Hemoglobinuria Paroxística Nocturna

Autor : Álvaro Somozas Vacas

4º Curso de Medicina grupo C (curso 2022/23)

Código de trabajo : 2204-ASV

Introducción

La hemoglobinuria paroxística nocturna (NPH) es una enfermedad rara que presenta una gran cantidad de síntomas, de los cuales los más comunes son la anemia hemolítica, hemoglobinuria, disnea y fatiga. Esta patología fue introducida en el ámbito medico por el dr. Enneking, sin embargo, también es importante el papel del dr. Paul Strubing que documentó el caso de un hombre joven con fatiga y dolor abdominal. Strubing observó que el plasma de este paciente adquiría un tono oscuro similar al de los hematíes, de donde dedujo que la causa era la lisis intravascular de los eritrocitos. Pero, la mayor contribución a este ámbito la realizó el doctor Thomas Ham, que descubrió que los eritrocitos de estos pacientes se hemolizaban al introducirlos en una solución de orina acidificadai. Gracias a esto, Ham elaboró la primera prueba diagnóstica, actualmente conocida como la prueba de Ham o prueba de suero acidificado. 

Epidemiología

La hemoglobinuria paroxística nocturna es una enfermedad rara que tiene una incidencia de 26 personas por 1000000 personas en todo el mundo. La mayoría de los pacientes se encuentran entre los 30 y 40 añosii, sin embargo, existen un pequeño número de casos que se presentan en niños. 

Etiología

Si pasamos a tratar la etiología de la enfermedad, el principal aspecto que debemos tratar es la causa por la que se produce esta enfermedad y por lo tanto el motivo por que se lisan los eritrocitos. La HPN se produce por la expansión clonal de una célula madre que carece de GPI, este es un glicolipido que se encarga de unir una gran cantidad de proteínas a la superficie celular del eritrocito. El déficit de este glicolipido se debe a una mutación somática que se produce en el gen PIGA, que está ligado al cromosoma X. Esta mutación no solo afecta a los eritrocitos, sino que también estarán afectadas las plaquetas, granulocitos y monocitos. 

Por otra parte, en esta patología también están involucradas el déficit de las proteínas inhibidoras del complemento CD55 y CD59. El CD59 es una proteína que interactúa con el complejo de ataque a la membrana para prevenir la formación de poros líticos, mientras que CD55 es una proteína que actúa acelerando la tasa de destrucción de la convertasa C3. Todas estas moléculas forman parte de la vía alternativa del complemento, de manera que el déficit de las proteínas inhibidoras CD55 y CD59 producirá un aumento de la respuesta del sistema del complemento que provocará la hemolisis. 

Puesto que estos defectos genéticos son para siempre, no es raro que la hemolisis sea crónica. Todo esto es debido a un estado de continua activación del sistema del complemento. Así, el mecanismo de hemolisis esta mediado por un aumento de la actividad de las convertasas C3 que se encuentran en la superficie de los eritrocitos debido a una falta de CD55iii. Esto producirá la activación de C3, C5 y la vía terminal del complemento que activará el complejo de ataque molecular, que en condiciones normales estaría regulado por el CD59. Sin embargo, la ausencia de este conduce a la formación descontrolada del complejo de ataque lo que producirá la hemolisis intravascular. 

Ilustración 1: Biosíntesis del ancla GPI. (A) Estructura central del anclaje GPI. El inositol-fosfolípido (PI) se ancla en la bicapa lipídica de la membrana plasmática. El núcleo de glicano consta de una molécula de N -glucosamina, 3 moléculas de manosa (Man) y una molécula de fosfato de etanolamina. La proteína se une covalentemente a través de un enlace amida a una etanolamina en la manosa terminal. (B) La biosíntesis del anclaje GPI tiene lugar en el retículo endoplásmico. Extraida de Registro Internacional de Hemoglobinuria Paroxística Nocturna. Perú. hematológica. 

Genética de la patología

Como hemos comentado más arriba, la HPN tiene un componente genético muy importante, dentro del cual uno de ellos es la mutación del gen PIGA, sin embargo, tener esta mutación no implica expresamente que vayamos a padecer la enfermedad. A continuación, comentaremos los aspectos más importantes de acuerdo a la genética de la HPN. 

Mutaciones de PIGA que conducen a PNH. 

El gen PIGA es un gen que se encuentra en el cromosoma X, donde codifica una proteína denominada GPI. Se han descrito muchas mutaciones en la región codificante de este gen, sin embargo, las únicas zonas en las que se ve afectada la síntesis de la proteína es en el exón 2. Así, en esta zona es donde se producen la mayoría de las mutaciones. Hasta hace poco el único gen que producía la HPN era el gen PIGA, sin embargo, se ha descubierto que existen más genes involucrados, que se encuentran en los autosomas de manera que son necesarios un mayor número de mutaciones para producir el error en la síntesis de GPIiv. 

Insuficiencia de células madre y medula ósea. 

Para producir la HPN, las mutaciones del gen PIGA se deben producir en las células madres hematopoyéticas, sin embargo, este no es el único requisito, sino que es necesario que adquieran una dominancia clonal. Los mecanismos que producen esta dominancia siguen siendo motivo de investigación. Actualmente se acepta una hipótesis que comenta que las células madre de los enfermos adquieren una ventaja de supervivencia ante la posibilidad de sufrir un ataque autoinmune contra la medula ósea. 

Otras mutaciones que causan la enfermedad. 

La mutación del gen PIGA no es el único responsable de la HPN. Dentro de estas otras causas, la falta de CD59 es una de las principales responsable de las manifestaciones clínicas. Por eso, este receptor ha sido motivo de estudio en numerosas ocasiones, así se han documentado casos raros en los que hay pacientes que presentan mutaciones heredadas en CD59, que producen la pérdida de estos receptores en la superficie de las células. Los pacientes con déficit de CD59 presentan diferencias clínicas con aquellos que tienen la mutación del gen PIGA, de esta manera, presentan una neuropatía periférica inmunomediativa recidivante, fenómeno que no se produce en la HPN clásica. Además, otras de las diferencias es que la mutación del gen PIGA solo afecta a la superficie de los eritrocitos mientras que el déficit de CD59 afecta a todas las células sanguíneas. 

Mutaciones de PIGA que no causan PNH. 

Como hemos comentado más arriba, la mutación del gen PIGA es la causa principal por la que los pacientes sufren HPN. Sin embargo, no todas las mutaciones que se producen en este gen producen HPN. A pesar de todo, estas mutaciones son muy poco frecuentes en sujetos sanos. Estas mutaciones se producen a partir de células formadoras de colonias. Puesto que las células formadoras de colonias, tanto normales como mutadas no se autorrenuevan y solo sobreviven de 3 a 4 meses, estas células es imposible que provoquen la enfermedad. 

Por otra parte, se pensaba que las mutaciones de pérdida de función del gen PIGA en la línea germinal eran letales para los embriones. De hecho, se realizaron varios estudios para ver si esta hipótesis era correcta. En estos estudios se vió que la interrupción dirigida del gen PIGA en las células madre pluripotentes inducidas por humanos da como resultado un bloqueo del desarrollo embrionario, de manera que ninguno de estos embriones llegaría a desarrollarse ni llegaría al nacimiento. 

Fisiopatología

Puesto que hemos comentado en los apartados anteriores la genética y la etiología de la HPN. Sería adecuado comentar la fisiopatología de esta enfermedad, la mayoría de la sintomatología es debida a la lisis intravascular de los eritrocitos. Dentro de estos, la anemia es el síntoma más común, además, existen algunos pacientes en los que esta anemia se debe a una insuficiencia de la medula ósea por lo que presentan una anemia aplásica. En circunstancias normales, la hemoglobina liberada por la hemolisis es eliminada por la haptoglobinav. Sin embargo, en los pacientes con HPN, esta vía de depuración está saturada, de manera que se produce un acumulo de hemoglobina. El organismo trata de compensar este exceso de hemoglobina mediante la adhesión con el óxido nítrico para producir metahemoglobina y nitrato, sin embargo, esta medida no es del todo eficaz porque tarde o temprano los niveles de óxido nítrico se agotan. 

El óxido nítrico es uno de los compuestos más utilizados por nuestro organismo, este producto es el encargado de producir la dilatación de los vasos sanguíneos. De esta manera, cuando se agotan las reservas de óxido nítrico, se produce la distonia del musculo liso. Es por eso por lo que en esta patología se produce distonia en diversos aparatos, entre ellos el sistema digestivo y cardiorrespiratorio. Además, cabe destacar el efecto que tiene en el sistema digestivo ya que es la razón por la que numerosos pacientes presentan dolor abdominal y disfagia. Como también afecta al sistema respiratorio, el fin de las reservas del óxido nítrico puede provocar disnea, debido a la dificultad de relajar el musculo liso de los vasos pulmonares y la incapacidad de dilatarse, de manera que se favorece la hipertensión pulmonar y se dificulta el intercambio de gases. 

Por otra parte, otro de los síntomas más comunes es la formación de trombos. La trombosis es la principal causa de morbilidad y es la causa más común de muerte derivada de esta patología. Dentro de las trombosis, la más común es la venosa, sobretodo la que afecta a las venas del SNC e intraabdominales. 

Cuadro clínico y presentación

Tradicionalmente, esta patología se caracterizaba por presentar episodios recurrentes de hemolisis intravascular, trombosis venosas y citopenias. Sin embargo, la mayoría de pacientes presentan signos inespecíficos y variables que no se ajustan a ningún síndrome especifico. Los pacientes presentan síntomas de tipo constitucional como fatiga, malestar generalizado, disnea, hematuria, disfagia, dolor abdominal, espasmo esofágico y disfunción eréctil. Así, vemos que presenta una sintomatología muy variada, de manera, que es complicado diagnosticar la HPN por lo que su diagnostico se suele retrasar. 

Ilustración 2: Cuadro resumen HPN que comenta los principales síntomas y consecuencias de esta patología. Figura publicitaria HPN extraída de un anuncio publicitario de pideundeseo.org/1776/padeces-hemoglobinuria-paroxistica-nocturna. 

Evaluación y diagnóstico

Como hemos comentado en el apartado anterior, el diagnostico eminentemente clínico es muy complejo, de manera que necesitamos realizar una serie de pruebas complementarias para poder diagnosticarlas. La citometría de flujo es considerada como la prueba estándar de oro para su diagnóstico. En ella, se emplean diversos anticuerpos monoclonales y un reactivo especial llamado reactivo de aerosolina fluorescente (FLAER), el cual se une directamente a la proteína anclada al receptor GPI. Este método nos permite evaluar las proteínas ancladas a este receptor, en concreto de CD55 y CD59. Una vez analizadas las proteínas de las diversas células sanguíneas podemos clasificar a los eritrocitos dentro de 3 grupos numerados del 1 al 3. De esta manera, las células tipo 1 serán aquellas que tengan una expresión normal de proteínas de anclaje GPI, el tipo 2 son las que presentan un déficit parcial y finalmente las células del tipo 3 son aquellas que carecen completamente de todas las proteínas de anclaje. 

Ilustración 3 Citometría de flujo HPN. (A) Gráfico que representa la dispersión celular de las poblaciones de eritrocitos y plaquetas. (B) Separación de los hematíes con la utilización de CD235a vs SSC. (C) Identificación y cuantificación de un clon HPN CD59- en la población de eritrocitos. Extraida de Rev Cubana Hematol Inmunol Hemoter vol.35 no.1 Ciudad de la Habana ene.-mar. 2019. 

Ilustración 4 Distribución de las células totales provenientes de sangre periférica de un paciente con HPN, según su tamaño y complejidad interna (A). Separación de las diferentes poblaciones celulares de interés mediante la utilización de CD45 vs SSC (B). Extraido de Rev Cubana Hematol Inmunol Hemoter vol.35 no.1 Ciudad de la Habana ene.-mar. 2019. 

Podemos concretar diciendo que existen dos clases de pruebas de citometría de flujo, una de ellas que tiene una baja sensibilidad y otra que presenta una alta sensibilidad. La prueba de baja sensibilidad es adecuada para realizar el diagnóstico de la HPN, mientras que la presenta una alta sensibilidad es la mejor para diagnosticar la HPN diferenciándola con cualquier patología que pudiese afectar a la medula ósea. Según los resultados de la prueba de citometría de flujo podemos clasificar a la HPN dentro de varios grupos: 

• HPN clásica 
• HPN con otro trastorno de médula ósea. Los trastornos más comunes que acompañan a este cuadro se incluyen a la anemia aplásica, síndrome mielodisplasico y la mielofibrosis primaria. 
• HPN subclínica, donde no hay evidencia clínica o de laboratorio de hemolisis. 

Otras pruebas adicionales que se realizan son la prueba del dímero D, el péptido natriurético cerebral, una prueba citogenética o un aspirado de médula ósea. De acuerdo a las pruebas de imagen, se suele realizar ecocardiografía puesto que es una prueba muy útil ya que permite evaluar la hipertensión pulmonar de la arteria pulmonar. Pero, también se puede realizar ecografía-doppler abdominal puesto que es útil para evaluar el flujo sanguíneo hepático o para observar si existe algún trombo. 

Diagnóstico diferencial

Una vez realizadas las diversas pruebas complementarias nos surgen varias hipótesis de acuerdo al diagnóstico diferencial: así se nos plantea una anemia de tipo hemolítico, una aplasia medular, una hemoglobinuria paroxística por frío, una anemia hemolítica autoinmune, una mielofibrosis primaria, una anemia hemolítica microangiopática o un cid. 

Tratamiento 

Una vez que ya hemos comentado las diversas características de la HPN nos faltaría comentar cuál es su tratamiento. El tratamiento de la HPN se basa en la inhibición del sistema del complemento con eculizumab y el trasplante alogénico de la medula ósea. Por otra parte, se han usado corticoides para mejorar los niveles de hemoglobina y reducir la hemolisis, sin embargo, presenta una gran toxicidad lo que limita su uso durante un plazo de tiempo largo y no es una medida muy útil. 

Eculizumab 

El eculizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que bloquea el sistema del complemento al unirse al receptor C5. Este fármaco inhibe la formación del complejo de ataque de membrana, de manera, que compensa la función que realiza los receptores CD59 de los eritrocitos, ya que estos desaparecen de los hematíes en los pacientes con HPNvi. Este medicamento es el más útil que existe en la actualidad puesto que es capaz de anular la hemolisis intravascular, sin embargo, no tiene ese mismo efecto en la hemolisis extravascular. Además, la ventaja que presenta este fármaco es que no tiene muchos efectos secundarios y el único que han destacado los pacientes es la cefalea. Por otra parte, el bloqueo del sistema del complemento puede ser beneficioso para la HPN, sin embargo, hace que los pacientes sean susceptibles a infecciones por agentes patógenos, dentro de estos destaca Neisseria, puesto que en diversos estudios se ha visto que muchos pacientes mueren por culpa de esta bacteria, de manera, que se ha instaurado la vacunación obligatoria frente a este patógeno. 

Ilustración 5. Mecanismo de acción de Eculizumab .El anticuerpo monoclonal se une al receptor C5 del complemento, inhibición la formación del complejo de ataque a la membrana, compensando la hemolisis intravascular de los eritrocitos. Extraída de www.scielo.org.colombia. 

 

 

Ilustración 6: Regulación del complemento y eculizumab. Las vías de la lectina, clásica y alternativa convergen en el punto de activación de C3. En la PNH, la hemólisis suele ser crónica porque la vía alternativa siempre se encuentra en un estado de activación de bajo nivel a través de un proceso conocido como tick-over. El complemento terminal comienza con la escisión de C5 a C5a y C5b. C5b se oligomeriza con C6, C7, C8 y múltiples moléculas C9 para formar el MAC. CD55 inhibe la activación del complemento proximal al bloquear la formación de convertasas C3; CD59 inhibe la activación del complemento terminal al evitar la incorporación de C9 en el MAC. La ausencia de CD55 y CD59 en las células de la PNH provoca hemólisis, inflamación, activación plaquetaria y trombosis. Eculizumab inhibe la activación del complemento terminal al unirse a C5 y prevenir la generación de C5a y C5b. Extraída de Algoritmo clínico de cribado y diagnóstico de la hemoglobinuria paroxística nocturna: Consenso de expertos. Eur J Haematol. 2018 julio.

 

Trasplante alogénico de médula ósea

Para terminar, vamos a comentar el uso del trasplante alogenico, que puede ser curativo. Sin embargo, este no se puede usar como terapia de primera línea porque tiene un alto riesgo de morbi-mortalidad. A pesar de todo esto, existen varias excepciones como son aquellos países en los que no se puede usar el eculizumab o aquellos en los que directamente no se dispone de ese fármaco. A pesar de todo esto, el TPH solo tiene una indicación y esta es en aquellos pacientes en los que no responde el tratamiento con eculizumab. 

Bibliografía 

1. Schrezenmeier H, Muus P, Socié G, Szer J, Urbano-Ispizua A, Maciejewski JP, Brodsky RA, Bessler M, Kanakura Y, Rosse W, Khursigara G, Bedrosian C, Hillmen P. Características basales y carga de enfermedad en pacientes en el Registro Internacional de Hemoglobinuria Paroxística Nocturna. hematológico. 2014 mayo. 

2. Shah N, Bhatt H. Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. 2022 Aug 1. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan–. PMID: 32965963. 

3. Röth A, Maciejewski J, Nishimura JI, Jain D, Weitz JI. Algoritmo clínico de cribado y diagnóstico de la hemoglobinuria paroxística nocturna: Consenso de expertos. Eur J Haematol. 2018 julio. 

4. Brodsky RA. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 2014 Oct 30;124(18):2804-11. doi: 10.1182/blood-2014-02-522128. Epub 2014 Sep 18. PMID: 25237200; PMCID: PMC4215311. 

5. Brodsky RA. How I treat paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 2021 Mar 11;137(10):1304-1309. doi: 10.1182/blood.2019003812. PMID: 33512400; PMCID: PMC7955407 

6. Bektas M, Copley-Merriman C, Khan S, Sarda SP, Shammo JM. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: current treatments and unmet needs. J Manag Care Spec Pharm. 2020 Dec;26(12-b Suppl):S14-S20. doi: 10.18553/jmcp.2020.26.12-b.s14. PMID: 33356783.

Enfermedad de Niemann-Pick

Autora : María Valero Tacero

4º Curso Medicina grupo "A" (curso 2022-23)

Código de trabajo : 2203-MVT

INTRODUCCIÓN 

En el año 1914, un pediatra alemán llamado Albert Niemann describió una serie de síntomas de lo que hasta entonces era una enfermedad desconocida. Sus hallazgos provenían de una paciente judía de 18 años que manifestaba esplenomegalia e hinchazón y pigmentación de la piel. La paciente murió a las pocas semanas. Niemann estaba seguro de que dichos síntomas eran característicos de la enfermedad de Gaucher, sin embargo, la muerte temprana de la paciente le hizo pensar que quizás fuera una variación de dicha enfermedad. No obstante, no fue hasta 1927 cuando un patólogo alemán, Ludwig Pick, analizó casos de niños con síntomas parecidos a los especificados por Niemann, encontrando semejanzas entre ellos. Es entonces cuando esta afección fue diferenciada de la enfermedad de Gaucher, acuñando el nombre de enfermedad de Niemann-Pick (NP), en honor a ambos facultativos alemanes (1). 

Figura 1. Fotografía de Albert Niemann y Ludwig Pick (2) 

Actualmente sabemos que la enfermedad de Niemann-Pick tipo C (NPC) es clínica, bioquímica y genéticamente distinta de los tipos A y B. Mientras que las enfermedades de Niemann-Pick tipo A (NPA) y tipo B (NPB) están causadas ambas por mutaciones en el gen SMPD1 localizado en el cromosoma 11, que codifica para la esfingomielinasa ácida (EMA), el tipo C, que se presenta con una afectación neurológica y visceral de carácter grave y evolutivo, es consecuencia de uno o más de un defecto en el transporte del colesterol exógeno. 

La enfermedad de Niemann-Pick es una esfingolipidosis, un trastorno hereditario del metabolismo, causado por una actividad deficiente de esfingomielinasa, que determina la acumulación de esfingomielina (ceramida-fosforilcolina) en las células reticuloendoteliales (3). 

Se trata de una enfermedad hereditaria autosómica recesiva poco frecuente que afecta la capacidad del cuerpo para metabolizar las grasas (el colesterol y los lípidos) dentro de las células. Estas células no funcionan adecuadamente y, a la larga, mueren. La enfermedad de Niemann-Pick puede afectar el cerebro, los nervios, el hígado, el bazo y la médula ósea, y, en casos graves, los pulmones. 

Figura 2. Enfermedad hereditaria autosómica recesiva (4) 

Las personas que tienen esta enfermedad presentan síntomas relacionados con la pérdida progresiva del funcionamiento de los nervios, el cerebro y otros órganos. 

Si bien la enfermedad de Niemann-Pick puede aparecer a cualquier edad, afecta principalmente a los niños. No se conoce una cura para la enfermedad y, a veces, es mortal. El tratamiento se centra en ayudar a las personas a vivir con los síntomas (5). 

TIPOS 

La enfermedad de Niemann-Pick tipo A aparece en la infancia, por la falta o mal funcionamiento de la enzima esfingomielinasa (<5% de actividad normal) (3); y se caracteriza por hepatoesplenomegalia, ictericia, retraso en el desarrollo y una neurodegeneración rápidamente progresiva; donde la muerte sobreviene a los 2-3 años de edad. Los hallazgos oculares incluyen una mancha de color rojo cereza en al menos el 50% de los casos, una leve opacidad corneal y una decoloración granular marrón de la corteza o cápsula del cristalino anterior. El curso clínico es similar al de la enfermedad de Tay-Sachs; sin embargo, la pérdida visual se retrasa debido a la conservación de las células ganglionares, lo que da lugar a una opacificación menos definida que se extiende más hacia la periferia, pero que persiste. La enfermedad de Niemann-Pick tipo A es más frecuente entre los individuos de ascendencia judía asquenazí (6). 

La enfermedad de Niemann-Pick tipo B, también se produce por la falta o mal funcionamiento de la enzima esfingomielinasa (5-10% de actividad normal); se da en todas las poblaciones, y suele producirse más adelante durante la niñez. Desde el punto de vista clínico, el tipo B es más variable que el tipo A. Puede haber hepatoesplenomegalia y linfadenopatías, la pancitopenia es frecuente. Los pacientes comúnmente tienen visión normal y se observa clásicamente un halo macular (6). La mayoría de los pacientes con tipo B tienen compromiso neurológico escaso o nulo y sobreviven hasta la adultez; pueden ser clínicamente indistinguibles de aquellos con enfermedad de Gaucher tipo I. En los casos graves de tipo B, los infiltrados pulmonares progresivos causan complicaciones importantes (3). 

La enfermedad de Niemann-Pick tipo C está causada por mutaciones en el gen NPC1 (~95%) localizado en cromosoma 18, o NPC2 (~5%) donde el defecto molecular primario se localiza en el gen HE1/NPC2 localizado en el cromosoma 14 (4). El gen NPC1 produce una proteína que se localiza en las membranas del interior de la célula y participa en el movimiento del colesterol y los lípidos dentro de las células. Una deficiencia de esta proteína conduce a la acumulación anormal de lípidos y colesterol dentro de las células. El gen NPC2 produce una proteína que se une y transporta el colesterol, aunque su función exacta no se conoce del todo. El tipo C se caracteriza por aparecer en la infancia con un deterioro psicomotor progresivo, una afectación moderada del sistema nervioso central y visceral, oftalmoplejia vertical, visión normal y un halo macular similar al que se observa en el tipo B. El tipo C suele ser mortal a los 20 años (6). 

Figura 3. Representación esquemática de los aspectos clínicos de la enfermedad de Niemann-Pick C. Se hace especial hincapié en las principales manifestaciones neurológicas iniciales (7) 

EPIDEMIOLOGÍA 

Se calcula que la enfermedad de Niemann-Pick tipos A y B afecta a 1 de cada 250.000 personas. La enfermedad de Niemann-Pick tipo A es más frecuente entre los individuos de ascendencia judía asquenazí (de Europa oriental y central) que en la población general. La incidencia en la población asquenazí es de aproximadamente 1 de cada 40.000 personas. 

Se calcula que los tipos C1 y C2 de la enfermedad de Niemann-Pick combinados afectan a 1 de cada 150.000 personas; sin embargo, el tipo C1 es, con mucho, el más común, ya que representa el 95% de los casos. La enfermedad es más frecuente en personas de ascendencia franco-canadiense en Nueva Escocia (8). 

DIAGNÓSTICO 

El diagnóstico comienza con una exploración física exhaustiva, la cual puede indicar un signo de advertencia temprana, como un agrandamiento del hígado o bazo. La enfermedad es poco frecuente y sus síntomas pueden confundirse con los de otras enfermedades. Las técnicas de diagnóstico utilizadas dependen del tipo de enfermedad de Niemann-Pick: 

• Tipo A o B. Usando una muestra de sangre o piel, con los cuales se miden el nivel de esfingomielinasa leucocítica para confirmar el diagnóstico. 
• Tipo C. Se toma una pequeña muestra de piel para detectar la enfermedad y evaluar cómo las células se mueven y almacenan colesterol. 

También se pueden realizar otras pruebas: 

• Resonancia magnética (RM). Una resonancia magnética del cerebro puede mostrar pérdida de células cerebrales. Sin embargo, en los estadios tempranos de la enfermedad, una resonancia magnética puede resultar normal debido a que los síntomas generalmente se manifiestan antes de la pérdida de células cerebrales. 
• Examen ocular. Un examen ocular puede indicar signos que podrían ser indicio de la enfermedad de Niemann-Pick, como la dificultad para mover los ojos. 
• Análisis genéticos. El análisis de ADN de una muestra de sangre puede indicar genes anormales específicos que causan la enfermedad de Niemann-Pick tipo A, B y C. Los análisis de ADN pueden mostrar quiénes son portadores en el caso de todos los tipos de la enfermedad de Niemann-Pick si se describieron las mutaciones en la primera persona identificada de una familia (el «caso índice»). 
• Análisis prenatales. Una ecografía puede detectar un agrandamiento del hígado o bazo provocado por el tipo C. Y se pueden utilizar la amniocentesis o el análisis de vellosidades coriónicas para confirmar el diagnóstico de la enfermedad de Niemann-Pick (9). 

Figura 4. Algoritmo diagnóstico para NPA y NPB (1)

Figura 5. Algoritmo diagnóstico para NPC (1)

MANEJO Y TRATAMIENTO 

La enfermedad de Niemann-Pick no tiene cura. No existen tratamientos efectivos para las personas con el tipo A o B. 

Hasta la fecha, el tratamiento de todos los tipos de deficiencia sigue siendo sintomático. Los problemas de alimentación son comunes en el tipo A. En el seguimiento de los pacientes del tipo B, las pruebas de función pulmonar son importantes. El trasplante de médula ósea no ha mostrado ninguna evidencia de mejora neurológica en los pacientes de tipo A. La esplenectomía debe ser el último recurso en los pacientes de tipo B, ya que puede empeorar la enfermedad pulmonar intersticial. Algunos pacientes de tipo B pueden necesitar varios niveles de oxigenoterapia y muchos adultos son tratados con fármacos hipocolesterolemiantes. 

Los pacientes de tipo B son pueden ser candidatos para terapia de sustitución enzimática por esfingomielinasa ácida recombinante (7). 

Con respecto al tipo C, el tratamiento sigue siendo principalmente sintomático. A menudo se requiere una gastrostomía. La cataplexia suele responder a la protriptilina, la clomipramina o el modafinilo. El trasplante de médula ósea no ha tenido éxito en la NP- C1, pero sí en la NP-C2 (a diferencia de la NPC1, la proteína de la NPC2 se segrega y recaptura). Entre las terapias experimentales probadas en modelos animales, los mejores resultados se obtuvieron con miglustat o ciclodextrina. Se han realizado ensayos clínicos con miglustat y este fármaco está actualmente aprobado en Europa y en varios otros países para el tratamiento de las manifestaciones neurológicas de la NP-C. Los informes publicados han concluido que el miglustat retrasa globalmente la progresión de la enfermedad en la mayoría de los pacientes no demasiado avanzados. Las formas de inicio tardío aparecen generalmente como las que mejor responden. Un problema importante en el desarrollo de terapias para la disfunción cerebral en la NP-C es la naturaleza desconocida del objetivo u objetivos primarios. 

Se está evaluando una prueba de cribado basada en el estudio de los oxiesteroles plasmáticos. Se ha llevado a cabo un ensayo clínico con la administración intracerebroventricular de 2-hidroxipropilbeta-ciclodextrina (7). 

Por otra parte, está investigándose el trasplante de médula ósea o de células madre y la reposición enzimática como posibles opciones terapéuticas (3). 

La fisioterapia es una parte importante del tratamiento para conservar la movilidad tanto como sea posible. Las personas con la enfermedad deben hacer consultas regulares con el médico ya que la enfermedad progresa y los síntomas empeoran. 

AVANCES FUTUROS 

Se ha identificado un mecanismo implicado en el movimiento del colesterol dentro de las células. La proteína SNX13 tiene un papel clave a la hora de transportar este lípido fuera de los lisosomas. Estos resultados podrían tener implicaciones en el futuro desarrollo de tratamientos contra patologías causadas por disfunciones en el transporte del colesterol intracelular, como la enfermedad de Niemann-Pick tipo C (10). 

BIBLIOGRAFÍA 

1. Villamandos García D, Santos-Lozano A. Enfermedad de Niemann-Pick: un enfoque global. Ene. 2014;8(2). doi:10.4321/S1988-348X2014000200003 

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3. Demczko M. Enfermedad de Niemann-Pick. Manual MSD versión para profesionales. Accessed November 12, 2022. https://www.msdmanuals.com/es/professional/pediatr%C3%ADa/trastornos- hereditarios-del-metabolismo/enfermedad-de-niemann-pick 

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6. MD KBF, MD DS, MD WFM, MD LAY. Chapter 3 - Pediatrics. In: The Retinal Atlas. 2nd edition. Elsevier; 2016:233-278. 

7. Vanier MT. Chapter 176 - Niemann–Pick diseases. In: Dulac O, Lassonde M, Sarnat HB, eds. Handbook of Clinical Neurology. Vol 113. Pediatric Neurology Part III. Elsevier; 2013:1717-1721. doi:10.1016/B978-0-444-59565-2.00041-1 

8. Niemann-Pick disease: MedlinePlus Genetics. Accessed November 12, 2022. https://medlineplus.gov/genetics/condition/niemann-pick-disease/ 

9. Enfermedad de Niemann-Pick / Diagnóstico y tratamiento. Mayo Clinic. Accessed November 13, 2022. https://www.mayoclinic.org/es-es/diseases- conditions/niemann-pick/diagnosis-treatment/drc-20355890 

10. Descubierto un mecanismo molecular implicado en el transporte celular del colesterol. Clínic Barc. Published online January 19, 2022. Accessed November 13, 2022. https://www.clinicbarcelona.org/noticias/descubierto-un-mecanismo- molecular-implicado-en-el-transporte-celular-del-colesterol.

Esferocitosis hereditaria

Autora : Gema L. A.

4º Curso de Medicina grupo "A" (curso 2022-2023)

Código de trabajo : 2202-GLA

DEFINICIÓN

La esferocitosis hereditaria o enfermedad de Minkowski-Chauffard es la anemia hemolítica hereditaria más común en Europa, siendo su incidencia de 1/2.000 individuos. Se trata de una anemia hemolítica intrínseca (alteración de la membrana eritrocitaria), extravascular y congénita. Es una patología heterogénea en cuanto a su presentación clínica, alteraciones de las proteínas de la membrana causantes de la enfermedad y forma de transmisión. La herencia puede ser dominante (75%), aunque hay casos de transmisión recesiva (20%) y casos de novo, siendo raros estos (1). 

ETIOPATOGENIA

La principal causa que la origina es la mutación de genes que codifican proteínas del esqueleto de la membrana eritrocitaria. Concretamente podemos destacar tres proteínas: proteína banda 3, la anquirina y la proteína 4.2. Estas mutaciones provocan una pérdida de superficie de membrana celular y por lo tanto, un cambio en la forma del eritrocito haciendo que estos no puedan deformarse durante su paso por el sistema circulatorio. En consecuencia, se quedan atrapados en lugares de la circulación sanguínea siendo su destino final el bazo, donde son eliminados. El tiempo de tránsito a través de los cordones esplénicos se prolonga a 15-50 minutos. Las mutaciones subyacentes crean eritrocitos osmóticamente frágiles (1). 

Ilustración 1. Imagen de extensión en sangre periférica de un paciente con esferocitos (hematíes sin palidez central y de menor diámetro que los normales) (1) 

EPIDEMIOLOGÍA

La esferocitosis hereditaria es la anemia hemolítica hereditaria más frecuente en el mundo, destacando sobre todo en Europa del Norte. Sin embargo, se estima que sea mucho más prevalente debido a que existe una falta de diagnóstico destacando en formas leves de la enfermedad que se diagnostican con pruebas de laboratorio muy sensibles, las cuales no se realizan en todos los casos, por lo que existe un infradiagnóstico. Se aprecia que es mucho menos frecuente en africanos y en personas del sudeste asiatico (2). 

CLÍNICA (1) 

Es una enfermedad muy heterogénea en cuanto a la clínica : puede desde ser asintomática hasta padecer una hemolisis grave. Podemos mirar su gravedad dependiendo del grado de anemia, reticulocitosis y actividad hemolítica. Por ello distinguimos dos grandes formas: 

LEVES (60%): suelen ser adultos con cálculos o cólicos biliares que se diagnostican de manera casual en procedimientos diagnósticos realizados por esta causa, o por estudio de familiares asintomáticos o durante la gestación. Se caracterizan por: 

• Esferocitosis y reticulocitosis 
• Leve esplenomegalia 
• Leve hiperbilirrubinemia 
• Se pueden producir crisis hemolíticas producidas por alguna infección o crisis aplásicas. 

MODERADOS (30%) Y GRAVES (10%): aparece a los pocos días de vida (enfermedad importante en neonatos) y cursa con: 

• Anemia 
• Ictericia 
• Esplenomegalia 

DIAGNOSTICO 

El diagnostico suele ser fácil. En la mayoría de los casos suelen presentar una historia familiar hereditaria, ictericia, cálculos biliares y anemia. Se presentan distintos datos de laboratorio y se pueden realizar diferentes pruebas complementarias para confirmarlo (2). 

DATOS DE LABORATORIO 

Podemos encontrar diferentes datos que nos indican que se trata de una esferocitosis hereditaria: 

• Anemia: en niños con Hb de 9-12 g/dL. En las formas más graves están por debajo de 9 g/dL. Sin embargo, cabe destacar que los reticulocitos siempre están aumentados por lo que es una anemia regenerativa. 
• CHCM es mayor de lo normal debido a la deshidratación celular que presentan los hematíes. La anemia suele ser normocrómica con VCM disminuido. La hemoglobina corpuscular media (HCM) se encuentra entre sus rangos normales. 
• Niveles elevados de bilirrubina indirecta y de urobilinógeno fecal debido a una hemolisis extravascular. (principales elementos alterados en la hemolisis) 
• Extensión de sangre periférica: se encuentran esferocitos, que son hematíes que se caracterizan por ser redondos, hiperdensos, hipercrómicos, sin el halo claro central, a veces con contornos irregulares, y de tamaño inferior al eritrocito normal. En casos de gravedad se visualizan eritrocitos con otras alteraciones morfológicas (acantocitos, equinocitos, poiquilocitos, etc.) Sin embargo, también podemos encontrar en pacientes con déficit severo de β-espectrina acantocitos y poiquilocitos; y en pacientes con déficit de banda 3 se puede observar la presencia de “pincered cells”.
• Prueba de Coombs directa negativa.

PRUEBAS COMPLEMENTARIAS 

Sobre todo, se utilizan cuando el diagnostico no es claro, cuando no existen claros antecedentes familiares y en casos graves para hacer diagnostico diferencial con otras anemias hemolíticas. Sin embargo, ninguna de estas pruebas puede detectar el 100% de los pacientes. Describiré a continuación las más importantes: 

1. ASPIRADO DE MÉDULA OSEA: se encuentra hiperplasia de precursores eritroides, al tratarse de una anemia regenerativa. 

2. PRUEBA DE FRAGILIDAD OSMÓTICA ERITROCITARIA (FOE) : en esta enfermedad como hemos dicho anteriormente encontramos esferocitos que tienen una relación superficie/volumen disminuido. Esta prueba consiste en añadir el hematíe en soluciones de ClNa gradualmente hipotónicas. Los esferocitos al entrar en contacto con la solución alcanzan la forma esférica límite con menor ingreso de agua en concentraciones de ClNa mayores que las células normales, en consecuencia aparece una fragilidad osmótica aumentada. Esta prueba se estima que será positiva en un 75% de los pacientes. Se tienen en cuenta diferentes parámetros: 

• DESPLAZAMIENTO: se desplaza hacia la derecha cuando existe una esferocitosis debido a un aumento de FOE 
• FRAGILIDAD CORPUSCULAR MEDIA: concentración de ClNa a la cual se produce un 50% de hemólisis. Estará aumentada. 
• HEMOLISIS INCIPIENTE: concentración de ClNa a la cual visualmente se detecta que comienza la hemólisis. 

Esta prueba puede estar influenciada por distintos factores y pueden darse casos falsos positivos. 

3. PRUEBA DE AUTOHEMOLISIS: consiste en la incubación de los eritrocitos normales a 37ºC en un tiempo total de 48 h. Los esferocitos presentan hiperactividad de la bomba de Na+ y una glucólisis aumentada, ya que requiere energía (ATP) para balancear el flujo de Na+. Esto va a hacer que cuando se incube sufra estrés oxidativo y por ello no se pueda equilibrar el movimiento de cationes produciendo la lisis osmótica. Y en consecuencia, en la esferocitosis hereditaria se inicie antes. Es la prueba más importante para el diagnóstico de esta enfermedad. 

4. PRUEBA DE GLICEROL ACIDIFICADO: consiste en añadir glicerol a una suspensión de eritrocitos en un medio hipotónico. Esto conlleva un retraso de la entrada del agua y por lo tanto de la lisis que permite medirlo de manera más exacta. 

5. CRIOHEMOLISIS HIPERTONICA: consiste en evaluar la hemolisis de los eritrocitos depositados en un medio hipotónico. Es dependiente de las proteínas de membrana.

6. CITOMETRIA DE FLUJO CON 5´-EOSINA MALEIMIDA: realizar el recuento de eritrocitos que son resistentes a la hemolisis. En vez de suspender los eritrocitos en un medio hipotónico se hace en suero fisiológico. Su principal ventaja es que se puede realizar con una mínima muestra de sangre. 

7. ECTACITOMETRIA: los eritrocitos se someten a una fuerza lateral constante, al mismo tiempo que la osmolaridad del medio se incrementa. Se evalúa la deformidad de los eritrocitos dependiendo de distintos valores como la relación superficie/volumen, la viscosidad citoplasmática y la rigidez intrínseca de la membrana. Se obtiene un perfil de deformidad osmótica. 

8. ELECTROFORESIS EN GEN DE POLIACRILAMIDA DE MEMBRANAS ERITROCITARIAS: se fraccionan las proteínas de la membrana de los eritrocitos mediante electroforesis y se cuantifican por densitometría para comprobar el aumento o la disminución de alguna de ellas. Se realiza en casos donde no se ha podido realizar el diagnostico de otra manera. 

Ilustración 2. Electroforesis en gel de poliacrialamida (3) 

9. DIAGNOSTICO MOLECULAR: debido a que existen muchas alteraciones moleculares no se debe utilizar esta método para el diagnóstico, es muy inespecifico. Aunque si pudiera ser de ayuda en el asesoramiento genético a las familias afectadas (de las que se conoce la alteración molecular concreta). 

Actualmente las pruebas recomendadas son CITOMETRIA DE FLUJO CON 5´-EOSINA MALEIMIDA y la CRIOHEMOLISIS HIPERTONICA.

DIAGNOSTICO PRENATAL

Es esencial en los embarazos de riesgo si conocemos las mutaciones causantes de la enfermedad (4). 

SITUACIONES ESPECIALES (5)

EH EN EMBARAZO 

Normalmente se asocia a un aumento significativo de la anemia que hace necesarias las transfusiones periódicas. Además, también se asocia un descenso de ácido fólico que se puede prevenir con la administración de suplementos de ácido fólico.

EH EN NEONATOS 

Produce ictericia que requiere tratamiento inmediato mediante fototerapia. También destaca hidrops fetal (inflamación (edema) grave del feto o de un bebé recién nacido) que debe ser tratado con transfusiones intrauterinas. Es difícil el diagnostico en esta etapa. 

PRONÓSTICO

Es muy variable, y depende entre otros factores de la gravedad clínica de la enfermedad, de las comorbilidades y complicaciones que tenga (4). 

TRATAMIENTO

La principal medida que se toma es la ESPLENECTOMIA (técnica quirúrgica que consiste en quitar el bazo) debido a que se consigue alargar la vida media de los eritrocitos por eliminar el método de destrucción en el bazo. La principal causa por la que se realiza este procedimiento es la rotura del bazo pero, puede ser tratamiento de algunas enfermedades como infecciones, quistes o tumores benignos del bazo. También destaca en el tratamiento de las enfermedades hematológicas, como la esferocitosis hereditaria. 

Hay que tener en cuenta que la esplenectomía puede causar infecciones importantes como la sepsis provocada por bacterias encapsuladas, por lo que solo se realizara este procedimiento a los pacientes con anemia grave en los que se requiera una serie de transfusiones de manera constante. Antes del procedimiento existe un requisito fundamental en los pacientes, tienen que estar vacunados contra el Neumococo, Meningococo y Haemophilus debido al peligro de infecciones por estas bacterias en pacientes sometidos a esplenectomía. 

Existen distintos casos especiales en los que la esplenectomía tiene algunos matices: 

• Un caso especial es el de los niños donde este procedimiento quirúrgico no es viable hasta los 6 años de edad, sobre todo por la falta de maduración de su sistema inmune, con un mayor riesgo de infección y complicaciones más graves. En consecuencia, hasta entonces tienen que realizar una profilaxis antibiótica.
• Pacientes con anemia grave o que tienen crisis aplásicas se debe administrar transfusión de hematíes y suplementos de ácido fólico o tratamiento quelante si se encuentra una sobrecarga de hierro.
• En neonatos con anemia se debe pautar eritropoyetina (1). 

BIBLIOGRAFÍA 

1. Bubok E. PREGRADO DE HEMATOLOGIA | LUZAN 5 HEALTH CONSULTING, S.A - Bubok. [cited 2022 Nov 12]; Available from: https://www.bubok.es/libros/213468/PREGRADO- DE-HEMATOLOGIA 

2. Donato H, Crisp RL, Rapetti MC, García E, Attie M. Esferocitosis hereditaria: Revisión. Parte I. Historia, demografía, etiopatogenia y diagnóstico. Arch Argent Pediatr [Internet]. 2015 Jan 1 [cited 2022 Nov 12];113(1):69–80. Available from: http://www.scielo.org.ar/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0325- 00752015000100022&lng=es&nrm=iso&tlng=es 

3. Electroforesis [Internet]. [cited 2022 Nov 12]. 

Available from: https://biomodel.uah.es/tecnicas/elfo/inicio.htm 

4. Orphanet: Esferocitosis hereditaria [Internet]. [cited 2022 Nov 12]. 

Available from: https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=ES&Expert=822

5. Médico GA, Hospital H, Notti -Mendoza H. Esferocitosis hereditaria (EH) Aspectos clínicos. Conf Hematol. 2009;13:113–6.

Enfermedad de von Willebrand : características de los tipos y subtipos

Autora : María del Carmen Teruel Puche

4º Curso Medicina grupo "A" (curso 2022-2023)

Código de trabajo : 2201-CTP

INTRODUCCIÓN

Erik Adolf von Willebrand descubrió la enfermedad de Von Willebrand en 1926. Se trata de una deficiencia hereditaria del factor de Von Willebrand (FvW), proteína que ayuda a la coagulación de la sangre, que causa disfunción plaquetaria. Esta enfermedad se asocia a mutaciones en la región p13.2 del cromosoma 12 que codifica para el FvW, el cual se sintetiza en los megacariocitos y en las células endoteliales. Se clasifica en 3 tipos, perteneciendo el 1 y el 3 a las deficiencias cuantitativas; y el 2, que se subdivide a su vez en 2A, 2B, 2M y 2N, a las deficiencias cualitativas (1) (2). 

ILUSTRACIÓN 1: ERIK ADOLF VON WILLEBRAND (7)

ILUSTRACIÓN 2: GEN FVW, CROMOSOMA 12 (3)

ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND TIPO 1

EPIDEMIOLOGÍA

Es la forma más frecuente. Representa el 50 - 75% de todos los casos. Su transmisión es autosómica dominante con penetrancia incompleta (4). 

DESCRIPCIÓN CLÍNICA

Estos pacientes presentan síntomas hemorrágicos de tipo mucocutáneo, como epistaxis, menorragia o sangrados prolongados tras una cirugía o un traumatismo. La gravedad de estos síntomas está directamente relacionada con el nivel de deficiencia del FvW (4). 

ILUSTRACIÓN 3: EPISTAXIS (8) 

ETIOLOGÍA

Está causada por mutaciones del gen FvW (12p13.3), que llevan a una retención intracelular o a un aclaramiento acelerado del FvW en la circulación. Existen también otros factores genéticos implicados. Por ejemplo, el grupo sanguíneo ABO, donde las personas pertenecientes al grupo O tienen niveles de FvW del 25 - 35% inferiores al resto (4). 

MÉTODOS DIAGNÓSTICOS

Un requerimiento indispensable para poder diagnosticar esta enfermedad es que el paciente o algún familiar hayan tenido hemorragias. En cuanto al laboratorio, tiene que haber una disminución mínima de un 40% tanto de la funcionalidad como de los niveles del antígeno del FvW; ausencia de anomalías en la distribución o la estructura de los multímeros del FvW; y en una deficiencia del FVIII (4). 

MANEJO Y TRATAMIENTO

• Ácido tranexámico, empleado para las hemorragias en ORL.
• Estrógenos y progesterona, empleado para la menorragia.
• Desmopresina, para aumentar la concentración plasmática del FvW mediante liberación endógena a través de la estimulación de las células endoteliales. 
• En el caso de que se tratara de hemorragias más graves, se aplicaría la terapia de sustitución con FvW purificado humano (4).

PRONÓSTICO

El tipo 1 de la EVW no supone un riesgo ni afecta a la funcionalidad del enfermo que la posee (4). 

ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND TIPO 2

EPIDEMIOLOGÍA

La EVW tipo 2 representa el 20 - 45% de los casos de EVW. La transmisión de todos los subtipos es autosómica dominante, salvo el subtipo 2N y algunas formas raras del subtipo 2A, que son autosómicas recesivas (5). 

DESCRIPCIÓN CLÍNICA

De los cuatro subtipos de la EVW tipo 2, el 2A, 2B y 2M presentan manifestaciones cutáneo-mucosas, como epistaxis, menorragia y hemorragia gastrointestinal; mientras que el subtipo 2N presenta hemorragias postraumáticas de tejidos blandos (5). 

ETIOLOGÍA

Las mutaciones del gen VWF (12p13.3) de la EVW de tipo 2 afectan a los dominios funcionales de la proteína FVW (5). 

• Subtipo 2A: menor afinidad por las plaquetas en combinación con anomalías de multimerización del FVW.
• Subtipo 2B: mayor afinidad del FVW por las plaquetas.
• Subtipo 2M: afinidad disminuida del FVW por las plaquetas o el colágeno con multimerización normal del FVW.
• Subtipo 2N: disminución de la afinidad del FVW por el factor VIII (FVIII); normal interacción entre las plaquetas y el endotelio, y la deficiencia del FVIII moderada. 

MÉTODOS DIAGNÓSTICOS

El diagnóstico de los subtipos 2A, 2B y 2M se realiza al obtener una disminución más intensa del FVIII funcional en comparación con el de antígeno de FVIII. Para una mayor precisión, existen pruebas de laboratorio más específicas como pueden ser el análisis de la estructura y la distribución de los multímeros. Además, en el subtipo 2B puede haber trombocitopenia. En cuanto al diagnóstico del subtipo 2N, se intuye cuando la disminución del FVIII es mayor que la del FVW, aunque se confirma mediante el estudio de su unión al factor VIII (5). 

MANEJO Y TRATAMIENTO

Es muy similar a la EVW tipo 1, exceptuando el subtipo 2B (5). 

• Ácido tranexámico, empleado para las hemorragias en ORL. 
• Estrógenos y progesterona, empleado para la menorragia. 
• Desmopresina, para aumentar la concentración plasmática del FvW mediante liberación endógena a través de la estimulación de las células endoteliales. La respuesta a ésta depende del subtipo de la EVW tipo 2, salvo en el subtipo 2B que está contraindicada. 
• En el caso de que se tratara de hemorragias más graves, se aplicaría la terapia de sustitución con FvW purificado humano. 
• En algunos casos del subtipo 2B se transfunden concentrados de plaquetas. 

ILUSTRACIÓN 4: DESMOPRESINA (9) 

PRONÓSTICO

El pronóstico es favorable si se encuentran en hospitales especializados en hemostasia, incluyendo los casos más graves (5).

 

ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND TIPO 3

EPIDEMIOLOGÍA

La EVW tipo 3 representa un 5% de todos los casos de la EVW, convirtiéndose en la manera menos frecuente. En cambio, es la forma más severa de la enfermedad. La trasmisión es autosómica recesiva (6). 

DESCRIPCIÓN CLÍNICA

Suele comenzar en el periodo neonatal o de lactancia, no obstante, también se han dado casos con un inicio en una época posterior. Normalmente se suelen dar manifestaciones hemorrágicas en la piel o las mucosas, como menorragia, epistaxis, sangrado postparto, sangrado gastrointestinal; y manifestaciones hemorrágicas postoperatoria prolongada. Además, pueden aparecer hematomas y hemartrosis en base a la deficiencia de FVIII. En ocasiones se han observado hemorragias cerebrales (6). 

ETIOLOGÍA

Las mutaciones en este tipo son de carácter homocigoto o doble heterocigoto del gen VWF (12p13.3), siendo, en su mayoría, de cambio de sentido o deleciones, obteniendo como resultado la síntesis de una proteína anómala o ausencia de dicha síntesis (6). 

MÉTODOS DIAGNÓSTICOS

El diagnóstico se obtiene al detectar la ausencia del FvW y una disminución de un 1 – 10% del FVIII (6). 

ILUSTRACIÓN 5: FVIII (10) 

MANEJO Y TRATAMIENTO

En el tipo 3, la Desmopresina no es una opción puesto que los pacientes no responden a ella, teniendo como única opción de tratamiento la terapia de sustitución con FvW purificado humano junto con el FVIII. Este tratamiento fracasa en un 5-10% de los pacientes, ya que producen aloanticuerpos contra el FVIII. En estos casos, la terapia anterior se sustituye por otra en la que hay se produce una infusión continua de FVIII recombinante o de FVII recombinante activado (6). 

PRONÓSTICO

La EVW tipo 3 es la forma más severa de le enfermedad, pudiendo acabar en afectación funcional y llegando a poner en peligro la vida del paciente, siempre y cuando no se encuentre un tratamiento adecuado en un hospital especializado en hemostasia (6). 

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL ENTRE LOS SUBTIPOS

ILUSTRACIÓN 6: PRUEBAS DE LABORATORIO Y HERENCIA (3) 

BIBLIOGRAFÍA

1.- https://www.mayoclinic.org/es-es/diseases-conditions/von-willebrand- disease/symptoms-causes/syc-20354978

2.- https://www.msdmanuals.com/es/professional/hematolog%C3%ADa-y- oncolog%C3%ADa/trombocitopenia-y-disfunción-plaquetaria/enfermedad-de- von-willebrand

3.- Hernández-Zamora, E., Zavala-Hernández, C., Quintana-González, S., & Reyes- Maldonado, E. (2015). Enfermedad de von Willebrand, biología molecular y diagnóstico. Cirugía y Cirujanos, 83(3), 255-264.

4.- https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Expert=166078&lng=ES

5.- https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=es&Expert=166081

6.- https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=es&Expert=166096

7.- https://en.wikipedia.org/wiki/Erik_Adolf_von_Willebrand

8.- https://www.menudospeques.net/salud/enfermedad-von-willebrand

9.- https://farmacosalud.com/enuresis-sin-tratar-puede-comportar-escapes-de- orina-en-la-noche-de-bodas/222-350-desmopresina-copia/

10.- https://es.wikipedia.org/wiki/Factor_VIII_(coagulación)

Déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa

Autor: Rodrigo Pérez Martínez 

Cuarto curso Medicina grupo “D” (Curso 2021-2022) 

Código del trabajo: 2118-RPM

INTRODUCCIÓN

Por lo que se refiere a los errores metabólicos hereditarios, el déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) ocupa el liderato en el continuo descubrimiento de este tipo de alteraciones. Antes de entrar en materia es preciso conocer algo de la historia de esta única enzima. La G6PD fue por primera vez identificada por los alemanes Otto Warburg y Walter Christian en el año 1932 como una enzima capaz de oxidar sin necesidad de oxígeno, si no, con la coenzima NADP, nombrada entonces ‘Zwischenferment’ (1). 

Sin embargo, no fue hasta 1956 cuando Paul Carson en Chicago descubrió la asociación entre pacientes que desarrollan anemia hemolítica autoinmune (AHAI) inducida por primaquina y un déficit de G6PD. De forma análoga se descubrió un año más tarde, en 1957, su presencia en pacientes con favismo, anemia hemolítica autoinmune inducida por el consumo de habas (2).

Ilustración 1. Otto Heinrich Warburg 

 

Arieh Szeinberg y sus compañeros localizaron la herencia del mismo déficit en el cromosoma X. Junto a este descubrimiento, Barbara Migeon, en 1969, logró acotar su localización al brazo largo del cromosoma X (Xq28). Y, finalmente, en 1986, Maria Grazia Persico logró secuenciar el gen completo de la G6PD (3). 

La deficiencia de G6PD presenta una distribución mundial con distinta prevalencia acorde a los grupos poblacionales, como observamos en la siguiente figura. 

Ilustración 2. Distribución mundial deficit de G6PD. WHO Working Group. 

Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency (4) 

La G6PD es una enzima de mucha importancia, pues se puede encontrar en muchos organismos microscópicos que realicen algún grado de metabolismo aerobio, excluyendo por tanto al reino Archaea. Su cometido en las reacciones metabólicas consiste en la oxidación de la glucosa-6-fosfato a 6-fosfogluconolactona junto a una reducción del NADP a NADPH. Su expresión abarca todo el organismo pudiendo servir como ‘salvavidas’, de hecho, la inactivación de la G6PD en un embrión resulta letal. Su función gana importancia al valorar su papel inicial en la ruta metabólica de las pentosas fosfatos para producir los azúcares de los nucleótidos (15). 

Ilustración 3. Ruta de las Pentosas (5) 

En lo que respecta a los glóbulos rojos, carentes de núcleo y por tanto sin necesidad de la ruta de pentosas fosfato mencionada, la presencia o ausencia de G6PD resulta poco útil salvo para contrarrestar el estrés oxidativo producido por la Hb y los cambios de iones. A lo largo de la vida del hematíe, que no sintetiza nuevas proteínas, la concentración de G6PD decrece y llega un momento que se vuelve muy lábil y es destruido. Así, los reticulocitos son los que mayor concentración tendrán. En caso del déficit que estamos tratando, esta vida media se verá reducida al igual que la resistencia al estrés oxidativo (6). 

Ilustración 4. Disminución intracelular de la G6PD en el glóbulo rojo (17) 

A continuación, vamos a analizar la importancia de este déficit en una patología en concreto. 

Anemia hemolítica

Una de las principales manifestaciones clínicas del déficit de G6PD es la anemia hemolítica inducida por el consumo de habas o favismo. El paciente tipo es un niño de entre 2-10 años con clínica de palidez, ictericia, fiebre y dolor abdominal. Generalmente se acompaña en la exploración física de esplenomegalia y coluria. En la analítica sanguínea se aprecia anemia, generalmente de menos de 10g/dL, valores de bilirrubina indirecta y LDH elevados y de haptoglobina bajos, como correspondería a una analítica común a las anemias hemolíticas. 

Ilustración 5. Alteraciones analíticas y evolución de un ataque de favismo en niño de 5 años (7) 

Ilustración 6. Frotis sanguíneo de un paciente tras una crisis hemolítica (8) 

En aquellos pacientes que no tienen un antecedente de consumo de habas, lo más común es la presencia de un desencadenante medicamentoso, sobre todo antimaláricos (primaquina). La principal diferencia es que estos pacientes ya presentaban anemia por otra causa como podría ser la malaria. Otros fármacos con riesgo demostrado para crisis hemolítica son el ciprofloxacino, ácido nalidixico, nitrofurantonina, cotrimoxazol y henna, usada en cosmética. 

Por último, las infecciones comprenden otro grupo importante de desencadenantes de hemólisis. Unido a lo que implica una infección, este tipo de situación conlleva una gran morbilidad sobre todo si la infección no se puede controlar. Algunos ejemplos de infecciones, generalmente graves: neumonía, brucelosis, hepatitis A, B y E o CMV. 

FISIOPATOLOGÍA

El desencadenante de la patología, como ya hemos visto, es la sustancia insertada en el organismo, bien sea un fármaco como la primaquina, o, el isouramilo de las habas. Estos agentes generan radicales de oxígeno (ROS) y peróxido de hidrógeno (H2O2), similares a los que pueden ser producidos en una infección (16). 

De forma fisiológica, la Hb y su autooxidación generan una cantidad de ROS que puede ser soportada incluso por unos hematíes con déficit de G6PD. Sin embargo, cuando se incrementa su producción, el hematíe no es capaz de generar suficiente NADPH para neutralizarlo y como consecuencia se oxidan lípidos, grupos tiol y proteínas de membrana, además de la Hb a grupos hemicrón. Estos hemicrones se unen al citoesqueleto y generan los conocidos Cuerpos de Heinz, que se aprecian en el frotis sanguíneo de la imagen anterior. Estas uniones generan puentes rígidos que provocan hemólisis intravascular al impedir que los hematíes se deformen durante su paso por los vasos, todo resultando en hemoglobinuria (16). 

Ilustración 7. Fisiopatología de la hemólisis asociada con deficiencia de G6PD (16) 

El origen del dolor abdominal es la unión de la hemoglobina al óxido nítrico de la sangre, lo que causa distonía muscular por vasoconstricción debido al robo de óxido nítrico. La hemólisis extravascular causada por la eritrofagocitosis provoca ictericia y esplenomegalia. 

DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO

En caso de una anemia hemolítica grave la transfusión es imperiosa. En caso contrario, se puede realizar reposición de fluidos y analgesia, solo si dolor abdominal, hasta el final del brote. 

En caso de sospecha se ha de realizar una profunda historia clínica en búsqueda de episodios previos infradiagnosticados o antecedentes familiares relacionados. Posteriormente se realizará un test cuantitativo. En algunos casos, pueden darse falsos negativos, debido a la destrucción de las células más adultas, por tanto, con menor concentración de G6PD, y la reticulocitosis reactiva, las de mayor concentración. Si se sospecha un falso negativo, se recomienda repetir el test pasadas unas semanas o realizar una búsqueda de mutaciones en un test genético. 

En áreas de elevada prevalencia, se insta a realizar un buen cribado en donantes de sangre, para evitar su uso en pacientes con anemia hemolítica, ictericia neonatal o en transfusiones regulares. 

Variantes 

Una gran parte de las variantes son enzimáticamente normales y por lo tanto no patológicas. Existen dos tipos importantes de enzimas anormales: GdA- o variante africana, y G6PD (B-), GdB -, o Gd mediterránea. La enzima normal se denomina G6PD (B+) ó GdB. La variante GdA + posee propiedades catalíticas normales y por lo tanto no hay problema de hemólisis. Su estructura difiere de la normal (GdB) por la sustitución de asparagina por aspartato en la secuencia de aminoácidos (18). 

La GdA- es la variante más común asociada con hemólisis episódica. Su movilidad electroforética es idéntica a la GdA+, pero su actividad catalítica se halla disminuida. La enzima anormal GdA- posiblemente se sintetiza en cantidades normales, pero tiene disminuida su estabilidad in vivo (19). 

Implicaciones genéticas 

El gen de la G6PD, localizado en Xq28 por Barbara Migeon, contiene 13 exones que codifican un polipéptido de 514 aminoácidos, cuyo dimero y tetrámero son las formas enzimáticamente activas. 

Ilustración 8. Estructura gen G6PD (Xq28). 

Como consecuencia de la herencia de cromosomas sexuales, los hombres tienen únicamente un alelo de G6PD, por lo tanto: son sanos o padecen deficiencia de G6PD. En el caso de las mujeres, se añade la posibilidad de ser heterocigota portadora. Debido al proceso de inactivación del cromosoma X, las mujeres presentan un cuadro en mosaico en el que podemos encontrar hematíes con deficiencia de G6PD y sanos, en la misma paciente. Todo esto provoca que en una población modelo, no se pueda estimar adecuadamente la prevalencia del déficit de G6PD porque solo se diagnosticarían hombres hemicigotos enfermos y a las mujeres homocigotas enfermas. 

Actualmente, se conocen 230 mutaciones del gen de G6PD, sin embargo, solo dos de ellas tiene significado de perdida completa de función, siempre encontradas en heterocigosis. Son necesarias la combinación de dos mutaciones para causar un déficit completo de G6PD, lo que guía hacia la idea de que un déficit completo sería letal (8). 

Corrección del déficit de G6PD 

Se han iniciado estudios relacionado con la transducción de progenitores hematopoyéticos con vectores retrovirales del ADN complementario del G6PD, obteniendo resultados alentadores en ratones (9). 

Ha quedado demostrado que los inhibidores selectivos de la histona deacetilasa aumentan la síntesis de G6PD (10), por ello, butirato y valproato podrían corregir este déficit en régimen de administración crónica, con sus riesgos asociados. El último descubrimiento es una molécula, denominada AG1, que es capaz de activar la G6PD en muy baja cuantía, sin embargo, podría ser otro punto de partida en la búsqueda activadores más efectivos (11). 

Manifestaciones extra-eritrocitarias de déficit de G6PD 

Como consecuencia de su carácter ubicuo, las manifestaciones de este déficit pueden ocurrir en cualquier célula del cuerpo, sin embargo, son poco prevalentes debido a que se puede aumentar su síntesis, a diferencia de en los hematíes, que carecen de núcleo. En el caso de los granulocitos, este déficit puede ocasionar una carencia de NADPH y por tanto una pérdida de su capacidad de estallido oxidativo y por tanto un aumento de episodios de sepsis en estos pacientes. 

Un caso similar a los hematíes, son las células del cristalino (12), que carecen de organelas y de núcleo. Se ha estudiado la relación directa con la formación de cataratas en estos pacientes, sin embargo, no parece haberla. Otras asociaciones estudiadas han sido el cáncer (13) y la enfermedad cardiovascular. 

Implicación en infección por SARS-CoV-2 (COVID-19) 

Debido a la pandemia por SARS-CoV-2 se han realizado diversos estudios sobre la posible asociación entre la susceptibilidad a la infección por COVID-19 y un individuo con déficit de G6PD. En cuanto a los resultados, destaca que presentan una respuesta inmune alterada debido a la carencia de este enzima, y, por tanto, podría considerarse como un factor predisponente para una infección por COVID-19 (14).

 

BIBLIOGRAFÍA 

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