Autora : Bárbara Ramírez Martínez
4º Curso de Medicina grupo "B" (Curso 2022/23)
Código de trabajo : 2213-BRM
INTRODUCCIÓN
Como ya sabemos la LLA es una neoplasia hematológica caracterizada por la proliferación exagerada e incontrolada de células inmaduras, denominadas linfoblastos que comienzan a producirse en grandes cantidades para después salir a sangre periférica. La clave en la LLA es que ésta puede afectar tanto a células B como T, siendo más frecuenta la afectación a la estirpe B y de peor pronóstico la T.LLA es especialmente importante en la infancia ya que es el tipo de neoplasia hematológica más común,siendo el 85% por afectación de la estirpe B. En adultos el porcentaje es mucho menor (1).
El origen de estas alteraciones en la hematopoyesisviene determinado por numerosas alteraciones genéticas que varían mucho entre pacientes y que en muchas ocasiones pueden coexistir. Por ello es clave la determinación de cada una de ellas para determinar cuales son significativas para el pronóstico y para la elección del protocolo de tratamiento (2).
Actualmente un 75% de los casos de LLA pediátrica muestra algún tipo de alteración cromosómica, ya sea numérica, siendo la hiperploidia la másfrecuente o estructural donde el principal protagonista es la translocación. A continuación, veremos cual es la importancia de la citogenética en las neoplasias hematológicas y cuales son las alteraciones que con más frecuente se analizan de rutina (tabla 1).
Aunque está demostrado que la base de la etiología de la LLA viene determinada por las alteraciones genéticas, parece ser que estas no son suficientes para la leucemogénesis si no que se necesita de modificaciones epigenéticas, por ellos también dedicaremos un apartado especial a explicar cómo actúan en la etiopatogenia de LLA.
DETECCIÓN DE ALTERACIONES CITOGENÉTICAS
La confirmación diagnostica de LLA se realiza mediante examen de médula ósea, biopsia y aspirado que muestra más de un 20% de blastos en MO. Para caracterizar el tipo concreto de LLA se necesita de estudios histoquímicos, inmunotipificación y por último de citogenética, siendo este último el estudio que nos atañe en este caso.
Las técnicas utilizadas son la obtención de cariotipos, el análisis de cromosomas con bandeado G, otras técnicas de bandeado citogenético, así como la citogenética molecular, la hibridación in situ fluorescente (FISH)y la hibridación genómica comparativa (CGH)
La aplicación de la citogenética en la hematología se centra en la determinación de alteraciones numéricas y estructurales de los cromosomas, facilitando así el diagnóstico y susceptibilidad al tratamiento (3).
La alteración citogenética más frecuente es la translocación, ésta puede ser detectada por RT-PCR consecutiva o en única RT-PCR, cuya característica principal es que dan un resultado cualitativo,es decir, solo nos indica si está presente o no (2).
Tabla 1.
ANORMALIDADES CITOGENÉTICAS EN LLA
TRANSLOCACIONES
· Translocación Filadelfia t(9;22)(q34;q11) (Imagen 1), en la que hay una rotura cromosómica en dos regiones concretas del cromosoma 9 y 22, el punto de rotura ocurre en el gen ABL (Abelson) del cromosoma 9 y el gen BCR (BreakpointClusterRegion) del 22, dando lugar a la fusión BCR-ABL que da lugar a una proteína quiméricade distintos pesos moleculares (p230,p210,p190). En condiciones normales ABL genera una tirosin-kinasa, cuya función se mantiene al fusionarse con BCR alterándose su producción. La proteína resultante de la fusión ABL-BCR se fabrica de una manera continua porque su transcripción no necesita de mensajeros para llevarse a cabo. Esto desemboca en un descontrol de la regulación de la división celular y de los mecanismos reparadores del AND y la consiguiente inestabilidad genómica que nos ofrece un caldo de cultivo magnífico para el desarrollo de neoplasias. Representa un factor de peor pronóstico. Se puede diagnosticar mediante FISH, SouthernBlot y PCR.
Hay una serie de pacientes que presenta resultado negativo para BCR-ABL1, pero que exhiben un perfil de expresión génica muy similar a aquellos con cromosoma Filadelfia positivo. Por ello se denominan Leucemias Philadelphia-likey que representa el 10-20% de LLA infantil produciéndose un aumento de su frecuencia conforme aumenta la edad de los pacientes. La característica más representativa de LLA-philadelphia-like es la activación de la señalización de cinasa, el 50% presenta una alteración adicional en en CRFL2.
IMPORTANCIA DE CRFL2
Se trata de un gen que codifica un receptor de citocina que se sitúa en regiones autosómicas de cromosomas sexuales y que está sobre expresadoen el 5-10% de LLA. Las causas de la sobreexpresión de CRFL2 incluyen: translocaciones en el locus IGH-CRLF2 que es excluyente de otras anomalías citogenéticas y deleciones de la región autosómica de cromosomas sexuales que dan lugar a una fusión P2RY8-CRLF2. La presencia de cualquiera de estas dos anomalías es temprana en la formación de LLA-B y muestra prevalencia clonal. Sin embargo, puede existir algunos casos donde se demuestre tardíamente y que muestre prevalencia subclonal. En este último caso la perdida tardía de anormalidad clonal de CRLF2 demostraría la naturaleza subclonal de la alteración, como por ejemplo la aparición en la recaída (2).
Imagen 1.
· Translocación (12;21)(p13;q22) que genera la fusión de los genes ETV6-RUNX1.(antes conocida como TEL-AML1). Es la alteración cromosómica estructural más frecuente en pacientes pediátricos. El resultado de la fusión de estos dos genes es la aparición de un factor de transcripción quimérico que compromete la porción terminal de ETV6 y casi toda la estructura molecular de RUNX1, de manera que ésta última pasa de ser un modulador de la transcripción a un silenciador de genes diana RUNX1. Se ha descrito que esta fusión se produce durante el desarrollo fetal y que, aunque predispone a LLA su presencia no es suficiente para la transformación malina de células, ya que tan solo 1% de nacidos con la translocación desarrollará LLA en el futuro. Su implicación en el pronóstico no está clara, la mayoría de los expertos la asocian a un pronóstico favorable, pero si es cierto que aisladamente no parece ser un factor que deba tenerse en cuenta, si no más bien su asociación con la edad, el sexo, el recuento de leucocitos, la respuesta al tratamiento etc.
Se trata de una translocación críptica que no es visible en el cariotipo, es por ello que se requiere de FISH para su detección, y que además nos permitediagnosticar alteraciones adicionales (5,6).
Aunque estas dos traslocaciones son las que se detectan mas habitualmente, hay que recalcar otras alteraciones que pueden ser relevantes, aunque su frecuencia es mucho menor.
· Translocación t(1;19)(q23;p13) conlleva a la fusión de los genes TCF3-PBX1. Se trata de una alteración característica de LLA de estirpe B. La fusión genética da lugar a un factor de transcripción quimérico que conlleva a la activación anormal y disfunción de PBX1, lo cual da lugar al fenotipo maligno. Básicamente se produce un bloqueo en la diferenciación de progenitores mieloides y de una manera paradójica se produce la inducción de apoptosis de células pre-B. Éste último hecho induce a una proliferación del Factor de Células madre Protimocitos.La importancia del estudio de esta traslocación viene dada por ser un factor predictor de recaídas aisladas del SNC (5).
ANOMALIAS CROMOSÓMICAS
· Hiperdiploidia alta: presencia de 51 a 65 cromosomas por célula que se presenta en el 20-25% de LLA-B, es excepcional en el caso de LLA-T.A veces se descubre cuando se han descartado otro tipo de anomalías. Es un factor aislado de buen pronóstico, y que habitualmente aparece simultáneo a otros factores de buen pronóstico. Las células hiperdiploides son mas susceptibles a apoptosis y a metotrexato de ahí que los tratamientos sean más eficaces. Las trisomías 4,10,17, también conocidas como trisomías triples son de pronóstico muy favorable. En el caso de que la hiperploidia coexista con una translocación, la determinación del riesgo de la enfermedad viene dada por la translocación. Por ejemplo, un 10% de pacientes que poseen el cromosoma Philadelphia también presentashiperploidia.
Las hiperdiploidias conocidas como casi triploidia (68-80 cromosomas) y tetraploidia (>80 cromosomas) son mucho menos comunes y las características fenotípicas son muy diferentes. No está demostrado que sean de peor pronóstico.
· Hipodiploidia: presencia<44 cromosomas por célula. Tienen una clasificación especial según el número de cromosomas
- Casi haploide: 24 a 29 cromosomas (n = 46).
- Hipodiploidía baja: 33 a 39 cromosomas (n = 26).
- Hipodiploidía alta: 40 a 43 cromosomas (n = 13).
- Casi diploide: 44 cromosomas (n = 54).
La mayoría de pacientes se podrían englobar en el grupo casi haploide o en el de hipodiploidia baja, siendo ambos de alto riesgo de refractariedad al tratamiento (6).
ALTERACIONES EPIGENÉTICAS
Como ya se ha comentado, las alteraciones citogenéticas parecen no ser suficientes en el desarrollo de LLA, y cada vez parecen mas importantes las modificaciones epigenéticas. Hasta el momento se han identificado como significativas:
-Metilación del ADN: la hipermetilación de regiones promotoras es una de las alteraciones mas frecuentes en LLA. La función fisiológica normal de la metilación es silenciar genes que en condiciones normales no deben expresarse, pero el problema ocurre cuando se silencian genes necesarios como los supresores de tumores que tienen como consecuencia la carcinogénesis.
-Modificaciones en las histonas como la sobreexpresión de enzimas desacetilasas de histonas, así como alteraciones en enzimas acetil transferasas y metil-transferasas.
-Regulación de ARN no codificantes por ello se altera la expresión de de los genes blanco.
Estas modificaciones epigenéticas son eventos clave en la transformación maligna, e involucran la desregulación de oncogenes como BLK, WNT5B y WISP1 y de supresores de tumor como FHIT, CDKN2A, CDKN2B y TP73, lo que afecta diversos procesos celulares fundamentales que conllevan al desarrollo de LLA.
Las alteraciones epigenéticas y genéticas contribuyen en conjunto al desarrollo y evolución de la LLA (7).
BIBLIOGRAFÍA
- 1.- Manual MSD. (Hematología y Oncología, Leucemias). Sin autor especificado. Disponible en : https://www.msdmanuals.com/es-es/professional/hematolog%C3%ADa-y-oncolog%C3%ADa/leucemias/leucemia-linfobl%C3%A1stica-aguda-lla
2.- National Cancer
Institute.Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda infantil (PDQ®)
(Health professionals). Disponible en :
3.-National human genoma research Institute, Glosario parlante de términos genómicos y genéticos. Citogenética. Disponible en : https://www.genome.gov/es/genetics-glossary/Citogenetica#:~:text=La%20citogen%C3%A9tica%20es%20la%20rama,celular%20y%20forma%20los%20cromosomas
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