Micosis fungoide

 Autor: Ángel José Vadillo López.

4º Curso de Medicina Grupo B (curso 2022/2023)

Código de trabajo : 2207-AVL

INTRODUCCIÓN

La micosis fungoide (o Síndrome de Alibert-Bazines) es un trastorno progresivo crónico y no contagioso de la piel que forma parte de los linfomas no hodgkinianos. Su nombre, que significa ‘enfermedad fúngica parecida a hongos’ se acuñó por la similitud de la apariencia de las lesiones con las de una enfermedad producida por hongos. Se caracteriza por la proliferación de células T a nivel cutáneo, siendo la expresión más frecuente de linfoma cutáneo de células T. Se presenta con afectación de la piel en forma de brotes. Está muy relacionada con el Síndrome de Sézary, la cual es una forma más agresiva de la misma enfermedad con afectación extracutánea (1).

La micosis fungoide fue descrita por primera vez en 1806 por el dermatólogo francés Jean-Louis- Marc Alibert, al atender a un paciente de 56 años con tumores en la piel de apariencia fúngica, describiendo sus lesiones como “un proceso descamativo de la piel y poco después le aparecen tumores por distintas zonas del cuerpo. Se parecen a hongos, de consistencia como setas”. En 1870 Pierre-Antoine-Ernest Bazin describe con más detalle la micosis fungoide y caracteriza el curso de la enfermedad. Un siglo más tarde, en 1979, el Instituto Nacional del Cáncer (E.E.U.U.) acuñó el término linfoma cutáneo de células T, englobando la micosis fungoide y el Síndrome de Sézary (2).

EPIDEMIOLOGÍA

La incidencia mundial es de aproximadamente 0,4 por 100.000 habitantes. Hay un predominio en varones mayores (edad media al diagnóstico de 55-60 años). También se han descrito casos en niños y adolescentes. Tiene una proporción hombre:mujer de 2:1. En España la incidencia anual es de 0,3-0,5 por 100.000 habitantes (3).

ETIOLOGÍA

La causa especifica de la micosis fungoide se desconoce. Se contempla la posible relación con la infección con el Virus 1 Linfotrópico T Humano (VLTH-1). Existe nueva evidencia de que tanto la inestabilidad genómica como cromosómica están involucradas en la génesis de este tipo de linfomas. Se han visto varias anormalidades tanto en el número como en estructuras de cromosomas sobre todo en estados avanzados, como son la pérdida del cromosoma 10q y anormalidades en la expresión de los genes de supresión tumoral como p15, p16 y p53 (4,5).

PATOGENIA

La micosis fungoide se trata de una proliferación monoclonal de linfocitos T cooperadores maduros de memoria CD4/CD45RO+, los cuales tienen alteraciones genómicas complejas y heterogéneas, que afectan a genes responsables de la activación, apoptosis, remodelación de la cromatina y de respuesta al daño del ADN, además de genes reguladores del ciclo celular (TP53, PLCG1, CARD11, STAT5B, NFKB2, IL6, ITPR1, RASA2, TNFRSF10A, FASN, ZEB1, DNMT3A o KMT2C), afectando así a las vías de señalización como STAT, NPTCH1 o beta- catenina. Este tipo de células tienen alto tropismo por las células que conforman la piel, por lo que sus efectos son más notorios en la piel que en otros órganos (6).

Se ha sugerido el papel de un antígeno crónico viral, desencadenante de la estimulación de los linfocitos CD4 por las células de Langerhans cutáneas. Otra teoría sugiere que la enfermedad se inicia con una fase de exacerbación en la cual los linfocitos T helper circulantes son reclutados en la dermis papilar, donde ocurre una selección de linfocitos T CD4 por citoquinas, la cual promueve la proliferación hasta determinadas poblaciones clonales causantes de la neoplasia (7).

CLASIFICACIÓN

 

 

También existe un espectro muy amplio de las variantes clínico-patológicas, recogidas por la OMS en 2016:

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

La micosis fungoide está dividida, según las diferentes etapas que caracterizan la enfermedad en 3 estadios: Macular o eritematoso, placa y tumoral. También se abordará brevemente el Síndrome de Sézary (9).

• Estadio macular (o eritematoso): en esta primera etapa suele presentar a nivel cutáneo placas o maculas descamativas eritemato-violáceas más o menos delimitadas. Estas lesiones pueden asociarse a intenso prurito o ser asintomáticas y pueden instaurarse arbitrariamente en cualquier parte del cuerpo. La evolución es de meses hasta años y las lesiones pueden incluso desaparecer espontáneamente sin dejar cicatriz. Se trata de una etapa de difícil diagnóstico, ya que existen otros muchos trastornos que se pueden manifestar de manera muy similar, pueden pasar años desde el inicio de esta etapa hasta el diagnóstico certero. Histológicamente, el hallazgo clásico es el infiltrado por epidermotropismo de las células T, que forman abscesos en la epidermis llamados “microabcesos de Pautrier”.

 

Imagen 1: Etapa macular.

 

Imagen 2: infiltrado de linfocitos T.

• Estadio de placas: puede ser la continuación de la anterior etapa o aparecer de novo. En la mayoría de los casos se evoluciona a una convergencia de las placas de diversas localizaciones. Histológicamente se puede encontrar hiperplasia epidérmica psoriasiforme, atrofia o bien ninguna alteración, con aumento del epidermotropismo y persistencia de los microabscesos de Pautrier. El infiltrado de linfocitos T se extiende profundamente por la dermis y planos más profundos. Pueden hallarse eosinófilos y células plasmáticas. Las papilas dérmicas presentan abundante fibrosis debido ala cronicidad de las lesiones. En esta etapa la biopsia es más concluyente para establecer el diagnóstico definitivo.

 

Imagen 3: Etapa de placa.

 

Imagen 4: Epidermotropismo. Hiperplasia epidérmica. Extensión dérmica de los infiltrados.

 

Imagen 5: Microabscesos de Pautrier.

• Estadio tumoral: es la fase de crecimiento vertical de placas previas o de novo, estas últimas sugiere invasión metastásica de células malignas. En esta etapa hay una predilección por la cara y pliegues. Hay presencia de nódulos y tumores que pueden ulcerarse e infectarse. La infiltración intensa suele dar lugar a facies leoninas y la confluencia de las lesiones puede ocasionar eritrodermia (inflamación exfoliativa generalizada de la piel). Conforme avanza la enfermedad es frecuente la aparición de queratodermia queratoplamar, pérdida de pelo y poiquilotermia (perdida de la capacidad de regulación de la temperatura corporal por fallo de la barrera cutánea). A medida que avanza la enfermedad, el pronóstico se va empobreciendo. Histológicamente, los tumores empiezan a formarse, con un infiltrado dérmico mucho más denso. Puede haber hallazgos de mitosis atípicas, células apoptóticas y pérdida de epidermotropismo. Las células tumorales aumentan en número y tamaño, apareciendo las características células cerebriformes.

 

 

Imagen 6: Tumores cutáneos con eritrodermia y ulceración.

 

 

Imagen 7: Linfocitos grandes y pleomórficos que ocupan todo el espesor de la dermis.

 

Imagen 8: Infiltrado dérmico difuso.

• Síndrome de Sézary: es una forma de la micosis fungoide pero más avanzada, donde los linfocitos T neoplásicos se han extendido a la sangre periférica, ganglios linfáticos, médula ósea y otros órganos. Se caracteriza por la triada de eritrodermia, adenopatías y células cerebriformes (linfocitos atípicos) tanto en sangre periférica como en la dermis. Histológicamente no hay epidermotropismo. En la mayoría de los casos existe un ligero- moderado infiltrado de linfocitos en la dermis papilar, mezclada con bandas de fibras colágenas.

 

Imagen 9: Células cerebriformes en sangre periférica.

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico precoz es complicado, debido a que en las fases iniciales los rasgos histológicos característicos como los microabscesos de Pautrier, los linfocitos atípicos y el epidermotropismo de la micosis fungoide aparecen en un 25%, 10% y 4% respectivamente.

Como pruebas complementarias necesarias para llegar al diagnóstico definitivo tenemos:

• Hemograma: puede haber alteración en el recuento de las tres líneas hemalótogicas.
• Frotis de sangre periférica: se podrán observar las células cerebriformes (si Síndrome de Sézary).
• Bioquímica estándar: LDH, beta-2 microglobulina.
• Serología (VIH, HTLV-1).
• Citometría de flujo de linfocitos T en sangre periférica.
• Radiografía de tórax, ecografía ganglionar.
• Biopsia cutánea y ganglionar.
• TAC, PET.
• Considerar biopsia de médula ósea.
• Pruebas cutáneas de contacto (Alergología).

La Sociedad Internacional de Linfomas Cutáneos desarrolló en 2005 un algoritmo diagnóstico basado en los hallazgos clínicos, histopatológicos, inmunohistoquímicos y moleculares para diagnosticar esta condición lo más precoz posible.

 

*Son necesarios al menos 4 puntos para el diagnóstico de micosis fungoide, independientemente de la combinación de criterios clínicos, histopatológicos, biomoleculares e inmunohistoquímicos (10).

A parte de realizar estas pruebas, también hay que realizar conjuntamente una radiografía de tórax, TC completo, PET-TAC, biopsias de ganglios linfáticos y aspiración de médula ósea. Así, podemos determinar si la enfermedad se ha diseminado a otras partes del cuerpo y establecer un estadiaje correcto, en el que podemos basar el tratamiento.

Inmunofenotipo: Las células neoplásicas en la micosis fungoide son CD4+ monoclonales activadas, además, CD2+, CD3+, CD5+, CD7+ y CD8-. En algunos casos poco comunes también es posible identificar CD4- y CD8+.

ESTADIAJE

 

Para el estadiaje nos basamos en la clasificación TNM, nos guiará tanto en la extensión de la enfermedad, como en el tratamiento y el pronóstico.

  

Una vez establecido el TNM, podemos clasificar la enfermedad en los siguientes estadios (11) :

TRATAMIENTO

La modalidad terapéutica va a variar según el estadio clínico. Los estadios iniciales solo requieren tratamientos locales. Las terapias sistémicas se utilizan en pacientes que no responden a la terapia local o que están en estadios avanzados. El objetivo del tratamiento es la remisión, reducir la mortalidad y prevenir la progresión y las recidivas de la enfermedad (12).

Estadios IA, IB y IIA:

Terapias directas sobre la piel:

• Fotoquimioterapia PUVA: administración de psoraleno, un fotosensibilizador, acompañado de luz ultravioleta. Esta terapia puede generar remisiones por largos periodos. El efecto secundario más común son las náuseas. Se pueden conseguir respuestas en el 74%-90% de los casos.
• Fototerapia UVB: específica para la fase macular, ya que solo llega a las capas superficiales de la piel. Se pueden conseguir remisiones a largo plazo, aunque hay menos tasas de respuesta que con el tratamiento anterior.
• Corticoides tópicos: solo para el estadio macular. Respuesta global mayor de 80%. No exento de efectos secundarios.
• Radioterapia localizada.
• Mostaza nitrogenada tópica: abundantes efectos secundarios.
• Carmustina tópica: mielotoxicidad.

Terapias sistémicas:

• Bexaroteno: regula vías relacionadas con la proliferación, la diferenciación celular y la apoptosis.
• IFN2-alfa y 2-beta: remisión completa de un 25%. Tratamiento de mantenimiento disminuye recaídas y prolonga la remisión.

Estadio IIB:

• PUVA + IFN-alfa: respuesta en el 77% de los pacientes. Respuesta completa en el 33%.
• Radioterapia sistémica: espuesta completa mayor de 90% para los estadios I y II, y de 36% en el estadio IIB.
• Bexaroteno: respuesta global en 57% de los pacientes.
• Quimioterapia: respuestas parciales o completas en 81%.

Estadio III:

• PUVA + IFN-alfa
• Metotrexato
• Radioterapia
• Mostaza nitrogenada
• Fotoforesis extracorpórea
• Bexaroteno, Vorinostat, Denileukin de segunda línea.

Estadio IV

• Quimioterapia
• Radioterapia sistémica
• Bexaroteno
• Denileukin
• IFN-alfa
• Alemtuzumab (anti CD52)
• Metotrexato

PRONÓSTICO

El pronóstico es variable, está relacionado con el estadio de la enfermedad en el momento del diagnóstico definitivo y con la extensión de la enfermedad, además de la presencia de afectación extracutánea. Se estima que la sobrevida a 10 años es del 100% en estadíos T1, del 67% en T2, 39% en T3 y 41% en T4. La muerte de estos pacientes es comúnmente debido a sepsis generadas por pseudomonas o estafilococos en estadios tumorales, secundarias a infecciones crónicas de la piel por el estado de supresión (13).

CASO CLINICO

Paciente masculino de 67 años, agricultor, sin antecedentes personales o familiares de interés. Refiere 8 meses de evolución de un cuadro caracterizado por lesiones tumorales, localizadas principalmente en extremidades superiores e inferiores, cuero cabelludo y tronco. Estas mismas han ido aumentando de tamaño paulatinamente asociando además prurito. El paciente había sido tratado previamente con antihistamínicos y esteroides tópicos. Al examen físico se observaron a nivel de extremidades superiores, extremidades inferiores y tronco, lesiones maculares junto a placas eritemato-violáceas y tumoraciones bien delimitadas de diámetros entre 2 y 6 cm.

    

Los exámenes de laboratorio revelaron un hemograma con trombocitosis, leucocitosis y eosinofilia. La serología por virus de inmunosupresión humana (HIV) resultó negativa. Por otra parte, las pruebas de función hepática, renal, coagulación, glucemia, VSG y proteína C reactiva no presentaban alteraciones. En cuanto a los estudios de extensión, se realizó un TAC toracoabdominal; donde se evidenció la presencia de ganglios axilares bilaterales (los cuales fueron biopsiados). No se encontraron masas mediastínicas ni lesiones en otros órganos. Se le realizó aspirado de médula ósea, reportándose hiperplasia trilínea (glóbulos blancos, rojos y plaquetas), sin infiltración neoplásica.

Se tomaron biopsias de distintas lesiones, de tal forma que el examen histológico de la piel de la espalda reveló un proceso inflamatorio con predominio de linfocitos y eosinófilos; mientras que la muestra tomada de la región lumbar evidenció una tumoración que infiltra colágeno con participación de anexos, nidos de células inflamatorias con inmunología de células T CD4 (+). El diagnóstico final fue de micosis fungoide.

El paciente fue tratado mediante la combinación de PUVA, más quimioterapia sistémica.

BIBLIOGRAFÍA

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3.- Bolognia L, Schaffer V, Cerroni L. Dermatología. Cuarta Edición. España: Elsevier; 2018. 2127-2139.

4.- Ferri, Fred F. (2006). Ferri consultor clínico, 2006-2007: Claves diagnósticas y tratamiento. Elsevier, España. p. 550. ISBN 8481749141.

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6.- J. Choi, G. Goh, T. Walradt, B.S. Hong, C.G. Bunick, K. Chen, et al. Genomic landscape of cutaneous T cell lymphoma. Nat Genet., 47 (2015), pp. 1011-1019.

7.- Vidarte Orrego, G., & EG, Á. L. (2008). Micosis fungoide en estadio de placas. Dermatol Perú, 18(2), 118-21.

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9.- Garzona Navas, L., Moreira Hidalgo, F., Hidalgo Matlock, B., & Siles Briceño, R. (2007). Micosis Fungoide: Revisión de tema y presentación de un caso. Revista Costarricense de salud pública, 16(30), 46-53.

10.- N. Pimpinelli, E.A. Olsen, M. Santucci, E. Vonderheid, A.C. Haeffner, S. Stevens, et al. Defining early mycosis fungoides. J Am Acad Dermatol., 53 (2005), pp. 1053-1063.

11.- E. Olsen, E. Vonderheid, N. Pimpinelli, R. Willemze, Y. Kim, R. Knobler, et al. Revisions to the staging and classification of mycosis fungoides and Sezary syndrome: a proposal of the International Society for Cutaneous Lymphomas (ISCL) and the cutaneous lymphoma task force of the European Organization of Research and Treatment of Cancer (EORTC). Blood., 110 (2007), pp. 1713-1722

12.- Valencia, O. J., Pérez, J. M., & Velásquez, M. M. (2010). Diagnóstico y manejo del linfoma cutáneo de células T de tipo micosis fungoides y síndrome de Sèzary. Revista de la Asociación Colombiana de Dermatología y Cirugía Dermatológica, 18(4), 205-217.

13.- Willemze et al. (2005) "Who-Eortc Classification For Cutaneous Lymphomas" Blood 105:10.

Leucemia promielocítica aguda

Autora : Irene Pinar Sánchez

4º Curso de Medicina grupo B (curso 2022/23)

Código de trabajo : 2205-IPS

INTRODUCCIÓN

La leucemia promielocítica aguda (LPA) es un subtipo (M3) de leucemia mieloide aguda (LMA). No obstante, la LPA presenta particularidades biológicas y clínicas que la diferencian del resto de LMAs.

Se caracteriza por un comportamiento clínico agresivo cuyo curso, en ausencia de tratamiento, es fatal Sin embargo, el descubrimiento de los detalles moleculares de su patogénesis, posibilitó avances en su tratamiento y en particular, la introducción de medicamentos diferenciadores como el ácido todo transretinoico (ATRA) y, más recientemente, el trióxido de arsénico (ATO) que han hecho que el pronóstico de esta leucemia haya mejorado de una manera importante.

De modo que, hoy en día, la leucemia promielocítica se considera una enfermedad curable con tasas de supervivencia superiores al 90 % a los 2 años de seguimiento (1).

HISTORIA DE LA LEUCEMIA PROMIELOCÍTICA AGUDA

La primera descripción de la enfermedad fue publicada en 1957 por Leif Hillestad, quien señaló que podría tratarse de la forma más maligna de leucemia (2).

Los tratamientos iniciales de inducción incluyeron agentes quimioterápicos como 6- mercaptopurina en monoterapia o en combinación con esteroides, metil-glioxalguanil hidracina, metotrexato y posteriormente arabinósido de citosina y antraciclinas, que, si bien en algunos casos fueron efectivos, sobre todo estas últimas, condujeron de forma general a resultados desfavorables de manera específica en las respuestas a largo plazo.

Un gran avance en el conocimiento de la enfermedad ocurrió en 1978, cuando se descubrió que las células leucémicas podrían sufrir diferenciación bajo la influencia de varios agentes. A principios de 1980 se experimentó con una amplia variedad de compuestos que incluyeron ácido retinoico y se demostró que inducía maduración morfológica y funcional en cultivos celulares con detención en su diferenciación y una respuesta específica de las muestras de LPA.

En 1985 se consideró utilizar el ATRA (ácido transretinoico), un isómero del ácido retinoico, que demostró ser superior a otros isómeros, tanto en entornos in vitro como in vivo, para inducir la diferenciación terminal en células LPA frescas.

Pero no fue hasta 1990 cuando se descubrió la base molecular de la respuesta al ATRA. El punto de ruptura 17q21 se ubicó dentro del locus del gen del receptor alfa del ácido retinoico y el punto de ruptura del cromosoma 15q22 en el gen de la leucemia promielocítica. Luego, se demostró que este gen se involucra en el control de la proliferación celular, apoptosis y senescencia. En tanto, la clonación de la translocación t (15;17) a partir de la reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa constituyó el inicio de estrategias para el diagnóstico rápido y detección sensible de la enfermedad mínima residual. Así, la persistencia o reaparición de positividad de RT-PCR para PML-RARα en pacientes con remisión morfológica fue correlacionado con la inminente recaída hematológica (2).

El ATRA producía un cambio conformacional en la proteína quimérica PML/ RARα, lo que daba lugar a la reactivación de la transcripción génica inicialmente reprimida por el reclutamiento de factores correpresores y la hipermetilación de genes promotores. Otro efecto atribuido al ATRA que se descubrió fue la inducción de la degradación de la oncoproteina PML/RARα a partir de la activación de la escisión mediada por caspasas y el sistema ubiquitina-proteasoma.

Asimismo, se vio que el arsénico también inducía la degradación del PML / PML- RARα a través de la producción de especies reactivas de oxígeno, introduciéndose también junto con el ATRA en el tratamiento de la leucemia promielocítica.

Estudios recientes, basados en modelos murinos, demostraron que la combinación de los dos agentes diferenciadores (ATRA + arsénico) prolonga la supervivencia y erradican la enfermedad, a partir del sinergismo de sus efectos terapéuticos.

De este modo, se demostró la posible curación de los pacientes con este tipo de leucemia sin quimioterapia, así como cuestionó la terapia de mantenimiento en pacientes de riesgo bajo e intermedio de recaídas.

EPIDEMIOLOGÍA

La LPA representa hasta el 20 % de todos los casos de LMA, afecta por igual a ambos sexos, se presenta en adolescentes y adultos desde la segunda década de la vida y es rara después de los 60 años. Así como con otras neoplasias de la línea mieloide, se ha observado un aumento del riesgo de LPA en las personas expuestas a agentes quimioterapéuticos, especialmente a las antraciclinas y el etopósido (1).

ETIOLOGÍA

Como hemos comentado antes, la mayoría de los casos de LPA son causados por un reordenamiento del cromosoma 17 con el cromosoma 15: t(15;17). Pueden darse casos de reordenamientos del cromosoma 17 con otros cromosomas, pero son muy raros.

Este reordenamiento se da a un nivel específico del cromosoma 15, en la región donde se encuentra el gen PML, el cual quedará truncado y en cuanto al cromosoma 17 se dará en la región del gen RARα (receptor del ácido retinoico). Se hereda, pues, un gen de fusión PML/RARα y su contrapartida el oncogén RARα/PML, con su derivada oncoproteína (3).

Hay una proporción de los enfermos que tienen también una o dos anormalidades adicionales (trisomía 8: t (15;17)+8; anormalidades del cromosoma 7: t (15:17) abn (7) ...) lo que provoca un impacto negativo en los enfermos.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Los individuos con LPA pueden tener manifestaciones clínicas similares a las de otros pacientes con LMA, en relación con los síntomas de la anemia, el sangrado asociado a trombocitopenia e infecciones secundarias a la disminución del recuento de neutrófilos. No obstante, lo que hace particularmente especial a este tipo de leucemia desde el punto de vista clínico, y lo que le confiere la alta mortalidad temprana, es el desarrollo de una coagulopatía grave. Esta está presente, usualmente, en el momento del diagnóstico y sin manejo adecuado tiene un curso fatal.

La coagulopatía en la LPA es de origen multifactorial, participan elementos tales como la trombocitopenia asociada con la infiltración medular, la coagulación intravascular diseminada asociada con niveles aumentados de factor tisular, y un estado de hiperfibrinólisis primaria (1). Por esta razón, las personas con LPA pueden cursar de manera temprana con sangrado grave que afecta, en especial, al sistema nervioso central (SNC), los pulmones y, en menor medida, al tracto gastrointestinal y las superficies mucosas.

A pesar de que la coagulopatía hemorrágica es el evento más frecuente y temido de la enfermedad al momento del diagnóstico, se pueden también presentar complicaciones trombóticas hasta en el 10 % de los casos.

VARIANTES

A parte de la leucemia promielocítica típica, hay otra variante:

• Variante microgranular M3: en contraste con la M3 Hipergranular clásica, la cifra de leucocitos en la M3 microgranular suele estar notablemente aumentada. La célula predominante en la sangre periférica es un promielocito con núcleo bilobular, reniforme o multilobulado y citoplasma desprovisto de gránulos o con sólo unos cuantos azurófilos. La cromatina nuclear es fina y frecuentemente con nucléolos visibles. En mayor parte de los casos está presente como una población celular menor, un promielocito anormal con núcleo bilobulado, citoplasma basófilo intenso y a veces prolongaciones citoplásmicas, pero en ocasiones ésta puede ser la célula predominante. Cuando hay prolongaciones citoplásmicas, las células semejan megacarioblastos (4).

 

Figura 1: Diagnóstico diferencial entre la leucemia aguda promielocítica clásica (M3) y la variante (M3v)

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico, al igual que en los otros tipo de leucemias agudas se basa en la demostración de las células leucémicas en médula ósea, sangre periférica o tejidos extramedulares. Pero en este caso, la identificación de la t(15;17)(q24;q22) mediante citogenética o del gen de fusión PML-RARα mediante PCR es indispensable para el diagnóstico certero de la LPM en más del 95 % de los casos (2).

Citología:

• M3 típica: promielocitos atípicos con bastones de Auer en empalizada e hipergranulación.
• M3 variante o microgranular: signo del hachazo.

 

Figura 2: frotis de sangre periférica de un paciente con leucemia aguda promielocítica que muestra promielocitos hipergranulares (5).

Citometría: HLA-DR negativo y MPO positiva 100%.

Coagulación: CID (hipofibrinogenemia con aumento de dímero D y alargamiento de los tiempos de coagulación).

Citogenética y FISH:

• t(15; 17)
• Otras como t(5; 17) y t(11;17)

Biología molecular:

• PML/RARα.
• PLZ/RARα y NPM/RARα.

TRATAMIENTO

El tratamiento de la leucemia promielocítica se centra en la destrucción de la oncoproteína resultante de la fusión de los genes PML/RARα, ya que sin la oncoproteína la célula neoplásica muere. La administración de trióxido de arsénico (ATO) ha demostrado ser muy efectiva en la eliminación de las células neoplásicas ya que se une a la oncopreteína con mucha especificidad e induce su eliminación por la vía del proteasoma (6).

Este se da junto con Ácido Transretinoico (ATRA) a altas dosis para promover la acción fisiológica del receptor de ácido retinoico (prodiferenciativo y promadurativo), ayudando a las células neoplásicas a terminar su diferenciación y maduración.

COMPLICACIONES DEL TRATAMIENTO

La mayoría de los efectos secundarios son temporales y se resuelven una vez completado el tratamiento. Sin embargo, los pacientes con leucemia promielocítica aguda pueden necesitar formas específicas de atención de apoyo. Algunas complicaciones poco frecuentes que pueden aparecer son las siguientes (7): 

• Síndrome de diferenciación. El tratamiento de la LPA suele asociarse con una variedad de síntomas y afecciones anormales, entre ellos la retención de líquidos, el esfuerzo para respirar, la acumulación de fluidos cerca del corazón o los pulmones y los episodios de baja presión arterial. Este grupo de síntomas se conoce como “síndrome de diferenciación”. A menudo el síndrome de diferenciación ocurre durante las primeras dos semanas después de iniciar el tratamiento, pero se puede presentar más tarde. Se produce porque al afectar a las células leucémicas con el tratamiento, se liberan muy rápido cantidades grandes de citocinas (sustancias inmunitarias) que se encontraban en el interior de las células causando fiebre, tos, problemas para respirar; aumento de peso; hinchazón de los brazos, las piernas o el cuello, acumulación de líquido alrededor del corazón y los pulmones, presión sanguínea baja e insuficiencia de los riñones. Si no se trata rápido el síndrome de diferenciación es potencialmente mortal. Se debe realizar un estrecho seguimiento de los pacientes para detectar la evolución de estos síntomas, ya que el síndrome de diferenciación junto con la hemorragia son las principales causas de fallecimiento durante la terapia de inducción. La detección temprana y el inicio inmediato de un tratamiento con corticoesteroides son esenciales para manejar esta posible complicación.
• Prolongación del intervalo QT. El uso de trióxido de arsénico puede afectar los niveles de electrolitos (minerales esenciales en la sangre, como potasio, magnesio y calcio), lo que puede causar un trastorno en el ritmo cardíaco conocido como “prolongación del intervalo QT”. Este trastorno causa un ritmo cardíaco acelerado que puede provocar desmayos repentinos o convulsiones. Deben controlarse los electrolitos antes y durante el tratamiento de la leucemia promielocítica aguda para asegurarse de que se mantienen dentro de un rango de referencia normal. Para evitarlo se pueden pedir análisis de sangre de rutina y electrocardiogramas para poder detectar cualquier efecto negativo del trióxido de arsénico.

PRONÓSTICO

El pronóstico de la LPA es muy bueno si se trata correctamente. El desarrollo de nuevas terapias dirigidas a la oncoproteína específica de esta leucemia (PML/RARα) hace que el tratamiento sea muy efectivo y específico contra las células neoplásicas. La administración de sales de arsénico juntamente con ácido retinoico confiere a estos pacientes un pronóstico casi igual a la esperanza de vida de la población general con la edad del paciente, ya que es capaz de eliminar la gran mayoría de células neoplásicas en un período de seis meses. Es una de las pocas leucemias con tratamiento molecular específico eficaz. (2)

CONCLUSIONES

Como resumen, diremos que gracias a ciertos avances científico-técnicos en las últimas décadas del pasado siglo esta variedad de leucemia pasó de ser una de las leucemias agudas más agresivas y de peor pronóstico por su alta mortalidad, a ser la leucemia mieloide de más fácil manejo y de mayor porcentaje de curación al lograrse, en un período relativamente corto, la remisión hematológica y molecular de los enfermos. Todo ello gracias a la introducción de las técnicas de biología molecular y de terapias novedosas, como los inductores de la diferenciación-maduración y de la apoptosis celular (8). Siendo esta, el único tipo de leucemia cuyo tratamiento es el ácido transretinoico.

BIBLIOGRAFÍA

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5.- Franco, R. J. V. (2016). LEUCEMIA PROMIELOCITICA AGUDA DE ALTO RIESGO, ASOCIADA A HEMORRAGIA RETINIANA. Revista Médica Carrionica, 3(3).

6.- Miguel JFS, Sánchez-Guijo F. Hematología. Manual Básico Razonado - 5a Edición. 2020. 336 p.

7.- Información sobre la leucemia promielocítica (N26-S) www.LLS.org/espanol

8.- Padrón CH. Avances en el diagnóstico y tratamiento de la leucemia promielocítica en Cuba. Rev Cubana Hematol Inmunol Hemoter. 2014;30(1):1–3.

Síndrome de Hermansky-Pudlak

Autora : Maria del Carmen López López

4º curso Medicina (curso 2022/2023) grupo B

Código de trabajo : 2206-CLL

INTRODUCCIÓN

El Síndrome de Hermansky-Pudlak (HPS) es una rara enfermedad hereditaria, de carácter autosómico recesivo, que debe su nombre a dos médicos procedentes de Checoslovaquia, quienes en el 1959 describieron trastornos de salud similares a este síndrome en dos pacientes adultos. Desde el descubrimiento del HPS, se conocen casos en todas partes del mundo, pero es más prevalente en Puerto Rico (1). Los problemas de salud más comunes en HPS son el albinismo oculocutáneo, disfunción plaquetaria asociada a hemorragia y defectos en el almacenamiento lisosomal, lo cual desencadena en algunos pacientes el desarrollo de fibrosis pulmonar, entre otras manifestaciones (2).

CLASIFICACIÓN Y ETIOPATOGENIA

Este síndrome se ha clasificado hasta en diez tipos diferentes, que se pueden distinguir según sus signos y síntomas; así como por la causa genética subyacente (1). 

Los tipos 1 y 4 son las formas de la enfermedad que resultan ser más graves y son los únicos tipos asociados a fibrosis pulmonar, junto con el subtipo 2. Asimismo, los tipos 3, 5 y 6 suelen presentar una sintomatología más leve. Se conoce poco acerca de los tipos restantes debido a su escasa frecuencia (3). 

Se han identificado, al menos, los siguientes genes asociados con el Síndrome de Hermansky-Pudlak (HPS): HPS1 (10q23.1), HPS2, HPS3 (3q24), HPS4 (22q11.2q12.2), HPS5 (11p15-p), HPS6, HPS7, HPS8, HPS9, HPS10, AP3B1 (5q14.1), DTNBP1 y BLOC1S3 (1), (3). 

Estos genes codifican proteínas que se emplean en la formación de 4 complejos de proteínas diferentes implicadas en el tráfico y desarrollo de los orgánulos lisosomales (LROS). LROS se encuentra solo en ciertos tipos celulares como, por ejemplo, en los melanosomas de los melanocitos, gránulos densos (delta) de las plaquetas, cuerpos laminares en las células pulmonares tipo II y gránulos secretores en las células T. De esta manera, mutaciones en estos genes impiden o deterioran la formación de LROS dañando las estructuras celulares donde se encuentran implicados. Por ello, las personas que padecen este síndrome tienen albinismo mucocutáneo debido a que los LROS en el interior de los melanocitos no pueden producir y distribuir la melanina; además los episodios de sangrados tienen lugar debido a un defecto en la agregación y activación plaquetaria, entre otros síntomas (3). 

La mutación del HPS1 —muy común entre los pacientes homocigotos de Puerto Rico— está asociada con la fibrosis pulmonar; así mismo, la HPS4 en individuos europeos confiere una predisposición similar, por lo que se sugiere que la mutación de estos genes puede causar enfermedad pulmonar y enfermedad hemorrágica. La mutación AP3B1 se asocia con neutropenia persistente y cuadros infecciosos recurrentes en el paciente. Los pacientes con HPS3 suelen tener sintomatología poco marcada (4).

EPIDEMIOLOGÍA 

La prevalencia de esta enfermedad se estima en 1/500.000 - 1/1.000.000 en poblaciones no puertorriqueñas. Sin embargo, en el noroeste de Puerto Rico, la prevalencia de HPS-1 es de 1/1.800 y se estima que cerca de 5 de cada 6 albinos en la isla de Puerto Rico tienen el HPS. 

Estos datos convierten a Puerto Rico en el lugar con la prevalencia de HPS más alta en el mundo y al HPS-1 como el trastorno genético más común en la isla. El noroeste de la isla es el lugar con más casos, donde un estudio de 1990 dedujo que 1 de cada 21 personas es portadora del síndrome. 

Además del HPS-1, el HPS-3 es prevalente en el centro y sur de la isla (prevalencia de 1 en 4.000). 

Existen varias teorías sobre el origen del HPS en Puerto Rico. Se piensa que el gen fue traído por europeos (de España u Holanda) hace unos cinco siglos (5).

MANIFESTACIONES CLÍNICAS 

El Síndrome de Hermansky-Pudlak suele debutar en la primera infancia, pero puede manifestarse a edades más avanzadas con albinismo oculocutáneo (diferentes grados de hipopigmentación), agudeza visual reducida (a menudo en/por debajo del nivel de ceguera legal), nistagmo horizontal, fácil aparición de hematomas en partes blandas, epistaxis, sangrado prolongado después de extracción dental, cirugía o parto, así como neutropenia e infecciones recurrentes en algunos subtipos de la enfermedad, como el HPS tipo 2. Las mujeres pueden presentar sangrado menstrual clínicamente significativo (4). 

Las complicaciones pueden incluir colitis granulomatosa y, en los subtipos 1, 2 y 4, fibrosis pulmonar (FP); como ya hemos mencionado anteriormente. La fibrosis pulmonar es la complicación más grave y suele presentarse en la cuarta o quinta década de vida. 

• En estos pacientes, el albinismo oculocutáneo se caracteriza porque la piel tiene un color entre blanco y olivo, pero siempre en un tono más claro que el del resto de los familiares; además, por un tono de cabello entre blanco y café claro, con tendencia a tornarse más oscuro con el paso de los años. El color del iris es azulado y raramente se torna azul o café. De esta manera, el albinismo se caracteriza por una mínima hipopigmentación tegumentaria e, incluso, en ciertos casos, la afección llega a ser solamente ocular. 
• En cuanto al nistagmo, suele producirse desde el nacimiento y, generalmente, es alternante con la disminución de la agudeza visual. Es de movimientos rápidos con tendencia a disminuir con la edad, y suele ser más intenso cuando el paciente está cansado o bajo estrés. ¡
• En cuanto a los problemas hematológicos, el sangrado es secundario a la falta de gránulos densos en las plaquetas; presentando los pacientes afectados por tanto un tiempo de hemorragia prolongado (6). 
• La fibrosis pulmonar consiste en una enfermedad pulmonar progresiva con un curso muy variable, aunque generalmente la sintomatología se acentúa en la cuarta década de la vida manifestándose por disnea, fatiga y disminución de la saturación de oxígeno. 
• La colitis granulomatosa presenta gran semejanza clínica con la enfermedad de Crohn por la gran inflamación, y no es raro que sea en todo el trayecto de la vía digestiva. 
• Asimismo, se han evidenciado otras manifestaciones en forma de insuficiencia renal o problemas cardiovasculares (1), (4). 

Ilustración 1: Caso de colitis granulomatosa severa en paciente con síndrome de Hermansky-Pudlak (7). Imagen perteneciente: World Journal of Gastroenterology.

DIAGNÓSTICO 

De forma clásica y desde su descripción, los criterios diagnósticos del síndrome de Hermansky-Pudlak son la presencia de albinismo mucocutáneo y diátesis hemorrágica de gravedad variable. Es de gran valor diagnóstico documentar la disminución en el índice de cuerpos densos de gránulos en las plaquetas del individuo, a través de microscopía electrónica. De forma opcional y complementaria, se puede determinar la presencia de un complejo proteico lipídico amorfo y autofluorescente llamado ceroide-lipofuscina en el sedimento urinario y en células parenquimatosas. Sin embargo, no es indispensable para realizar el diagnóstico (4).

Ilustración 2 : Imágenes de microscopía electrónica en el síndrome de Hermansky-Pudlak. Imagen perteneciente: American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Vol. 178, P1-P2, 2008 (1). 

Si realizamos una prueba de tiempo de hemorragia en estos pacientes saldrá alargado, debido a la falta de respuesta de agregación secundaria de las plaquetas; asimismo, encontraríamos una ausencia de la onda secundaria en la prueba con ADP y epinefrina en los resultados de la agregometría, así como ausencia en la secreción de ATP en la lumiagregometría. Sin embargo, estos estudios no son idóneos para el diagnóstico porque presentan una gran variabilidad (4), (8). 

Además, puesto que se trata de una enfermedad genética, de herencia autosómica recesiva, podrían realizarse estudios genéticos de secuenciación génica para demostrar la presencia de mutaciones en algunos de los genes responsables de la enfermedad y, en casos de mutaciones familiares, podría realizarse un diagnóstico prenatal en caso de gestantes donde la mutación en la familia ha sido identificada y así, llevar a cabo un consejo genético adecuado (4). 

Es de esta manera que realmente la demostración de la hipogranulación plaquetaria en la microscopía electrónica se considera, junto con la clínica, el diagnóstico definitivo del síndrome de Hermansky-Pudlak. 

Resulta esencial un diagnóstico temprano para aplicar medidas terapéuticas eficaces e individualizadas y establecer un pronóstico (1), (9). 

TRATAMIENTO 

Actualmente, no existe una cura como tal de esta enfermedad; pero puede ser manejada mediante un cuidado médico y educación apropiada para mejorar los síntomas de la manera más efectiva posible. Puesto que se trata de una enfermedad con repercusión multisistémica, los pacientes afectados deben ser evaluados por un equipo multidisciplinar (1): 

• Debido al albinismo oculocutáneo que presentan, estos pacientes tienen un mayor riesgo asociado de padecer cáncer de piel; por lo que deben usar protección solar diariamente y acudir a revisiones frecuentes por dermatólogos. Asimismo, el control oftalmológico es necesario en los enfermos y se recomienda el uso de gafas de sol y evitar la exposición solar. 
• Los pacientes con HPS deben ser evaluados por un neumólogo de forma anual debido a la alta incidencia de fibrosis pulmonar. Asimismo, todos los enfermos deben ser vacunados anualmente contra virus Influenza y Neumococo. En casos de fibrosis pulmonar severa con hipoxia, será necesario el empleo de oxigenoterapia. Además, el trasplante de pulmón es el único tratamiento curativo conocido para la fibrosis pulmonar (en HPS-1, HPS-2 y HPS-4). La pirfenidona puede retrasar la progresión de esta, pero únicamente en pacientes que tienen una función pulmonar residual significativa (1), (2). 
• Para mejorar los problemas hematológicos, además de acudir a revisiones con frecuencia por hematólogos; estos pacientes deben intentar evitar el uso de AINES por la posible interferencia con la función plaquetaria ya debilitada. Además, se emplearán tratamientos sintomáticos a demanda de los episodios de sangrado que tengan lugar. De esta forma, la diátesis hemorrágica podría tratarse a base de concentrados de plaquetas. La desmopresina podría usarse como profilaxis. El empleo de factor VIIa recombinante también podría resultar de utilidad. 
• En mujeres afectadas con sangrados menstruales muy abundantes, el uso de anticonceptivos orales podría reducir la duración del período menstrual y paliar estos síntomas. 
• En casos de neutropenia producidos por el HPS, como el tipo 2, el empleo de G-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos) estaría indicado. 
• Pacientes con afectación gastrointestinal deberán realizarse pruebas endoscópicas para valorar la gravedad y aplicar tratamiento; cambios en la dieta o analgésicos pueden mejorar los síntomas (1)

PRONÓSTICO 

De acuerdo con lo mencionado anteriormente, el pronóstico de los pacientes que sufren HPS va a depender del subtipo de la enfermedad que padezcan, pues hay algunos que resultan ser más graves que otros. De este modo, el curso de HPS-3, HPS-5 y HPS-6 (o HPS sin fibrosis pulmonar como complicación) es leve y sin afectación pulmonar; por lo que estas personas pueden llegar a tener una vida relativamente normal. El pronóstico de HPS-1, HPS-2 y HPS-4 es pobre, ya que el pronóstico de la fibrosis pulmonar es fatal. El pronóstico de HPS-7 y HPS-8 no se ha caracterizado bien (2).

CONCLUSIÓN 

Como resumen de lo expuesto anteriormente, se puede concluir que el Síndrome de Hermansky-Pudlak (HPS) se trata de una enfermedad muy rara, donde la suma de albinismo oculocutáneo y diátesis hemorrágica resultan ser las claves clínicas para su sospecha diagnóstica. Además, en los subtipos graves, la fibrosis pulmonar juega un papel determinante en el pronóstico de los pacientes. De acuerdo con la excepcional incidencia de esta patología, es frecuente el retraso diagnóstico y esto subyace en el desconocimiento general de la patología. Además, cabe reseñar el estigma social asociado al albinismo que existe en muchas culturas hoy en día y que afecta a estos pacientes. Por todo ello, es una enfermedad que se debe tener en cuenta especialmente en áreas de alta incidencia y donde una educación y cuidados médicos apropiados son la principal herramienta terapéutica.

BIBLIOGRAFÍA 

1.- American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Vol. 178, P1-P2, 2008. 

2.- Orphanet: Hermansky pudlak syndrome [Internet]. Orpha.net. https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=en&Expert=79430

3.- Pruebas genéticas - Albinismo óculocutáneo, síndrome de Hermansky-Pudlak tipo 1 (HPS1) (oculocutaneous albinism, Hermansky-Pudlak syndrome) - Genes HPS1, HPS3, HPS4, HPS5, HPS6, DTNBP1, BLOC1S6, BLOC1S3 y AP3B1. - IVAMI [Internet]. Disponible en: https://www.ivami.com/es/pruebas-geneticas-mutaciones-de-genes-humanos-enfermedades-neoplasias-y-farmacogenetica/1553-pruebas-geneticas-albinismo-oculo-cutaneo-sindrome-de-hermansky-pudlak-tipo-1-hps1-genes-hps1-adtb3a-hps3-hps4-hps5-hps6-y-dtnbp1 

4.- Rogelio Paredes Aguilera, Norma López Santiago, Angélica Monsiváis Orozco, Daniel Carrasco Daza, José Luis Salazar-Bailón. Síndrome de Hermansky-Pudlak. Expresión clínica variable en dos casos clínicos. Boletín Médico Hospital Infantil de México 2012; 69(4):300-306. 

5.- Síndrome de Hermansky-Pudlak en Puerto Rico: características dermatológicas. Revista Galenus 86. Vol. 1. 2014. 

6.- Oh J, Ho L, Ala-Mello S, Amato D, Armstrong L, Bellucci S, et al. Mutation analysis of patients with hermansky-pudlak syndrome: A frameshift Hot Spot in the HPS gene and apparent locus heterogeneity. Am J Hum Genet. 1998;62(3):593–8. 

7.- Burgos González BZ. Caso de colitis severa aguda revela Síndrome de Hermansky-Pudlak [Internet]. Medicina y Salud Pública. 2022. Disponible en: https://medicinaysaludpublica.com/noticias/investigacion/caso-de-colitis-severa-aguda-revela-sindrome-de-hermansky-pudlak/13029

8.- Ramos B, Álvarez J, Sardinas S, Vásquez S. Síndrome de Hermansky- Pudlak. Hematol Méx. 2019 enero- marzo; 20(1): 49-53. 

9.- Roman Carlos, Lorena Porrasa y Rafael Sánchez Sánchez. Síndrome de Hermansky-Pudlak. Departamento de Anatomía Patológica, Hospital Universitario Reina Sofía, Córdoba, España. Medicina Clínica 157 (2021) 148–156. https://doi.org/10.1016/j.medcli.2020.04.0170025-7753.

Hemoglobinuria Paroxística Nocturna

Autor : Álvaro Somozas Vacas

4º Curso de Medicina grupo C (curso 2022/23)

Código de trabajo : 2204-ASV

Introducción

La hemoglobinuria paroxística nocturna (NPH) es una enfermedad rara que presenta una gran cantidad de síntomas, de los cuales los más comunes son la anemia hemolítica, hemoglobinuria, disnea y fatiga. Esta patología fue introducida en el ámbito medico por el dr. Enneking, sin embargo, también es importante el papel del dr. Paul Strubing que documentó el caso de un hombre joven con fatiga y dolor abdominal. Strubing observó que el plasma de este paciente adquiría un tono oscuro similar al de los hematíes, de donde dedujo que la causa era la lisis intravascular de los eritrocitos. Pero, la mayor contribución a este ámbito la realizó el doctor Thomas Ham, que descubrió que los eritrocitos de estos pacientes se hemolizaban al introducirlos en una solución de orina acidificadai. Gracias a esto, Ham elaboró la primera prueba diagnóstica, actualmente conocida como la prueba de Ham o prueba de suero acidificado. 

Epidemiología

La hemoglobinuria paroxística nocturna es una enfermedad rara que tiene una incidencia de 26 personas por 1000000 personas en todo el mundo. La mayoría de los pacientes se encuentran entre los 30 y 40 añosii, sin embargo, existen un pequeño número de casos que se presentan en niños. 

Etiología

Si pasamos a tratar la etiología de la enfermedad, el principal aspecto que debemos tratar es la causa por la que se produce esta enfermedad y por lo tanto el motivo por que se lisan los eritrocitos. La HPN se produce por la expansión clonal de una célula madre que carece de GPI, este es un glicolipido que se encarga de unir una gran cantidad de proteínas a la superficie celular del eritrocito. El déficit de este glicolipido se debe a una mutación somática que se produce en el gen PIGA, que está ligado al cromosoma X. Esta mutación no solo afecta a los eritrocitos, sino que también estarán afectadas las plaquetas, granulocitos y monocitos. 

Por otra parte, en esta patología también están involucradas el déficit de las proteínas inhibidoras del complemento CD55 y CD59. El CD59 es una proteína que interactúa con el complejo de ataque a la membrana para prevenir la formación de poros líticos, mientras que CD55 es una proteína que actúa acelerando la tasa de destrucción de la convertasa C3. Todas estas moléculas forman parte de la vía alternativa del complemento, de manera que el déficit de las proteínas inhibidoras CD55 y CD59 producirá un aumento de la respuesta del sistema del complemento que provocará la hemolisis. 

Puesto que estos defectos genéticos son para siempre, no es raro que la hemolisis sea crónica. Todo esto es debido a un estado de continua activación del sistema del complemento. Así, el mecanismo de hemolisis esta mediado por un aumento de la actividad de las convertasas C3 que se encuentran en la superficie de los eritrocitos debido a una falta de CD55iii. Esto producirá la activación de C3, C5 y la vía terminal del complemento que activará el complejo de ataque molecular, que en condiciones normales estaría regulado por el CD59. Sin embargo, la ausencia de este conduce a la formación descontrolada del complejo de ataque lo que producirá la hemolisis intravascular. 

Ilustración 1: Biosíntesis del ancla GPI. (A) Estructura central del anclaje GPI. El inositol-fosfolípido (PI) se ancla en la bicapa lipídica de la membrana plasmática. El núcleo de glicano consta de una molécula de N -glucosamina, 3 moléculas de manosa (Man) y una molécula de fosfato de etanolamina. La proteína se une covalentemente a través de un enlace amida a una etanolamina en la manosa terminal. (B) La biosíntesis del anclaje GPI tiene lugar en el retículo endoplásmico. Extraida de Registro Internacional de Hemoglobinuria Paroxística Nocturna. Perú. hematológica. 

Genética de la patología

Como hemos comentado más arriba, la HPN tiene un componente genético muy importante, dentro del cual uno de ellos es la mutación del gen PIGA, sin embargo, tener esta mutación no implica expresamente que vayamos a padecer la enfermedad. A continuación, comentaremos los aspectos más importantes de acuerdo a la genética de la HPN. 

Mutaciones de PIGA que conducen a PNH. 

El gen PIGA es un gen que se encuentra en el cromosoma X, donde codifica una proteína denominada GPI. Se han descrito muchas mutaciones en la región codificante de este gen, sin embargo, las únicas zonas en las que se ve afectada la síntesis de la proteína es en el exón 2. Así, en esta zona es donde se producen la mayoría de las mutaciones. Hasta hace poco el único gen que producía la HPN era el gen PIGA, sin embargo, se ha descubierto que existen más genes involucrados, que se encuentran en los autosomas de manera que son necesarios un mayor número de mutaciones para producir el error en la síntesis de GPIiv. 

Insuficiencia de células madre y medula ósea. 

Para producir la HPN, las mutaciones del gen PIGA se deben producir en las células madres hematopoyéticas, sin embargo, este no es el único requisito, sino que es necesario que adquieran una dominancia clonal. Los mecanismos que producen esta dominancia siguen siendo motivo de investigación. Actualmente se acepta una hipótesis que comenta que las células madre de los enfermos adquieren una ventaja de supervivencia ante la posibilidad de sufrir un ataque autoinmune contra la medula ósea. 

Otras mutaciones que causan la enfermedad. 

La mutación del gen PIGA no es el único responsable de la HPN. Dentro de estas otras causas, la falta de CD59 es una de las principales responsable de las manifestaciones clínicas. Por eso, este receptor ha sido motivo de estudio en numerosas ocasiones, así se han documentado casos raros en los que hay pacientes que presentan mutaciones heredadas en CD59, que producen la pérdida de estos receptores en la superficie de las células. Los pacientes con déficit de CD59 presentan diferencias clínicas con aquellos que tienen la mutación del gen PIGA, de esta manera, presentan una neuropatía periférica inmunomediativa recidivante, fenómeno que no se produce en la HPN clásica. Además, otras de las diferencias es que la mutación del gen PIGA solo afecta a la superficie de los eritrocitos mientras que el déficit de CD59 afecta a todas las células sanguíneas. 

Mutaciones de PIGA que no causan PNH. 

Como hemos comentado más arriba, la mutación del gen PIGA es la causa principal por la que los pacientes sufren HPN. Sin embargo, no todas las mutaciones que se producen en este gen producen HPN. A pesar de todo, estas mutaciones son muy poco frecuentes en sujetos sanos. Estas mutaciones se producen a partir de células formadoras de colonias. Puesto que las células formadoras de colonias, tanto normales como mutadas no se autorrenuevan y solo sobreviven de 3 a 4 meses, estas células es imposible que provoquen la enfermedad. 

Por otra parte, se pensaba que las mutaciones de pérdida de función del gen PIGA en la línea germinal eran letales para los embriones. De hecho, se realizaron varios estudios para ver si esta hipótesis era correcta. En estos estudios se vió que la interrupción dirigida del gen PIGA en las células madre pluripotentes inducidas por humanos da como resultado un bloqueo del desarrollo embrionario, de manera que ninguno de estos embriones llegaría a desarrollarse ni llegaría al nacimiento. 

Fisiopatología

Puesto que hemos comentado en los apartados anteriores la genética y la etiología de la HPN. Sería adecuado comentar la fisiopatología de esta enfermedad, la mayoría de la sintomatología es debida a la lisis intravascular de los eritrocitos. Dentro de estos, la anemia es el síntoma más común, además, existen algunos pacientes en los que esta anemia se debe a una insuficiencia de la medula ósea por lo que presentan una anemia aplásica. En circunstancias normales, la hemoglobina liberada por la hemolisis es eliminada por la haptoglobinav. Sin embargo, en los pacientes con HPN, esta vía de depuración está saturada, de manera que se produce un acumulo de hemoglobina. El organismo trata de compensar este exceso de hemoglobina mediante la adhesión con el óxido nítrico para producir metahemoglobina y nitrato, sin embargo, esta medida no es del todo eficaz porque tarde o temprano los niveles de óxido nítrico se agotan. 

El óxido nítrico es uno de los compuestos más utilizados por nuestro organismo, este producto es el encargado de producir la dilatación de los vasos sanguíneos. De esta manera, cuando se agotan las reservas de óxido nítrico, se produce la distonia del musculo liso. Es por eso por lo que en esta patología se produce distonia en diversos aparatos, entre ellos el sistema digestivo y cardiorrespiratorio. Además, cabe destacar el efecto que tiene en el sistema digestivo ya que es la razón por la que numerosos pacientes presentan dolor abdominal y disfagia. Como también afecta al sistema respiratorio, el fin de las reservas del óxido nítrico puede provocar disnea, debido a la dificultad de relajar el musculo liso de los vasos pulmonares y la incapacidad de dilatarse, de manera que se favorece la hipertensión pulmonar y se dificulta el intercambio de gases. 

Por otra parte, otro de los síntomas más comunes es la formación de trombos. La trombosis es la principal causa de morbilidad y es la causa más común de muerte derivada de esta patología. Dentro de las trombosis, la más común es la venosa, sobretodo la que afecta a las venas del SNC e intraabdominales. 

Cuadro clínico y presentación

Tradicionalmente, esta patología se caracterizaba por presentar episodios recurrentes de hemolisis intravascular, trombosis venosas y citopenias. Sin embargo, la mayoría de pacientes presentan signos inespecíficos y variables que no se ajustan a ningún síndrome especifico. Los pacientes presentan síntomas de tipo constitucional como fatiga, malestar generalizado, disnea, hematuria, disfagia, dolor abdominal, espasmo esofágico y disfunción eréctil. Así, vemos que presenta una sintomatología muy variada, de manera, que es complicado diagnosticar la HPN por lo que su diagnostico se suele retrasar. 

Ilustración 2: Cuadro resumen HPN que comenta los principales síntomas y consecuencias de esta patología. Figura publicitaria HPN extraída de un anuncio publicitario de pideundeseo.org/1776/padeces-hemoglobinuria-paroxistica-nocturna. 

Evaluación y diagnóstico

Como hemos comentado en el apartado anterior, el diagnostico eminentemente clínico es muy complejo, de manera que necesitamos realizar una serie de pruebas complementarias para poder diagnosticarlas. La citometría de flujo es considerada como la prueba estándar de oro para su diagnóstico. En ella, se emplean diversos anticuerpos monoclonales y un reactivo especial llamado reactivo de aerosolina fluorescente (FLAER), el cual se une directamente a la proteína anclada al receptor GPI. Este método nos permite evaluar las proteínas ancladas a este receptor, en concreto de CD55 y CD59. Una vez analizadas las proteínas de las diversas células sanguíneas podemos clasificar a los eritrocitos dentro de 3 grupos numerados del 1 al 3. De esta manera, las células tipo 1 serán aquellas que tengan una expresión normal de proteínas de anclaje GPI, el tipo 2 son las que presentan un déficit parcial y finalmente las células del tipo 3 son aquellas que carecen completamente de todas las proteínas de anclaje. 

Ilustración 3 Citometría de flujo HPN. (A) Gráfico que representa la dispersión celular de las poblaciones de eritrocitos y plaquetas. (B) Separación de los hematíes con la utilización de CD235a vs SSC. (C) Identificación y cuantificación de un clon HPN CD59- en la población de eritrocitos. Extraida de Rev Cubana Hematol Inmunol Hemoter vol.35 no.1 Ciudad de la Habana ene.-mar. 2019. 

Ilustración 4 Distribución de las células totales provenientes de sangre periférica de un paciente con HPN, según su tamaño y complejidad interna (A). Separación de las diferentes poblaciones celulares de interés mediante la utilización de CD45 vs SSC (B). Extraido de Rev Cubana Hematol Inmunol Hemoter vol.35 no.1 Ciudad de la Habana ene.-mar. 2019. 

Podemos concretar diciendo que existen dos clases de pruebas de citometría de flujo, una de ellas que tiene una baja sensibilidad y otra que presenta una alta sensibilidad. La prueba de baja sensibilidad es adecuada para realizar el diagnóstico de la HPN, mientras que la presenta una alta sensibilidad es la mejor para diagnosticar la HPN diferenciándola con cualquier patología que pudiese afectar a la medula ósea. Según los resultados de la prueba de citometría de flujo podemos clasificar a la HPN dentro de varios grupos: 

• HPN clásica 
• HPN con otro trastorno de médula ósea. Los trastornos más comunes que acompañan a este cuadro se incluyen a la anemia aplásica, síndrome mielodisplasico y la mielofibrosis primaria. 
• HPN subclínica, donde no hay evidencia clínica o de laboratorio de hemolisis. 

Otras pruebas adicionales que se realizan son la prueba del dímero D, el péptido natriurético cerebral, una prueba citogenética o un aspirado de médula ósea. De acuerdo a las pruebas de imagen, se suele realizar ecocardiografía puesto que es una prueba muy útil ya que permite evaluar la hipertensión pulmonar de la arteria pulmonar. Pero, también se puede realizar ecografía-doppler abdominal puesto que es útil para evaluar el flujo sanguíneo hepático o para observar si existe algún trombo. 

Diagnóstico diferencial

Una vez realizadas las diversas pruebas complementarias nos surgen varias hipótesis de acuerdo al diagnóstico diferencial: así se nos plantea una anemia de tipo hemolítico, una aplasia medular, una hemoglobinuria paroxística por frío, una anemia hemolítica autoinmune, una mielofibrosis primaria, una anemia hemolítica microangiopática o un cid. 

Tratamiento 

Una vez que ya hemos comentado las diversas características de la HPN nos faltaría comentar cuál es su tratamiento. El tratamiento de la HPN se basa en la inhibición del sistema del complemento con eculizumab y el trasplante alogénico de la medula ósea. Por otra parte, se han usado corticoides para mejorar los niveles de hemoglobina y reducir la hemolisis, sin embargo, presenta una gran toxicidad lo que limita su uso durante un plazo de tiempo largo y no es una medida muy útil. 

Eculizumab 

El eculizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que bloquea el sistema del complemento al unirse al receptor C5. Este fármaco inhibe la formación del complejo de ataque de membrana, de manera, que compensa la función que realiza los receptores CD59 de los eritrocitos, ya que estos desaparecen de los hematíes en los pacientes con HPNvi. Este medicamento es el más útil que existe en la actualidad puesto que es capaz de anular la hemolisis intravascular, sin embargo, no tiene ese mismo efecto en la hemolisis extravascular. Además, la ventaja que presenta este fármaco es que no tiene muchos efectos secundarios y el único que han destacado los pacientes es la cefalea. Por otra parte, el bloqueo del sistema del complemento puede ser beneficioso para la HPN, sin embargo, hace que los pacientes sean susceptibles a infecciones por agentes patógenos, dentro de estos destaca Neisseria, puesto que en diversos estudios se ha visto que muchos pacientes mueren por culpa de esta bacteria, de manera, que se ha instaurado la vacunación obligatoria frente a este patógeno. 

Ilustración 5. Mecanismo de acción de Eculizumab .El anticuerpo monoclonal se une al receptor C5 del complemento, inhibición la formación del complejo de ataque a la membrana, compensando la hemolisis intravascular de los eritrocitos. Extraída de www.scielo.org.colombia. 

 

 

Ilustración 6: Regulación del complemento y eculizumab. Las vías de la lectina, clásica y alternativa convergen en el punto de activación de C3. En la PNH, la hemólisis suele ser crónica porque la vía alternativa siempre se encuentra en un estado de activación de bajo nivel a través de un proceso conocido como tick-over. El complemento terminal comienza con la escisión de C5 a C5a y C5b. C5b se oligomeriza con C6, C7, C8 y múltiples moléculas C9 para formar el MAC. CD55 inhibe la activación del complemento proximal al bloquear la formación de convertasas C3; CD59 inhibe la activación del complemento terminal al evitar la incorporación de C9 en el MAC. La ausencia de CD55 y CD59 en las células de la PNH provoca hemólisis, inflamación, activación plaquetaria y trombosis. Eculizumab inhibe la activación del complemento terminal al unirse a C5 y prevenir la generación de C5a y C5b. Extraída de Algoritmo clínico de cribado y diagnóstico de la hemoglobinuria paroxística nocturna: Consenso de expertos. Eur J Haematol. 2018 julio.

 

Trasplante alogénico de médula ósea

Para terminar, vamos a comentar el uso del trasplante alogenico, que puede ser curativo. Sin embargo, este no se puede usar como terapia de primera línea porque tiene un alto riesgo de morbi-mortalidad. A pesar de todo esto, existen varias excepciones como son aquellos países en los que no se puede usar el eculizumab o aquellos en los que directamente no se dispone de ese fármaco. A pesar de todo esto, el TPH solo tiene una indicación y esta es en aquellos pacientes en los que no responde el tratamiento con eculizumab. 

Bibliografía 

1. Schrezenmeier H, Muus P, Socié G, Szer J, Urbano-Ispizua A, Maciejewski JP, Brodsky RA, Bessler M, Kanakura Y, Rosse W, Khursigara G, Bedrosian C, Hillmen P. Características basales y carga de enfermedad en pacientes en el Registro Internacional de Hemoglobinuria Paroxística Nocturna. hematológico. 2014 mayo. 

2. Shah N, Bhatt H. Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. 2022 Aug 1. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan–. PMID: 32965963. 

3. Röth A, Maciejewski J, Nishimura JI, Jain D, Weitz JI. Algoritmo clínico de cribado y diagnóstico de la hemoglobinuria paroxística nocturna: Consenso de expertos. Eur J Haematol. 2018 julio. 

4. Brodsky RA. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 2014 Oct 30;124(18):2804-11. doi: 10.1182/blood-2014-02-522128. Epub 2014 Sep 18. PMID: 25237200; PMCID: PMC4215311. 

5. Brodsky RA. How I treat paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 2021 Mar 11;137(10):1304-1309. doi: 10.1182/blood.2019003812. PMID: 33512400; PMCID: PMC7955407 

6. Bektas M, Copley-Merriman C, Khan S, Sarda SP, Shammo JM. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: current treatments and unmet needs. J Manag Care Spec Pharm. 2020 Dec;26(12-b Suppl):S14-S20. doi: 10.18553/jmcp.2020.26.12-b.s14. PMID: 33356783.

Enfermedad de Niemann-Pick

Autora : María Valero Tacero

4º Curso Medicina grupo "A" (curso 2022-23)

Código de trabajo : 2203-MVT

INTRODUCCIÓN 

En el año 1914, un pediatra alemán llamado Albert Niemann describió una serie de síntomas de lo que hasta entonces era una enfermedad desconocida. Sus hallazgos provenían de una paciente judía de 18 años que manifestaba esplenomegalia e hinchazón y pigmentación de la piel. La paciente murió a las pocas semanas. Niemann estaba seguro de que dichos síntomas eran característicos de la enfermedad de Gaucher, sin embargo, la muerte temprana de la paciente le hizo pensar que quizás fuera una variación de dicha enfermedad. No obstante, no fue hasta 1927 cuando un patólogo alemán, Ludwig Pick, analizó casos de niños con síntomas parecidos a los especificados por Niemann, encontrando semejanzas entre ellos. Es entonces cuando esta afección fue diferenciada de la enfermedad de Gaucher, acuñando el nombre de enfermedad de Niemann-Pick (NP), en honor a ambos facultativos alemanes (1). 

Figura 1. Fotografía de Albert Niemann y Ludwig Pick (2) 

Actualmente sabemos que la enfermedad de Niemann-Pick tipo C (NPC) es clínica, bioquímica y genéticamente distinta de los tipos A y B. Mientras que las enfermedades de Niemann-Pick tipo A (NPA) y tipo B (NPB) están causadas ambas por mutaciones en el gen SMPD1 localizado en el cromosoma 11, que codifica para la esfingomielinasa ácida (EMA), el tipo C, que se presenta con una afectación neurológica y visceral de carácter grave y evolutivo, es consecuencia de uno o más de un defecto en el transporte del colesterol exógeno. 

La enfermedad de Niemann-Pick es una esfingolipidosis, un trastorno hereditario del metabolismo, causado por una actividad deficiente de esfingomielinasa, que determina la acumulación de esfingomielina (ceramida-fosforilcolina) en las células reticuloendoteliales (3). 

Se trata de una enfermedad hereditaria autosómica recesiva poco frecuente que afecta la capacidad del cuerpo para metabolizar las grasas (el colesterol y los lípidos) dentro de las células. Estas células no funcionan adecuadamente y, a la larga, mueren. La enfermedad de Niemann-Pick puede afectar el cerebro, los nervios, el hígado, el bazo y la médula ósea, y, en casos graves, los pulmones. 

Figura 2. Enfermedad hereditaria autosómica recesiva (4) 

Las personas que tienen esta enfermedad presentan síntomas relacionados con la pérdida progresiva del funcionamiento de los nervios, el cerebro y otros órganos. 

Si bien la enfermedad de Niemann-Pick puede aparecer a cualquier edad, afecta principalmente a los niños. No se conoce una cura para la enfermedad y, a veces, es mortal. El tratamiento se centra en ayudar a las personas a vivir con los síntomas (5). 

TIPOS 

La enfermedad de Niemann-Pick tipo A aparece en la infancia, por la falta o mal funcionamiento de la enzima esfingomielinasa (<5% de actividad normal) (3); y se caracteriza por hepatoesplenomegalia, ictericia, retraso en el desarrollo y una neurodegeneración rápidamente progresiva; donde la muerte sobreviene a los 2-3 años de edad. Los hallazgos oculares incluyen una mancha de color rojo cereza en al menos el 50% de los casos, una leve opacidad corneal y una decoloración granular marrón de la corteza o cápsula del cristalino anterior. El curso clínico es similar al de la enfermedad de Tay-Sachs; sin embargo, la pérdida visual se retrasa debido a la conservación de las células ganglionares, lo que da lugar a una opacificación menos definida que se extiende más hacia la periferia, pero que persiste. La enfermedad de Niemann-Pick tipo A es más frecuente entre los individuos de ascendencia judía asquenazí (6). 

La enfermedad de Niemann-Pick tipo B, también se produce por la falta o mal funcionamiento de la enzima esfingomielinasa (5-10% de actividad normal); se da en todas las poblaciones, y suele producirse más adelante durante la niñez. Desde el punto de vista clínico, el tipo B es más variable que el tipo A. Puede haber hepatoesplenomegalia y linfadenopatías, la pancitopenia es frecuente. Los pacientes comúnmente tienen visión normal y se observa clásicamente un halo macular (6). La mayoría de los pacientes con tipo B tienen compromiso neurológico escaso o nulo y sobreviven hasta la adultez; pueden ser clínicamente indistinguibles de aquellos con enfermedad de Gaucher tipo I. En los casos graves de tipo B, los infiltrados pulmonares progresivos causan complicaciones importantes (3). 

La enfermedad de Niemann-Pick tipo C está causada por mutaciones en el gen NPC1 (~95%) localizado en cromosoma 18, o NPC2 (~5%) donde el defecto molecular primario se localiza en el gen HE1/NPC2 localizado en el cromosoma 14 (4). El gen NPC1 produce una proteína que se localiza en las membranas del interior de la célula y participa en el movimiento del colesterol y los lípidos dentro de las células. Una deficiencia de esta proteína conduce a la acumulación anormal de lípidos y colesterol dentro de las células. El gen NPC2 produce una proteína que se une y transporta el colesterol, aunque su función exacta no se conoce del todo. El tipo C se caracteriza por aparecer en la infancia con un deterioro psicomotor progresivo, una afectación moderada del sistema nervioso central y visceral, oftalmoplejia vertical, visión normal y un halo macular similar al que se observa en el tipo B. El tipo C suele ser mortal a los 20 años (6). 

Figura 3. Representación esquemática de los aspectos clínicos de la enfermedad de Niemann-Pick C. Se hace especial hincapié en las principales manifestaciones neurológicas iniciales (7) 

EPIDEMIOLOGÍA 

Se calcula que la enfermedad de Niemann-Pick tipos A y B afecta a 1 de cada 250.000 personas. La enfermedad de Niemann-Pick tipo A es más frecuente entre los individuos de ascendencia judía asquenazí (de Europa oriental y central) que en la población general. La incidencia en la población asquenazí es de aproximadamente 1 de cada 40.000 personas. 

Se calcula que los tipos C1 y C2 de la enfermedad de Niemann-Pick combinados afectan a 1 de cada 150.000 personas; sin embargo, el tipo C1 es, con mucho, el más común, ya que representa el 95% de los casos. La enfermedad es más frecuente en personas de ascendencia franco-canadiense en Nueva Escocia (8). 

DIAGNÓSTICO 

El diagnóstico comienza con una exploración física exhaustiva, la cual puede indicar un signo de advertencia temprana, como un agrandamiento del hígado o bazo. La enfermedad es poco frecuente y sus síntomas pueden confundirse con los de otras enfermedades. Las técnicas de diagnóstico utilizadas dependen del tipo de enfermedad de Niemann-Pick: 

• Tipo A o B. Usando una muestra de sangre o piel, con los cuales se miden el nivel de esfingomielinasa leucocítica para confirmar el diagnóstico. 
• Tipo C. Se toma una pequeña muestra de piel para detectar la enfermedad y evaluar cómo las células se mueven y almacenan colesterol. 

También se pueden realizar otras pruebas: 

• Resonancia magnética (RM). Una resonancia magnética del cerebro puede mostrar pérdida de células cerebrales. Sin embargo, en los estadios tempranos de la enfermedad, una resonancia magnética puede resultar normal debido a que los síntomas generalmente se manifiestan antes de la pérdida de células cerebrales. 
• Examen ocular. Un examen ocular puede indicar signos que podrían ser indicio de la enfermedad de Niemann-Pick, como la dificultad para mover los ojos. 
• Análisis genéticos. El análisis de ADN de una muestra de sangre puede indicar genes anormales específicos que causan la enfermedad de Niemann-Pick tipo A, B y C. Los análisis de ADN pueden mostrar quiénes son portadores en el caso de todos los tipos de la enfermedad de Niemann-Pick si se describieron las mutaciones en la primera persona identificada de una familia (el «caso índice»). 
• Análisis prenatales. Una ecografía puede detectar un agrandamiento del hígado o bazo provocado por el tipo C. Y se pueden utilizar la amniocentesis o el análisis de vellosidades coriónicas para confirmar el diagnóstico de la enfermedad de Niemann-Pick (9). 

Figura 4. Algoritmo diagnóstico para NPA y NPB (1)

Figura 5. Algoritmo diagnóstico para NPC (1)

MANEJO Y TRATAMIENTO 

La enfermedad de Niemann-Pick no tiene cura. No existen tratamientos efectivos para las personas con el tipo A o B. 

Hasta la fecha, el tratamiento de todos los tipos de deficiencia sigue siendo sintomático. Los problemas de alimentación son comunes en el tipo A. En el seguimiento de los pacientes del tipo B, las pruebas de función pulmonar son importantes. El trasplante de médula ósea no ha mostrado ninguna evidencia de mejora neurológica en los pacientes de tipo A. La esplenectomía debe ser el último recurso en los pacientes de tipo B, ya que puede empeorar la enfermedad pulmonar intersticial. Algunos pacientes de tipo B pueden necesitar varios niveles de oxigenoterapia y muchos adultos son tratados con fármacos hipocolesterolemiantes. 

Los pacientes de tipo B son pueden ser candidatos para terapia de sustitución enzimática por esfingomielinasa ácida recombinante (7). 

Con respecto al tipo C, el tratamiento sigue siendo principalmente sintomático. A menudo se requiere una gastrostomía. La cataplexia suele responder a la protriptilina, la clomipramina o el modafinilo. El trasplante de médula ósea no ha tenido éxito en la NP- C1, pero sí en la NP-C2 (a diferencia de la NPC1, la proteína de la NPC2 se segrega y recaptura). Entre las terapias experimentales probadas en modelos animales, los mejores resultados se obtuvieron con miglustat o ciclodextrina. Se han realizado ensayos clínicos con miglustat y este fármaco está actualmente aprobado en Europa y en varios otros países para el tratamiento de las manifestaciones neurológicas de la NP-C. Los informes publicados han concluido que el miglustat retrasa globalmente la progresión de la enfermedad en la mayoría de los pacientes no demasiado avanzados. Las formas de inicio tardío aparecen generalmente como las que mejor responden. Un problema importante en el desarrollo de terapias para la disfunción cerebral en la NP-C es la naturaleza desconocida del objetivo u objetivos primarios. 

Se está evaluando una prueba de cribado basada en el estudio de los oxiesteroles plasmáticos. Se ha llevado a cabo un ensayo clínico con la administración intracerebroventricular de 2-hidroxipropilbeta-ciclodextrina (7). 

Por otra parte, está investigándose el trasplante de médula ósea o de células madre y la reposición enzimática como posibles opciones terapéuticas (3). 

La fisioterapia es una parte importante del tratamiento para conservar la movilidad tanto como sea posible. Las personas con la enfermedad deben hacer consultas regulares con el médico ya que la enfermedad progresa y los síntomas empeoran. 

AVANCES FUTUROS 

Se ha identificado un mecanismo implicado en el movimiento del colesterol dentro de las células. La proteína SNX13 tiene un papel clave a la hora de transportar este lípido fuera de los lisosomas. Estos resultados podrían tener implicaciones en el futuro desarrollo de tratamientos contra patologías causadas por disfunciones en el transporte del colesterol intracelular, como la enfermedad de Niemann-Pick tipo C (10). 

BIBLIOGRAFÍA 

1. Villamandos García D, Santos-Lozano A. Enfermedad de Niemann-Pick: un enfoque global. Ene. 2014;8(2). doi:10.4321/S1988-348X2014000200003 

2. Ludwig Pick. In: Wikipedia. ; 2022. Accessed November 16, 2022. https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Ludwig_Pick&oldid=1063244500 

3. Demczko M. Enfermedad de Niemann-Pick. Manual MSD versión para profesionales. Accessed November 12, 2022. https://www.msdmanuals.com/es/professional/pediatr%C3%ADa/trastornos- hereditarios-del-metabolismo/enfermedad-de-niemann-pick 

4. M. Pineda Marfá, M.J. Coll Rosell. Enfermedad de Niemann-Pick. Fundación Niemann-Pick de España. Accessed November 13, 2022. https://www.fnp.es/contenido.php?id=12

5. Enfermedad de Niemann-Pick / Síntomas y causas. Mayo Clinic. Accessed November 13, 2022. https://www.mayoclinic.org/es-es/diseases-conditions/niemann- pick/symptoms-causes/syc-20355887 

6. MD KBF, MD DS, MD WFM, MD LAY. Chapter 3 - Pediatrics. In: The Retinal Atlas. 2nd edition. Elsevier; 2016:233-278. 

7. Vanier MT. Chapter 176 - Niemann–Pick diseases. In: Dulac O, Lassonde M, Sarnat HB, eds. Handbook of Clinical Neurology. Vol 113. Pediatric Neurology Part III. Elsevier; 2013:1717-1721. doi:10.1016/B978-0-444-59565-2.00041-1 

8. Niemann-Pick disease: MedlinePlus Genetics. Accessed November 12, 2022. https://medlineplus.gov/genetics/condition/niemann-pick-disease/ 

9. Enfermedad de Niemann-Pick / Diagnóstico y tratamiento. Mayo Clinic. Accessed November 13, 2022. https://www.mayoclinic.org/es-es/diseases- conditions/niemann-pick/diagnosis-treatment/drc-20355890 

10. Descubierto un mecanismo molecular implicado en el transporte celular del colesterol. Clínic Barc. Published online January 19, 2022. Accessed November 13, 2022. https://www.clinicbarcelona.org/noticias/descubierto-un-mecanismo- molecular-implicado-en-el-transporte-celular-del-colesterol.