hermansky-Pudlak [Internet]. Medicina y Salud Pública. 2022. Disponible en: https://medicinaysaludpublica.com/noticias/investigacion/caso-de-colitis-severa-aguda-revela-sindrome-de-hermansky-pudlak/13029

8.- Ramos B, Álvarez J, Sardinas S, Vásquez S. Síndrome de Hermansky- Pudlak. Hematol Méx. 2019 enero- marzo; 20(1): 49-53. 

9.- Roman Carlos, Lorena Porrasa y Rafael Sánchez Sánchez. Síndrome de Hermansky-Pudlak. Departamento de Anatomía Patológica, Hospital Universitario Reina Sofía, Córdoba, España. Medicina Clínica 157 (2021) 148–156. https://doi.org/10.1016/j.medcli.2020.04.0170025-7753.