Trombocitemia esencial

Autor : Alejandro Pastor Periago

4º Curso Medicina grupo "D" (Curso 2022/23)

Código de trabajo : 2216-APP

INTRODUCCION 

La trombocitemia esencial (TE) es una neoplasia mieloproliferativa Ph negativa caracterizada por trombocitosis persistente, hiperplasia megacariocítica en MO y tendencia a presentar complicaciones trombóticas y hemorrágicas (1). Fue descrita por primera vez por Epstein y Goedel en 1934. 

PATOGÉNESIS 

La patogenia de la TE es un trastorno de las stem cell clonales y, por tanto, el aumento de recuento de plaquetas es el resultado de una producción excesiva de plaquetas y no de una supervivencia prolongada de las mismas en sangre periférica. 

Aproximadamente el 85-90% de los pacientes con TE presenta alguna de tres mutaciones descritas previamente : V617F de JAK2 (55-60%), seguida de las mutaciones en el exón 9 de CALR (20-25%) y en el exón 10 (codones W515 y S505) de MPL (5%). El 10-15% serían las denominadas TE triple negativas (2,3). 

Estas mutaciones dan como resultado la regulación positiva de los genes de la vía JAK-STAT, lo que demuestra la importancia de esta vía en la patogénesis de la TE. Aproximadamente 60% de los pacientes tienen la mutación JAK2. CALR normalmente participa en la proliferación, diferenciación y apoptosis celular. La mutación CALR se produce debido a inserciones o deleciones (20-25%). Por último, el gen MPL está mutado a través de una mutación puntual y alrededor del 5% de los pacientes (2). 

EPIDEMIOLOGÍA 

Esta patología tiene una incidencia de 0.6-2.5/100.000 habitantes, siendo la neoplasia mieloproliferativa Ph-negativa más frecuente (2,4). 

Los pacientes presentan una edad media de 60 años, siendo el 20% menores de 40 años. La TE presenta un leve predominio femenino (1.6:1) (2).

 

CLÍNICA 

Por lo general, la TE se presenta como un hallazgo casual asintomático (50%). Otros presentan síntomas relacionados con la enfermedad como fatiga (80%), síntomas vasomotores como cefalea, eritromelalgia, acroparestesias, livedo reticularis, AIT (5), complicaciones vasculares (trombóticas arteriales > venosas) o hemorrágicas (2). La esplenomegalia, si está presente, suele ser leve (<5 cm ampliación). 

DIAGNÓSTICO 

El diagnóstico de TE se fundamenta en los criterios establecidos por la OMS de 2016 y se basa en características clínicas y de laboratorio (3). 

EVALUACION DIAGNÓSTICA

 

Anamnesis y exploración física: deben enfocarse hacia la identificación de posibles causas secundarias de trombocitosis, siendo las más frecuentes la ferropenia, los procesos inflamatorios o infecciosos, la hemorragia, la hemólisis, las neoplasias y la asplenia. 

Deberemos preguntar siempre sobre la existencia de antecedentes trombóticos o hemorrágicos personales y familiares, así como la presencia de factores de riesgo cardiovascular (hábito tabáquico, diabetes mellitus, hipertensión arterial e hipercolesterolemia). 

Es importante indagar sobre una posible historia familiar de neoplasia mieloproliferativa. 

Por último, debe recogerse información sobre posibles síntomas asociados a una neoplasia mieloproliferativa crónica (NMP), como manifestaciones microvasculares (parestesias, vértigo, cefalea, eritromelalgia, alteraciones visuales) o síntomas constitucionales. 

Laboratorio: incluye hemograma y extensión de sangre periférica: en la TE detectaremos un aumento del recuento plaquetario, siendo muy característica la anisotrombia (diferencias significativas de tamaño plaquetario). Bioquímica: con función hepática, renal y electrolitos, lactato deshidrogenasa (LDH), ácido úrico y estudio de hierro sérico. Es recomendable la determinación del factor von Willebrand en pacientes con trombocitosis> 1x109/L para evaluar el riesgo de sangrado. 

Figura 1. Extensión de sangre periférica en TE. Anisotrombia.

Estudios moleculares: V617F de JAK2, CALR o MPL (5%). El 10-15% estaría compuesto por las denominadas TE triple negativas. En caso de ser triple negativo es recomendable la secuenciación mediante NGS de un panel de genes implicados en neoplasias mieloides por NGS. En algunos casos, puede ser preciso buscar el reordenamiento bcr-abl para descartar leucemia mieloide crónica.

Aspirado y biopsia medular: para descartar un síndrome mielodisplásico y cuantificar el porcentaje de blastos. La biopsia medular con tinción de hematoxilina-eosina y reticulina es fundamental para determinar el tipo concreto de NMP, en especial para poder distinguir la TE de la fase prefibrótica de la mielofibrosis primaria. 

Figura 2. Aspirado de MO en TE : hiperplasia megacariocítica 

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS 

El diagnóstico de TE exige el cumplimiento de los cuatro criterios mayores o los tres primeros más el criterio menor. 

Criterios diagnósticos de la trombocitemia esencial según la OMS (2016) 

CRITERIOS MAYORES 

1. Trombocitosis persistente > 450x109/L 
2. BMO con predominio de megacariocitos maduros y de gran tamaño con núcleo hiperlobulado, sin incremento significativo o desviación a la izquierda de la granulopoyesis o eritropoyesis y muy infrecuente incremento de la reticulina (MF1) 
3. No evidencia según los criterios diagnósticos de la OMS de PV, MF primaria, LMC, SMD u otra neoplasia mielodie. 
4. Demostración de la mutación JAK2 V617F, CALR o MPL

CRITERIOS MENORES 

1. Presencia de un marcador clonal ((mutaciones ASXL1, EZH2, TET2, IDH1/IDH2, SRSF2 o SRF3B1) y ausencia de causas de trombocitosis reactiva.

ESTRATIFICACIÓN DEL RIESGO 

Una vez establecido el diagnóstico, debemos estratificar el riesgo de la enfermedad para determinar el manejo del paciente. 

Debido a que el tratamiento actual de la TE tiene como objetivo disminuir el riesgo de trombosis, tradicionalmente la estratificación del riesgo en estos pacientes considera exclusivamente el riesgo trombótico, frente a otros que también aparecen en el transcurso de la enfermedad como el riesgo de sangrado, el de progresión a mielofibrosis o el de transformación leucémica. 

Alto riesgo: 

• Edad ≥60 años y/o 
• Antecedentes de trombosis 

Bajo riesgo: 

• Edad <60 años, y ausencia de historia de trombosis 

Un nuevo sistema de estratificación del riesgo en TE (International Prognostic Score for Essential Thrombocythemia, IPSET) se incluyen otros dos factores de riesgo adicionales: la mutación JAK2V617F y los factores de riesgo cardiovascular (FRCV), en concreto la hipertensión arterial, la diabetes y el tabaquismo activo. Aquí se categorizan en tres grupos (bajo, intermedio o alto riesgo) según la puntuación sea menor, igual o mayor a 2. 

Figura 3. Sistemas de estratificación de riesgo trombótico en TE. Extraído de Advances in Hematology. Volume 2020. (Click en la imagen para aumentar tamaño)

Finalmente, en una revisión del IPSET se ha propuesto la existencia de un grupo de muy bajo riesgo, definido por la ausencia de los 4 factores de riesgo incluidos en el IPSET, en el que la incidencia de trombosis es similar a la de la población general (6). 

En relación al riesgo de sangrado, aunque no existe una asociación clara entre recuento de plaquetas y la aparición de eventos vasculares, la trombocitosis extrema puede asociarse a una enfermedad de von Willebrand adquirida y, por tanto, a tendencia al sangrado (3). 

PRONÓSTICO 

La esperanza de vida es similar o escasamente reducida respecto a la población general. 

Aunque el pronóstico clínico en TE se centra en los riesgos vasculares, hay eventos tardíos más raros, como la transformación a Mielofibrosis (riesgo <10%). 

La progresión a mielodisplasia o leucemia mieloide aguda (AML) es rara con una incidencia de <5%. Sin embargo, un grupo de mutaciones adicionales (SH2B3, IDH2, SF3B1, U2AF1, EZH2, TP53) confieren un riesgo adverso, asociándose con menos supervivencia favorable libre de mielofibrosis, libre de leucemia o general (7). 

Además, se ha demostrado que la mutación JAK2 V617F aumenta de forma independiente el riesgo de eventos vasculares. 

Otros factores de riesgo de trombosis incluyen leucocitosis y niveles de reticulina en médula ósea en el momento del diagnóstico, aunque generalmente no se usan de forma aislada para decisiones de tratamiento. 

El riesgo de hemorragia mayor se ha asociado con leucocitosis y, más significativamente, con un alto recuento de plaquetas, lo que puede reflejar un Síndrome de von Willebrand adquirido. 

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL 

• Neoplasias mieloproliferativas Filadelfia negativas 
• Síndromes mielodisplásicos con trombocitosis 
• Trombocitosis secundarias o reactivas (ferropenia, esplenectomía, infecciones, inflamación crónica, cirugía, neoplasias asociadas…)

 

TRATAMIENTO 

El objetivo del tratamiento de la TE es prevenir las complicaciones trombóticas y hemorrágicas y aliviar los síntomas. Las opciones de tratamiento disponibles no son curativas y no han demostrado que prolonguen la supervivencia ni que prevengan la transformación a LMA o Mielofibrosis post TE. 

Pacientes de bajo riesgo: 

Los pacientes que carecen de los factores de alto riesgo por edad o eventos vasculares previos pueden entrar en los grupos de riesgo trombótico IPSET "muy bajo" o "bajo", según el estado de mutación de JAK2. 

Las recomendaciones actuales sugieren usar antiagregación con AAS (ácido acetil salicilíco) en pacientes JAK2 positivos, pero debe tenerse cuidado en aquellos con marcada trombocitosis (>1 x 109/L). 

El AAS no está indicado en pacientes jóvenes con mutación CALR sin factores de riesgo cardiovascular; recomendaciones similares probablemente serían apropiadas para mutaciones de MPL y pacientes triple negativos (7). 

El AAS se administra en todos los pacientes de alto riesgo y en los de bajo riesgo JAK2 positivo para reducir la incidencia de eventos vasculares y síntomas vasomotores. 

Pacientes de alto riesgo: 

En los pacientes clasificados en grupos de riesgo trombótico IPSET "intermedio" y "alto" se recomienda administrar AAS en dosis bajas (AAS 100 mgr/d). También está indicado en pacientes con sintomatología microvascular y en pacientes de bajo riesgo JAK2+ y/o FRCV.

En pacientes de alto riesgo, se demostró que el citorreductor hidroxicarbamida (hidroxiurea, HYDREA®) reduce los eventos trombóticos y el objetivo es lograr un recuento de plaquetas en el rango normal. La hidroxicarbamida más AAS son útiles como terapia de primera línea para la mayoría de los pacientes con TE de alto riesgo. 

En los pacientes con un recuento de plaquetas >1.5x109/l también procede tratamiento citorreductor dado el riesgo hemorrágico debido a la enfermedad de von Willebrand adquirida. En este caso no se debe administrar AAS hasta controlar el recuento de plaquetas.

En los pacientes con enfermedad triple negativa, en los que se ha informado una tasa trombótica baja, la decisión sobre la citorreducción es individualizada. 

Figura 4, Algoritmo terapéutico. 

Extraído de Manual práctico de hematología clínica 2022 

(Click en la imagen para aumentar tamaño)

OTROS TRATAMIENTOS

Anagrelide : Tratamiento de 2ª línea en caso de mal control plaquetario o efectos adversos con hidroxicarbamida y de primera línea en pacientes jóvenes. Tiene una toxicidad cardíaca significativa, sobre todo en pacientes ancianos, y se ha relacionado con tasas más altas de transformación a mielofibrosis, pero a diferencia de la hidroxicarbamida no tiene riesgo potencial de leucemia, cáncer de piel o úlceras en las piernas (6). 

Ropeginterferon alfa-2b (Interferon pegilado, BESREMI®): Tratamiento de elección en embarazo y/o pacientes jóvenes. Puede controlar el recuento de plaquetas y reducir el riesgo de complicaciones trombóticas. Aprobado para el tratamiento de PV y está siendo evaluado en ensayos clínicos para pacientes con TE (6,7). 

Busulfán : Tratamiento de 2ª línea en pacientes ancianos con úlcera maleolar por hidroxicarbamida. Puede lograr un buen control del recuento de plaquetas, pero solo se usa en pacientes con una esperanza de vida limitada debido a que no se ha aclarado totalmente su potencial leucemogénico a largo plazo (2). 

BIBLIOGRAFÍA

1. Ayalew Tefferi, Tiziano Barbui. Polycythemia Vera and essential thrombocythemia: 2021 update on diagnosis, risk-stratification and management. Am J Hematol. 2020;95:1599–1613 

2. A Álvarez Larrán, V. García-Gutiérrez. Trombocitemia esencial. En: Monserrat Rovira y Jaime Sanz. Manual práctico de hematología clínica. 7ª Edición. Editorial Antares; 2022. p 225-230 

3. A Álvarez Larrán, Gonzalo Carreño Gómez-Tarragona, Francisca Ferrer Martin. En: Juan Carlos Hernández Boluda, Alberto Álvarez Larrán. Manual de recomendaciones en neoplasias mieloproliferativas crónicas Filadelfia negativas. 3ª edición. Ed MFAR 2020.p 30-41 

4. A Álvarez Larrán, C. Besses Raebel. Trombocitemia esencial. En: José Mª Moraleda Jiménez. Pregrado de hematología. 4ª edición. Editorial Luzan 5; 2017. p 304- 310 

5. Ariel Kleman, MD, Arun K. Singavi, MD et al.. Current Challenges in the Management of Essential Thrombocythemia. Clinical Advances in Hematology & Oncology 2017; 15 (10) 

6. Mancuso S, Accurso V, Santoro M, Raso S, Contrino AD, Pérez A, Di Piazza F, Florena AM, Russo A, Siragusa S. The Essential Thrombocythemia, Thrombotic Risk Stratification, and Cardiovascular Risk Factors. Adv Hematol. 2020 Mar 27; 2020:9124821. 

7. Godfrey AL, Green AC, Harrison CN. Essential thrombocythemia. Challenges in clinical practice and future prospects.. Blood. 2023 Apr 20;141(16)