Enfermedades de las cadenas pesadas

Autora : Andrea Azaña-Sanz López

4º Curso de Medicina grupo B (curso 2021-2022)

Código de trabajo : 2113-AAL

INMUNOGLOBULINAS

Las inmunoglobulinas (anticuerpos) son proteínas de importancia vital que circulan en el torrente sanguíneo y realizan una amplia variedad de funciones. Influyen notablemente sobre el equilibrio de nuestro sistema inmunitario. 

Imagen 1. Estructura de una molécula de inmunoglobulina.

Una inmunoglobulina típica consta de una estructura cuaternaria formada por cuatro cadenas polipeptídicas: dos cadenas largas idénticas llamadas pesadas (de unos 55 o 70 kDa cada una) y dos cortas llamadas ligeras (24 kDa). Ambos tipos de cadenas contienen una serie de unidades homólogas repetidas, plegadas independientemente para formar un motivo globular común conocido como dominio de las inmunoglobulinas (dominio Ig) (1).

La cadena pesada posee unos 440 aminoácidos (menos dos tipos, que poseen unos 550). Cada cadena pesada posee una región amino-terminal de 100 a 110 aminoácidos, cuya composición es variable (VH). El resto de la cadena H muestra en humanos cinco patrones básicos de secuencia, distinguibles entre sí, que configuran cinco tipos de cadenas pesadas según la porción constante (CH). La longitud de esta porción constante suele ser de 330 aminoácidos, salvo en dos tipos, que poseen 440 aminoácidos. 

Cada uno de los tipos de cadena pesada recibe una denominación a base de una letra griega, y determinan lo que se denomina clases o isotipos de inmunoglobulinas:

Cadena H según la porción C	Longitud en AA de la porción C	Isotipo de Ig	Peso molecular (Da l t ο n s)
γ	330	IgG	50.000
μ	440	IgM	70.000
α	330	IgA	55.000
δ	330	IgD	52.000
ε	440	IgE	70.000

En el caso de las IgG e IgA, se pueden distinguir, además, pequeñas diferencias de secuencias dentro de cada clase, que dan origen a subclases, que en humanos son : 

• IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 
• IgA, IgA2 

Cada tipo (o en su caso, cada subclase) de cadena pesada H puede combinarse por separado con cada una de las dos versiones (κ o λ) de cadenas L (2).

INTRODUCCIÓN 

La enfermedad de las cadenas pesadas (HCD) es un trastorno proliferativo neoplásico de las células linfoplasmocíticas de carácter monoclonal caracterizado por la síntesis de cadenas pesadas incompletas sin cadenas ligeras asociadas. Este trastorno se engloba dentro de las llamadas gammapatías monoclonales o paraproteinemias. 

Su prevalencia es desconocida. Se han descrito menos de un millar de casos en el mundo, pero se cree que esta enfermedad puede estar infradiagnosticada porque la proteína anómala no se detecta la mayoría de las veces mediante la electroforesis. 

Existen cuatro tipos de HCD según la clase de cadena pesada secretada por la célula maligna: α,  γ, μ y δ (3). 

HCD α O ENFERMEDAD DE SELIGMANN

También conocida como enfermedad de Seligmann, la HCD α es la HCD más común, con más de 400 casos descritos desde el primero en 1968. 

Maxime Seligmann (1927-2010) fue un destacado médico-científico francés que influyó en el desarrollo de la inmunología moderna durante las últimas décadas de los 90, y fue presidente de la Sociedad Francesa de Inmunología de 1984 a 1988.

Imagen 2. Dr. Emeritus Maxime Seligmann

Su trabajo abordó gran cantidad de temas inmunohematológicos, con numerosas contribuciones a los campos de las inmunoglobulinas monoclonales y las enfermedades linfoproliferativas. 

Entre otros, centró su trabajo en la naturaleza idiotípica y la actividad de los anticuerpos de las inmunoglobulinas monoclonales, la susceptibilidad genética a la macroglobulinemia de Waldenström, las neoplasias malignas linfoides, los mielomas no secretores y de cadena ligera y la primera descripción de las neoplasias malignas de células T. El descubrimiento de la enfermedad de la cadena pesada α (4) fue un foco central en el trabajo de Seligmann. Más allá de la descripción de las características clínicas, celulares y moleculares de la enfermedad, enfatizó sus características epidemiológicas únicas, señalando el potencial papel desencadenante de los microorganismos intestinales (5). 

Esta enfermedad forma parte del síndrome conocido como enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado (EIPID), llamado anteriormente linfoma del Mediterráneo, con un patrón clínico común y una epidemiología peculiar; pacientes jóvenes, distribución geográfica particular con predominancia en países en desarrollo (norte de África y Oriente Medio) o poblaciones con bajo estatus socioeconómico. A diferencia de las otras HCD, esta enfermedad es más frecuente en adultos jóvenes (20- 30 años). 

Parece que la proliferación clonal en esta enfermedad estaría asociada con frecuentes alteraciones en el cromosoma 14 banda q 32 como resultado de traslocaciones. 

La mayoría de las proteínas anómalas consisten en múltiples polímeros de diversos tamaños. El peso molecular de un monómero oscila entre 29.000 y 34.000 (6). 

CLÍNICA

La forma más común de presentación es la forma digestiva. Constituye una forma de linfoma MALT (Mucosa Associated Lymphoid Tissue) y cursa con dolor abdominal, malabsorción severa, diarrea crónica, esteatorrea, pérdida de peso, retraso en el crecimiento y linfadenopatía mesentérica. En la exploración física destacan los signos de malnutrición y los dedos en palillo de tambor.

Con respecto a los hallazgos analíticos, con frecuencia encontramos anemia, y déficit de vitamina B12 en 2/3 de los pacientes. La hiponatremia, hipocalcemia e hipomagnesemia son comunes. La hipoalbuminemia casi siempre está presente. 

También es frecuente el aumento en la fosfatasa alcalina.

HISTOLOGÍA

A diferencia de otros linfomas en los que la afectación intestinal es focal e involucra segmentos específicos del intestino, en el linfoma Mediterráneo la afección es difusa y continua. 

En el examen anatomopatológico se aprecia una atrofia de las vellosidades intestinales y una infiltración masiva de la lámina propia del intestino con linfocitos, células plasmáticas o inmunoblastos. 

Imagen 3. Infiltración masiva de la mucosa intestinal por células linfoplasmocitarias 

en una mujer joven con diarrea crónica y anemia por deficiencia de hierro. 

La inmunohistoquímica evidenció la presencia de cadenas pesadas (7).

DIAGNÓSTICO

Ya que en su forma intestinal la α-HCD casi siempre afecta al duodeno y al yeyuno, se ha recomendado la endoscopia como el primer procedimiento diagnóstico en la investigación de pacientes con sospecha clínica de α-HCD. 

El aspecto macroscópico es inespecífico y el diagnóstico final se establece mediante análisis microscópico de las biopsias del tejido afectado que muestran la infiltración masiva linfoplasmocitaria. En la mayoría de los pacientes afecta el duodeno y yeyuno proximal de manera inicial pero conforme progresa la enfermedad se pueden afectar ganglios linfáticos regionales, así como otras zonas del tracto gastrointestinal, y raramente infiltración medular (7).

Las cadenas de inmunoglobulinas anómalas no son detectables mediante electroforesis sérica hasta en el 50% de los casos de α-HCD. En la mitad restante, no siempre se manifiesta como una banda estrecha, sino que lo hace como una banda ancha que se puede ver desde la región α2 a la región ß. La concentración de esta proteína en suero suele ser baja, así como también lo es en orina.

Imagen 4. Ejemplo de curva correspondiente a paciente con HCD α 

realizada por electroforesis capilar. Obsérvese la curva en la zona β1.

Parece ser que la cantidad de cadenas α anormales en suero está relacionada con el tipo de células presentes en mucosa intestinal o ganglios linfáticos mesentéricos. La sustitución de células plasmáticas maduras por inmunoblastos inmaduros durante la progresión de la enfermedad, va acompañada de una disminución progresiva en la concentración sérica de la proteína α anómala (6).

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL 

El diagnóstico diferencial es amplio e incluye infecciones bacterianas o parasitarias, así como otros tipos de linfoma, y deben considerarse igualmente otras causas de malabsorción en el intestino delgado, en particular la enfermedad celiaca (7).

TRATAMIENTO 

El tratamiento inicial consiste en erradicar cualquier infección concurrente (parásitos, virus, Helicobacter pylori, Campylobacter jejuni) con los antibióticos (tetraciclinas, metronidazol, ampicilina) y antiparasitarios apropiados, y deben mantenerse un mínimo de 6 meses para obtener respuesta. Para los pacientes que presentan la enfermedad sintomática y que no responden bien a los antibióticos, se recomienda una quimioterapia similar a la utilizada para el LNH (CHOP- Rituximab). En ocasiones es necesaria una resección quirúrgica si existen masas voluminosas. 

Sin antibióticos y quimioterapia, la enfermedad progresa rápidamente y el pronóstico es desfavorable. Dado que la mayoría de los pacientes son jóvenes, aquellos en estadios avanzados que muestren una buena respuesta a la quimioterapia pueden ser candidatos a trasplante autólogo de médula ósea (6). 

HCD γ O ENFERMEDAD DE FRANKLIN

Desde su descripción original por Franklin y sus colaboradores en 1964 se han propuesto alrededor de 130 casos en la literatura. 

Su descubrimiento comenzó con la observación de un patrón electroforético muy anormal del suero de un paciente, el Sr. Cra, un empleado de Bellevue, había sido seguido durante algunos meses debido a fiebre y linfadenopatía inexplicables. En comparación con una muestra anterior de su suero, la reciente muestra mostró una virtual desaparición de la fracción de globulina normal. Fue reemplazado por un nuevo pico prominente de movilidad intermedia que también se observó en la orina (8).

Pese a que inicialmente se consideró de igual prevalencia en hombres y en mujeres, los últimos estudios sugieren predominancia en hombres y con una media de edad de 60 a 70 años, aunque se ha descrito algún caso en adultos y niños.

Imagen 5. Dr. Edward C. Franklin.

La mayoría de las proteínas anómalas en la γ-HCD son dímeros de cadenas pesadas sin cadenas ligeras asociadas y que consisten principalmente en fragmentos de la región Fc. El peso molecular de los monómeros oscila entre 27.000 y 49.000 y su contenido en carbohidratos es elevado. 

CLÍNICA 

Los pacientes con HCD gamma suelen mostrar síntomas sistémicos (fiebre, debilidad y fatiga), linfadenopatías, esplenomegalia, hepatomegalia, anemia y en ocasiones edema palatino y de la úvula debido a infiltración del anillo de Waldeyer. En el 75% de los casos están asociados a un LNH. 

Las afectaciones no hematológicas más frecuentes son las lesiones de la piel. Es habitual la aparición de enfermedades autoinmunes (artritis reumatoide, síndrome de Sjögren, lupus eritematoso sistémico, tuberculosis, miastenia grave, síndrome hipereosinofílico, anemia hemolítica autoinmunitaria y tiroiditis). 

HALLAZGOS EN MÉDULA ÓSEA

En una serie de 13 casos de HCD γ se realizaron biopsias de médula ósea y se observó que las células plasmáticas oscilaban entre <1% y 13% de la celularidad total. 3 casos mostraron mayor aumento de células plasmáticas (5 % a 13 %) que parecían expresar la cadena pesada de IgG sin cadenas ligeras por inmunohistoquímica y/o hibridación in situ, mientras que un cuarto caso mostró múltiples agregados linfoides que contenían células B y T mezcladas, y aumento de las células plasmáticas positivas para IgG sin cadenas ligeras identificables (Imagen 6). En 4 casos no se identificó morfológicamente la afectación por gHCD (9).

Imagen 6. A.- Una biopsia de núcleo de médula ósea muestra un agregado predominantemente de linfocitos pequeños (H&E). B.- Una inmunotinción de IgG resalta las células positivas dentro de los agregados que parecían carecer de cadenas ligeras.

DIAGNÓSTICO 

El diagnóstico se establece por inmunoelectroforesis del suero y de un espécimen de orina concentrada, usando antisueros específicos, combinados con inmunofijación o inmunoselección. 

En, aproximadamente, el 40% de pacientes la proteína anómala no es detectable en la electroforesis sérica. Si aparece, lo más frecuente es que lo haga como una banda en la región ß1-ß2. La subclase más común hallada es la IgG 1. Generalmente la γ-HCD no presenta cadenas ligeras monoclonales detectables. Debido a su bajo peso molecular, es posible que la proteína anómala esté presente en la orina (6).

Imagen 7. Inmunofijación electroforética de suero de paciente con HCD γ. 

La flecha indica la restricción de cadenas pesadas γ

sin la restricción correspondiente de cadenas ligeras (9).

TRATAMIENTO 

Dada la heterogeneidad de esta condición, la elección de la terapia adecuada debería depender únicamente del proceso subyacente y de los hallazgos patológicos. 

Los agentes alquilantes, la vincristina o los corticoides y la radioterapia pueden proporcionar remisiones transitorias. Así, en un paciente con gammapatía monoclonal de significado incierto el tratamiento no estaría indicado. Si hay enfermedad autoinmune asociada, ésta se debe tratar de manera estándar sin considerar la proteína monoclonal. 

El curso clínico varía desde la presencia asintomática de una cadena pesada monoclonal en suero u orina, a un curso rápidamente progresivo. La presencia de la proteína anómala por sí misma no influye en el pronóstico, y la evolución puede ir desde la desaparición de la proteína anómala de la γ-HCD hasta el desarrollo o aparición de un linfoma maligno. 

La mediana de supervivencia en 49 pacientes fue de 12 meses, con un rango entre 1 y 264 meses (6).

HCD μ O ENFERMEDAD DE FORTE

La HCD μ es extremadamente rara, con solo 33 casos descritos en la bibliografía con una media de edad al diagnóstico de 58 años. La mayoría de los pacientes poseen desordenes linfoproliferativos asociados, incluyendo leucemia linfocítica crónica. En algunos casos se ha descrito la presencia de lesiones osteoscleróticas, fracturas, lupus eritematoso, cirrosis hepática, ascitis, infección pulmonar y esplenomegalia. 

El peso molecular de la proteína anómala en la μ-HCD oscila entre 26.000 y 158.000. 

Estos pesos tan elevados orientan a que se trate de la polimerización de los fragmentos de cadenas μ.

CLÍNICA 

Los síntomas de presentación de μ-HCD son secundarios al trastorno linfoproliferativo asociado: la mayoría de los pacientes tienen esplenomegalia, el 75% de los pacientes presentan hepatomegalia; y el 40% de los pacientes tienen linfadenopatía superficial. Tanto en los primeros informes de casos de μ-HCD como en el 20% de los casos en general, los pacientes presentaban lesiones óseas líticas asociadas con la infiltración linfocítica del espacio de la médula ósea. La anemia hipoproliferativa es el hallazgo de laboratorio más común, seguida de la trombocitopenia. Puede haber linfocitosis (6). 

DIAGNÓSTICO 

En menos del 50% de los casos se halla un pico monoclonal en la electroforesis rutinaria. Pero, a diferencia de α-HCD y γ-HCD, en las que las cadenas ligeras monoclonales generalmente no son detectables en suero y en orina, la aparición de BJP la encontramos en más del 50% de los casos con μ-HCD. 

El examen citológico de aspirado de médula ósea generalmente muestra células plasmáticas con vacuolas citoplasmáticas prominentes y linfocitos pequeños y redondos. Tras el análisis inmunofenotípico, las células patológicas suelen ser positivas para CD19, CD20, CD38 e IgM citoplasmática, pero carecen de expresión de cadena ligera. 

Las células vacuoladas han sido informadas en aproximadamente 2/3 de los pacientes con plasmocitosis medular, y autorizan a la búsqueda de μ-HCD, principalmente si también detectamos proteinuria de Bence-Jones (BJP) (11).

Imagen 8. Tinción H&E de un frotis de médula ósea que destaca una célula plasmática con vacuolas citoplasmáticas prominentes mezcladas con linfocitos pequeños maduros (11).

TRATAMIENTO 

No existe tratamiento específico para esta enfermedad. El hallazgo de esta proteína en el suero de un paciente aparentemente normal debe considerarse, en principio, como una gammapatía monoclonal de significado incierto, por lo tanto, es preciso un seguimiento por el posible desarrollo de una proliferación linfoplasmocítica. Una vez que esto ocurre, es necesario la instauración de quimioterapia adecuada para el proceso linfoide subyacente; los tratamientos informados incluyen CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona), CVP (ciclofosfamida, vincristina y prednisona), así como ciclofosfamida o fludarabina como agente único. 

La supervivencia media en la μ-HCD desde el diagnóstico es de 24 meses, con un rango entre 1 mes y 11 años, y puede aparecer como una gammapatía monoclonal benigna durante años antes del desarrollo de un síndrome linfoproliferativo (11).

HCD δ O ENFERMEDAD DE VILPO

Se ha descrito un caso de δ-HCD. Este paciente debutó con un cuadro de insuficiencia renal y características de mieloma múltiple. La electroforesis de suero reveló una pequeña banda que migraba entre la región ß2 y γ, y fue identificada como un tetrámero de cadenas pesadas δ. No se encontraron cadenas ligeras monoclonales. 

Por el peso molecular, las cadenas δ parecían completas, pero no se pudo excluir la posibilidad de una deleción parcial, así como tampoco la posibilidad de que esta proteína represente un producto de degradación de una IgD monoclonal intacta (6).

Tabla resumen diagnóstico diferencial de las enfermedades de las cadenas pesadas (6)

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BIBLIOGRAFÍA

1.- Inmunoglobulina [Internet]. [cited 2022 Mar 21]. Available from: https://www.quimica.es/enciclopedia/Inmunoglobulina.html

2.- CURSO DE INMUNOLOGÍA GENERAL: 5. Las inmunoglobulinas y sus receptores [Internet]. [cited 2022 Mar 21]. Available from: http://www.ugr.es/~eianez/inmuno/cap_05.htm#_Toc440207110

3.- Enfermedades de las cadenas pesadas - Hematología y oncología - Manual MSD versión para profesionales [Internet]. [cited 2022 Mar 20]. Available from: https://www.msdmanuals.com/es-es/professional/hematología-y- oncología/trastornos-de-las-células-plasmáticas/enfermedades-de-las-cadenas- pesadas

4.- Seligmann M, Danon F, Hurez D, Mihaesco E, Preud’homme JL. Alpha-chain disease: a new immunoglobulin abnormality. Science [Internet]. 1968 [cited 2022 Mar 21];162(3860):1396–7. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4177362/

5.- Professor Emeritus Maxime Seligmann (1927–2010). Eur J Immunol [Internet]. 2010 Dec 1 [cited 2022 Mar 21];40(12):3301–3301. Available from: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/eji.201090066

6.- Enfermedad de las cadenas pesadas: Enfermedad de Seligmann [Internet]. [cited 2022 Mar 20]. Available from: https://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0034- 79732001000400002

7.- Linfoma del Mediterráneo; una rara causa de malabsorción | Endoscopia [Internet]. [cited 2022 Mar 21]. Available from: https://www.elsevier.es/es- revista-endoscopia-335-articulo-linfoma-del-mediterraneo-una-rara- X0188989311408807

8.- Biographical Memoirs. Biogr Mem. 2000 Nov 13.

9.- Bieliauskas S, Tubbs RR, Bacon CM, Eshoa C, Foucar K, Gibson SE, et al. Gamma Heavy-chain Disease: Defining the Spectrum of Associated Lymphoproliferative Disorders Through Analysis of 13 Cases. Am J Surg Pathol [Internet]. 2012 Apr [cited 2022 Mar 21];36(4):534. Available from: /pmc/articles/PMC3715127/

10.- Del Componente En La DM. HEVYLITE ® : UNA HERRAMIENTA EN LA ENFERMEDAD DE CADENAS PESADAS GAMMA. Clin Chem Lab Med. 2017;52(5):665–9.

11.- Enfermedad de la cadena pesada mu [Internet]. [cited 2022 Mar 21]. Available from: https://atlasgeneticsoncology.org/haematological/1740/mu-heavy-chain- disease