Hemoglobinuria Paroxística Nocturna

AUTORA: Elena Yáñez Encinas

4ºCurso Medicina grupo C (Curso 2021/2022)

Código de trabajo : 2112-EYE

INTRODUCCIÓN

La hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) es una enfermedad ultra rara y muy poco frecuente (1-1,5 casos/millón de habitantes) (1). Afecta por igual a hombres y mujeres en edades medias, y más raramente a niños y adolescentes. Se trata de un proceso crónico, con oscilaciones en su expresión clínica a lo largo de la vida del paciente.

Está provocada por una alteración somática adquirida clonal hematopoyética, debido a la ausencia de glicosilfosfatidil-inositol (GPI) sobre la membrana de las células sanguíneas. Esto desemboca en una anemia hemolítica crónica con exacerbaciones caracterizada por hemoglobinuria, dolor abdominal, distonías de músculo liso, fatiga y trombosis.

En la clasificación internacional de la OMS (ICD-10) se designa como D59.5. Aunque conocida desde hace más de dos siglos, ha permanecido como una enfermedad básicamente incurable y de causas oscuras hasta los últimos 20 años, en que sus orígenes moleculares y fisiopatología han sido dilucidados y se han sentado las bases de su tratamiento y potencial curación mediante el trasplante hematopoyético y la aparición de eficaces tratamientos paliativos.

HISTORIA EN LA INVESTIGACIÓN DE LA HPN

A finales del siglo XVIII y a lo largo del siglo XIX, la Hemoglobinuria Paroxística Nocturna fue descrita por varios médicos, aunque no fue hasta el año 1882 cuando el alemán Paul Strübing estableció la HPN como una entidad clínica bien definida. (2)

A lo largo del siglo XX las características de dicha enfermedad fueron cada vez mejor explicadas, hasta que en el año 1930, Jordon de Holanda; Thomas Ham en América y Dacie en Inglaterra, confirmaron la teoría previa de otro médico de que en la HPN los hematíes eran defectuosos, el plasma normal y la hemólisis se veía potenciada por la acidificación del medio.

Además, en el año 1937, Ham estableció el Test de la Hemólisis ácida como el “GOLD STANDARD” del diagnóstico, la cual ha sido empleada hasta los últimos años, en los que ha sido sustituida por la citometría de flujo.

Más adelante, en el año 1990, Wendell F. Rosse descubre el déficit de GPI como base fisiopatológica de la HPN y en el 1993, Taron Kinoshita identifica que la mutación en el gen PIGA (en el brazo corto del cromosoma X) es la que origina dicho déficit.

EPIDEMIOLOGÍA

En España, la incidencia de casos de HPN es de 2,5/millón de habitantes al año. Se trata de una enfermedad que puede diagnosticarse a cualquier edad, siendo predominante en la 3ª década. No hay diferencia de sexos (3).

La trombosis es la principal causa de muerte, habiendo un 20-35% de pacientes que fallecen de HPN a los 5 o 10 años después del diagnóstico, a pesar del tratamiento de soporte.

FISIOPATOLOGÍA

Tal y como se ha mencionado antes, la base fisiopatológica de la HPN fue descrita en la década de los 90, siendo esta el déficit de proteína GPI.

El GPI es una proteína transmembrana útil para el anclaje de numerosas proteínas de la superficie celular. Dicha proteína se puede encontrar en todo tipo de organismos, no solo seres humanos.

El factor común de todas las células sanguíneas en la HPN es el déficit sobre su superficie de todas las proteínas fijas a la membrana mediante el GPI. Por ello, y al no tener este anclaje, las proteínas son degradadas en el interior de la célula. Este déficit puede ser bien parcial o total.

El gen involucrado mayormente en la elaboración del GPI es el gen PIG-A (fosfatidil- inositol-glicano de clase A). Dicho gen se encuentra en el brazo corto del cromosoma X (Xp22). En general, las mutaciones de este gen son pequeñas inserciones o deleciones, generalmente en el exón 2 (el de mayor tamaño), dando lugar a un acortamiento del producto final.

Fig 1. La mutación en el gen PIG-A impide la expresión 

en superficie de la proteína anclada por GPI (3).

La HPN afecta por igual a ambos sexos, pero ¿por qué ocurre esto, si está ligado al cromosoma X? Esto se debe a la teoría del silenciamiento de uno de los cromosomas X producida en las mujeres.

Se han descrito unas 20 proteínas ancladas a la membrana celular mediante el GPI, siendo la proteína inhibidora del complejo de ataque del complemento o CD59 la que juega un papel fundamental en la ausencia de inhibición del complemento sobre los hematíes. También parece implicada la CD55 o DAF.

• CD55: Decay accelerating factor, cuya función es inactivar al complemento en estadios tempranos de la cascada, controlando la actividad del complejo convertasa de C3bBb y C4b2a (4).
• CD59: actúa inhibiendo la formación del complejo de ataque a la membrana C5b- 9, en la etapa final de la cascada del complemento, evitando así la hemólisis. Se cree que esta molécula es la causante de la manifestación trombótica (4).

En los pacientes con HPN, la vida media de los hematíes está mucho más acortada que en condiciones normales, siendo de 20 días en muchos casos (no se afecta la vida media del resto de series hematopoyéticas, aunque estas sí se ven afectadas por el déficit de GPI).

En la HPN ocurre el fenómeno de hemólisis intravascular en los hematíes deficitarios de GPI, haciéndolos especialmente sensible a la acción del complemento. Esto provoca por tanto la liberación de Hb libre en el torrente sanguíneo, lo que desemboca en que el O2 unido al Fe2+ de la hemoglobina libre entra en el plasma, convirtiendo el NO a nitrito y oxidando la Hb a metahemoglobina. La depleción de NO a nivel tisular conlleva a la aparición de varios de los síntomas característicos de la HPN.

Además de todo lo ya mencionado, se piensa que deben existir otros mecanismos que expliquen el por qué los clones hematopoyéticos anómalos de la HPN predominan sobre las células normales. Esto puede ser debido a una aplasia medular, a que los clones PIG-A mutados pudieron escapar a la destrucción inmune o a mutaciones en una segunda etapa donde se les confiera a estos clones una ventaja en la proliferación con respecto a las células normales.

CLÍNICA

La HPN es una situación hemolítica crónica con exacerbaciones agudas.

Las crisis suelen producirse debido a un elemento “desencadenante”: infecciones, transfusiones, vacunas, etc.

Aunque no se sabe el por qué exacto, se piensa que el predominio nocturno se debe a que, cuando aparece la hemoglobinuria (solo en un 30% de los pacientes), esta adopta la clásica cronología, siendo más evidente a últimas horas de la tarde y durante la noche, y aclarándose a lo largo el día (5).

El color oscuro de la orina es signo de la descomposición de los glóbulos rojos, que liberan hemoglobina en el torrente sanguíneo y finalmente en la orina (4).

Fig 2. Coloración de la orina en paciente con HPN a lo largo del día (5).

Las principales manifestaciones clínicas de la hemoglobinuria paroxística nocturna son (3):

• Fatiga (80%)
• Hemoglobinuria (62%)
• Disnea (64%)
• Dolor abdominal, torácico o lumbar (44%)
• Disfunción eréctil en varones. (38%)
• Disfagia (24%)
• Anemia (88-94%)
• Formación de coágulos en la sangre. La HPN es un estado PROTROMBÓTICO, con trombosis recurrentes venosas (en el 85% de los casos. Suelen ser en territorios inusuales) y arteriales. La trombosis es la principal causa de muerte en estos pacientes (40-67% de las muertes). El riesgo relativo de TEV en los pacientes con HPN es aproximadamente 62 veces mayor que en la población general.

Fig. 3- Tríada clásica de la HPN (5).

La LDH es un marcador muy importante en el pronóstico de desarrollar un episodio trombótico, siendo 7 veces más probable en aquellos pacientes con LDH > 1,5 sobre el valor normal (3).

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de la HPN es clínico (síntomas típicos de anemia como palidez, fatiga; leucopenia, trombopenia o eventos trombóticos, etc.) y de laboratorio.

Actualmente, la prueba de elección es la citometría de flujo. Con ella se determina la ausencia de proteínas específicas de la superficie de los hematíes, las ya mencionadas previamente CD59 y CD55. Se trata de una prueba de alta sensibilidad y alta especificidad (6).

En la citometría de flujo se valora la ausencia de expresión de FLAER y CD157 en neutrófilos y monocitos (1).

Fig. 4- Ausencia de expresión de FLAER y CD157 en 

neutrófilos y monocitos de pacientes con HPN (1).

Antiguamente, la prueba de Ham (hemólisis ácida) o de la sacarosa eran el “gold standard”. Estas se basaban en la activación del complemento a través de la acidificación del suero o de soluciones de sacarosa de alta concentración. 

El diagnóstico suele retrasarse entre 1 año y 10 años, tiempo en el que los pacientes presentan daños persistentes en los tejidos que provocan una insuficiencia orgánica sostenida(3) 

Fig.5 – Gráfica del tiempo transcurrido hasta el diagnóstico en los pacientes con HPN.

PRUEBAS COMPLEMENTARIAS Y CRIBADO

El cribado de HPN debe reservarse para aquellos pacientes que presentan trombosis con características atípicas. Las exploraciones complementarias deberían incluir una evaluación de la hemólisis, trombosis asintomática y daño orgánico específico (3).

Las principales pruebas complementarias incluyen análisis con hemograma, bioquímica y coagulación; ecografía (abdominal y ecocardiograma); TAC y RMN.

Fig.6 – Tabla de pruebas complementarias basales 

en los pacientes con HPN hemolítica y trombótica.

TRATAMIENTO

No existe un tratamiento específico para la HPN.

El tratamiento de la anemia se basa en soporte hemoterápico, con transfusiones de componentes sanguíneos sin plasma, y por tanto, sin C3 (las cuales se reservan para las crisis); corticoides (evitarlos en tratamientos crónicos) y anticoagulantes como la heparina (en trombosis aguda, no a largo plazo). Las medidas de soporte también incluyen suplementos orales de hierro y ácido fólico (7).

Los pacientes con clones pequeños (<10% en la citometría), que generalmente son asintomáticos, no suelen necesitar tratamiento. Las indicaciones para el tratamiento son (7) :

• Hemólisis sintomática que requiere transfusiones (Hemólisis con LDH>1,5 veces el límite superior)
• Trombosis
• Otras citopenias
• Algunos de los síntomas mencionados anteriormente.

>>> Inhibidor del complemento: ECULIZUMAB. Se trata de un anticuerpo monoclonal que se une a C5, actuando como inhibidor terminal del complemento. Es administrado a TODOS los pacientes que requieren tratamiento. Este reduce los requerimientos de transfusiones, así como el riesgo de tromboembolia y los síntomas, además de mejorar la calidad de vida de los pacientes.

Dicho anticuerpo, sin embargo, aumenta el riesgo de infección por N.meningitidis, por lo que todos deben recibir la vacuna contra el meningococo al menos 14 días antes de comenzar el tratamiento (1)(7).

BIBLIOGRAFÍA

1. PRESENTACIÓN DRA. Ana Serrano Martínez F.E.A Hematología y Hemoterapia.

2. https://hematologiamadrid.org/images/stories/recursos/investigacion/AMHH_2009.pdf#page=53.

3. http://www.citometria.org/images/PDF/cursoHPN/1_Resumen_HPN.pdf.

4. https://www.elsevier.es/es-revista-cirugia-espanola-36-articulo-experiencia-inicial-el-tratamiento-del-S0009739X17301719.

5. Hemoglobinuria Paroxistica Nocturna [Internet]. [citado 18 de diciembre de 2021]. Disponible en: https://es.slideshare.net/Pupu/hemoglobinuria-paroxistica- nocturna

6. Díaz Domínguez G, Marsán Suárez V, Sánchez Ballester A, Díaz Domínguez G, Marsán Suárez V, Sánchez Ballester A. Diagnóstico por citometría de flujo de la hemoglobinuria paroxística nocturna. Rev Cuba Hematol Inmunol Hemoter [Internet]. marzo de 2019 [citado 18 de diciembre de 2021];35(1). Disponible en: http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_abstract&pid=S0864- 02892019000100006&lng=es&nrm=iso&tlng=es

7. Hemoglobinuria paroxística nocturna - Hematología y oncología [Internet]. Manual MSD versión para profesionales. [citado 18 de diciembre de 2021]. Disponible en: https://www.msdmanuals.com/es-es/professional/hematolog%C3%ADa-y-oncolog%C3%ADa/anemias-causadas-por-hem%C3%B3lisis/hemoglobinuria- parox%C3%ADstica-nocturna-hpn