Leucemia mielomonocítica juvenil

Autora : Raquel D. F.

4º Curso Medicina grupo "C" (Curso 2021/2022)

Código de trabajo : 2107-RDF

INTRODUCCIÓN

La leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ) es una enfermedad hematopoyética clonal de la infancia. Se clasifica como síndrome mieloproliferativo/mielodisplásico mixto en el que hay una proliferación excesiva de las series monocítica y granulocítica, ausencia de cromosoma Ph 1 y reordenamiento BCR-ABL. En la médula se puede ver la hiperplasia del componente granulomonocítico y la presencia de displasia (1).

Es una enfermedad pediátrica infrecuente, con una incidencia de aproximadamente 1,2 – 1,8 casos anuales por millón de niños menores de 15 años. La enfermedad supone el 1,6% de todos los cánceres de la sangre (2). Estos datos están aumentando gracias a una mejora en su diagnóstico. Existen algunos síndromes genéticos que se asocian con LMMJ o enfermedades parecidas. Por ejemplo, en el caso de la neurofibromatosis tipo I la incidencia de la LMMJ se multiplica entre 200 y 500 veces (3).

La media de edad al diagnóstico es de 2 años. En torno al 9% de los pacientes son diagnosticados a los 4 meses de edad, y sólo un 5% son mayores de 4 años.

Suele ser más frecuente en varones con una proporción hombre-mujer de 2-3:1.

En cuanto a la patogenia, se sabe que la hiperactivación de la vía de señalización de RAS es un acontecimiento iniciador fundamental.

Se trata de una enfermedad de difícil diagnóstico y tratamiento. Con frecuencia se observa una evolución rápidamente progresiva.

Actualmente, el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas es el único tratamiento capaz de ofrecer una erradicación permanente de la enfermedad.

Hoy en día se está procediendo a la investigación para identificar posibles dianas para intervenciones terapéuticas selectivas y específicas (4).

CLÍNICA

Los niños con LMMJ presentan sintomatología clínica relacionada con la infiltración por células mielomonocíticas de los distintos órganos afectos.

Los principales síntomas o signos clínicos que pueden presentar son:

· Fiebre.

· Diátesis hemorrágica.

· Esplenomegalia y hepatomegalia marcadas, que pueden causar malestar abdominal.

· Manifestaciones respiratorias (infecciones como bronquitis o amigdalitis).

· Astenia.

· Inflamación dolorosa de los ganglios linfáticos en el cuello, región inguinal, axilas o estómago.

· Tos seca.

· Pérdida de apetito.

· Diarrea, a veces hemorrágica.

· La afectación del Sistema Nervioso Central no suele ser frecuente, aunque se han descrito casos de infiltración leucémica local, sarcoma granulocítico ocular, diabetes insípida y parálisis facial.

· Sensación de irritabilidad.

· La afectación cutánea de la LMMJ es frecuente. Suele presentarse como erupciones eczematosas o lesiones duras y sobreelevadas con una zona pálida central. Además, pueden observarse xantogranulomas juveniles.

· Hay que tener en cuenta las lesiones pigmentadas, como las manchas café con leche y las pecas o lunares, pues se pueden observar con frecuencia en pacientes con mutaciones en la línea germinal de los genes implicados en la vía de señalización de RAS, por ejemplo, en la Neurofibromatosis tipo 1 y el síndrome de Noonan.

· Hay que prestar especial atención en la evaluación de las lesiones cutáneas adquiridas en niños con diagnóstico conocido asociado a RAS ya que dichas lesiones pueden tratarse de una infiltración cutánea por LMMJ de las lesiones preexistentes (4).

CARACTERÍSTICAS HEMATOLÓGICAS

Normalmente los pacientes presentan un número elevado de glóbulos blancos, junto con trombocitopenia y anemia.

Al diagnóstico el recuento de leucocitos se encuentra alrededor de 33x10^9/L. Los niños con monosomía 7 pueden presentar un contaje inferior a 10x10^9/L. Sin embargo, la leucemia mieloide crónica presenta un recuento de leucocitos superior a 100x10^9/L.

 

Figura 1. Sangre periférica en la que se observan 

basófilos (fila superior) y neutrófilos dismórficos (fila inferior) (5).

En el frotis de sangre periférica pueden observarse monocitos inmaduros, metamielocitos, neutrófilos dismórficos, basófilos y glóbulos rojos nucleados. No obstante, la cantidad de blastos en sangre periférica es baja (2%), raramente supera el 20%. Es frecuente la presencia de una marcada monocitosis, con formas celulares displásicas. El recuento absoluto requerido para el diagnóstico es superior a 1x10^9/L (Figuras 1 y 2).

 

Figura 2. Sangre periférica en la que se aprecian 

monocitos dismórficos, basofilia, eritroblastos y blastos (5).

Se ha observado que alrededor de un 14 % de pacientes presentan un recuento de plaquetas inferior a 20x10^9/L. En ocasiones se pueden ver micromegacariocitos (Figura 3).

Figura 3. Sangre periférica en la que se pueden observar micromegacariocitos (5).

La concentración de hemoglobina se encuentra entre 7 y 11 g/dl. Se trata de una anemia en la mayoría de los casos normocítica. Algunos pacientes con monosomía 7 pueden presentar macrocitosis.

En muchos casos de LMMJ se han encontrado valores elevados de hemoglobina fetal, debido a un aumento de células fetales circulantes.

Un 25% de niños con LMMJ tienen un título elevado de anticuerpos antinucleares o Coombs directo positivo. La mitad presenta hipergammaglobulinemia.

En el aspirado de médula ósea, aunque no es obligatoria su realización para el diagnóstico, se podría ver un aumento en la celularidad con predominio de formas granulocíticas en todos los estadios de maduración sin el bloqueo de la diferenciación mieloide característico de la leucemia mieloide aguda.

A diferencia de en sangre periférica, en médula ósea no se observa una monocitosis tan elevada y los megacariocitos están disminuidos, incluso pueden estar ausentes (4).

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

El cuadro clínico que presenta la LMMJ imita a varias enfermedades más comunes, por ello su diagnóstico puede ser complejo.

Debe realizarse el diagnóstico diferencial con:

- Virus del herpes humano 6 (VHH-6).

- Virus de Epstein-Barr (VEB).

- Citomegalovirus (CMV).

- Deficiencia de adhesión leucocitaria.

- Osteopetrosis maligna infantil: puede imitar todos los signos clínicos.

- Síndrome de Wiskott-Aldrich.

- Linfohistiocitosis hemofagocítica, debido a la presencia en ocasiones de hemofagocitosis en médula ósea.

- Enfermedades mieloproliferativas raras con translocaciones del receptor tirosin-kinasa.

- En los pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC) también se observa con frecuencia leucocitosis con monocitosis y esplenomegalia, lo que a veces puede dificultar el diagnóstico diferencial con LMMJ en ausencia de pruebas de confirmación de la existencia de cromosoma Filadelfia.

- Recientemente se ha descrito una entidad clínica caracterizada por monocitosis persistente con leucocitosis, linfoproliferación y fenómenos autoinmunes. Esta nueva patología recibe el nombre de trastorno leucoproliferativo autoinmune asociado a RAS.

La clínica y los datos de laboratorio se solapan bastante con la LMMJ; así mismo también cursa con mutaciones somáticas idénticas que producen cambios de aminoácidos en los codones 12 y 13 de KRAS o NRAS pero, no obstante, sugiere un curso clínico más indolente. Hoy en día se discute si se trata de una misma patología (4).

DIAGNÓSTICO

Las pruebas necesarias para diagnosticar a un niño de leucemia mielomonocítica juvenil incluyen: una analítica con hemograma completo, bioquímica y coagulación y, un aspirado y biopsia de médula ósea para detectar signos y síntomas adicionales, entre ellos anomalías citogenéticas. Se debe solicitar también una ecografía abdominal para valorar la esplenomegalia (6).

En la Tabla 1 se describen los criterios clínicos y características hematológicas que se deben cumplir para el diagnóstico de LMMJ. En las Tabla 2a se enumeran las alteraciones genéticas que se asocian a la LMMJ. Para el diagnóstico de LMMJ en pacientes sin alteraciones genéticas, además de los criterios clínicos y hematológicos, estos deben presentar al menos dos características de las enumeradas en la Tabla 2b.

CRITERIOS CLÍNICOS Y CARACTERÍSTICAS HEMATOLÓGICAS

CRITERIOS CLÍNICOS Y CARACTERÍSTICAS HEMATOLÓGICAS

Ausencia de cromosoma Filadelfia o del gen de fusión BCR-ABL

Monocitosis en sangre periférica superior a 1x109 /L.

Porcentaje de blastos en sangre periférica y médula ósea inferior al 20%.

Esplenomegalia.

Tabla 1. Criterios clínicos y características hematológicas 

de la leucemia mielomonocítica juvenil. 

Todos los criterios son obligatorios para el diagnóstico (4).

ALTERACIONES GENÉTICAS

ALTERACIONES GENÉTICAS

Mutación somática en PTPN11, KRAS o NRAS.

Diagnóstico clínico de neurofibromatosis tipo 1 o mutación del gen NF1.

Mutación de la línea germinal de CBL y pérdida de heterozigosidad de CBL.

Tabla 2a. Alteraciones genéticas asociadas a la leucemia mielomonocítica juvenil. 

Al menos una debe estar presente (4).

PACIENTES SIN ALTERACIONES GENÉTICAS

PACIENTES SIN ALTERACIONES GENÉTICAS

Niveles de hemoglobina fetal superiores para la edad del paciente.

Precursores mieloides en sangre periférica.

Monosomía 7 u otras anomalías cromosómicas.

Hipersensibilidad de los precursores mieloides al factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF).

Tabla 2b. Características de pacientes con LMMJ sin alteraciones genéticas.

 Para el diagnóstico deben cumplir al menos dos de ellas

 junto con las clínicas y hematológicas (4).

El 85% de los pacientes con LMMJ van a tener alguna anomalía citogenética. Estas son algunas de las posibles:

1. Monosomía 7 y otras anomalías del cromosoma 7 (25-30%).

2. Anomalías de los cromosomas 3 y 8 (5-10%).

3. Mutaciones en el gen RAS (25%).

4. Mutaciones del gen NF1 (30% de pacientes con LMMJ). El 14% de los pacientes con esta enfermedad son también diagnosticados de neurofibromatosis tipo 1. Un niño con neurofibromatosis de tipo 1 va a tener 500 veces más probabilidades de desarrollar una LMMJ u otro trastorno mieloide.

5. Mutaciones del gen PTPN11 (35%). Los niños con LMMJ que presentan mutaciones en este gen también pueden tener características asociadas con el síndrome de Noonan: malformaciones cardíacas, discapacidades de aprendizaje, hendidura del pecho, baja estatura, problemas en la coagulación y cambios faciales (6).

TRATAMIENTO

Sin tratamiento, la LMMJ es una enfermedad que puede progresar rápidamente y ser mortal. La supervivencia media para un paciente sin tratamiento es de 10 - 12 meses, con una supervivencia a los 10 años del 6% (4).

1. Trasplante de células madre

Hoy en día el trasplante alogénico de células madre es la única alternativa curativa para esta enfermedad. Se ha demostrado que la probabilidad de supervivencia a 10 años con trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) es de 0,39 % versus 0,06 % sin TPH(4). Aunque se ha observado una supervivencia a largo plazo del 50% de los pacientes, la recaída es frecuente (6).

El segundo trasplante puede resultar beneficioso en los pacientes que tienen una recidiva de la enfermedad, sobre todo cuando la terapia inmunosupresora es reducida, pues de esta manera se produce un efecto más fuerte de injerto contra leucemia (6).

Existe una evidencia acumulada que apoya la relación entre mutaciones genéticas específicas y resultado clínico del trasplante (4).

No obstante, el 30-50% de los pacientes presentan recaídas después del trasplante, pero estos pacientes pueden lograr una cura con un segundo trasplante con profilaxis de baja intensidad (6).

En la Tabla 4 se exponen los factores que se asocian a un mayor riesgo de recurrencia de enfermedad (4).

Tabla 3. Factores asociados a alto riesgo de recurrencia de la enfermedad (4).

2. Esplenectomía 

No está indicada su realización de forma indiscriminada. Únicamente podría tomarse en consideración en casos específicos de hiperesplenismo o refractariedad a las trasfusiones de plaquetas.

Debe realizarse un balance de los beneficios y riesgos quirúrgicos relacionados tanto con el recuento bajo de plaquetas en estos pacientes como con la probabilidad de infecciones a largo plazo (4).

3. Farmacoterapia

En un intento de reducir la carga tumoral antes del trasplante, se han explorado varias líneas quimioterapéuticas. Por ejemplo, estas medidas incluyen protocolos intensos derivados de los utilizados en la terapia de inducción de la leucemia mieloide aguda. No obstante, ningún esquema de quimioterapia estándar administrado antes del trasplante ha logrado tener un impacto claro en la incidencia de recaídas tras un TPH (4).

El ácido retinoico 13-cis (Accutane®) puede provocar estabilización de la enfermedad y una remisión parcial (6).

Al conocer la implicación e hiperactivación de la señalización RAS/MAPK en la etiopatogenia de la JMML, se han llevado a cabo estudios para bloquear estas vías. Los primeros intentos se dirigieron a bloquear las modificaciones postraduccionales de la proteína Ras, inhibiendo la enzima farnesiltransferasa. Sin embargo, los resultados clínicos no han resultado satisfactorios (4).

Los niños que no sean candidatos a recibir un trasplante de médula ósea pueden participar en ensayos clínicos para la investigación de nuevos medicamentos. Estas son algunas de las terapias que se encuentran en fase de estudio y en ensayos clínicos:

- Etanercept: Inhibidor del factor de necrosis tumoral. El factor de necrosis tumoral ha demostrado desarrollar funciones en la LMMJ. Se estudia su posible inhibición en pacientes que sufren recaídas.

- Tipifarnib: Inhibidor de la farnesiltransferasa. Puede que detenga el crecimiento de células cancerosas.

- Azacitidina: Este medicamento está aprobado para la leucemia mielomonocítica crónica y actualmente está en fase de investigación para la leucemia mielomonocítica juvenil. Cambia los patrones de expresión génica en las células cancerosas y aumenta su susceptibilidad a la muerte (6).

PRÓNOSTICO

Como ya se ha comentado, los tratamientos no ofrecen remisiones duraderas. En general, el pronóstico del paciente no es tan favorable como el de los niños que padecen otros tipos de cáncer hematológico, por ejemplo, las leucemias agudas, la leucemia mieloide crónica y el linfoma.

La media de supervivencia se encuentra en 2 años. Los factores que podrían indicar un resultado desfavorable incluirían:

- Edad mayor de 2 años.

- Cantidad insuficiente de plaquetas.

- Niveles elevados de hemoglobina fetal (6).

BIBLIOGRAFÍA

1. Ramos F, Díez M. Síndromes mielodisplásicos. Neoplasias mielodisplásicas/mieloproliferativas. En: Moraleda JM, editor. Pregrado de hematología. 4° ed. Madrid: Luzán5; 2017. p. 311-334.

2. St. Jude Children’s Research Hospital. Leucemia mielomonocítica juvenil. [Internet]. [cited 2022 Jan 17]. Available from: https://www.stjude.org/es/cuidado-tratamiento/enfermedades-que- tratamos/leucemia-mielomonocitica-juvenil.html

3. Satwani P, Kahn J, Dvorak CC. Juvenile myelomonocytic leukemia. Pediatr Clin North Am. 2015; 62(1): 95-106.

doi: 10.1016/j.pcl.2014.09.003. PMID: 25435114.

4. Locatelli F, Algeri M, Merli P, Strocchio L. Novel approaches to diagnosis and treatment of Juvenile Myelomonocytic Leukemia. Expert Rev Hematol. 2018; 11(2): 129–43. Available from: http://dx.doi.org/10.1080/17474086.2018.1421937

5. Grupo Español de Citología Hematológica. Sangre periférica de Leucemia Mielomonocítica Juvenil. [Internet]. [cited 2022 Jan 27]. Available from: http://atlas.gechem.org/es/component/k2/item/1554- sangre-periferica-de-lmmj

6. Leukemia & Lymphoma Society. Información sobre la leucemia mielomonocítica crónica y la leucemia mielomonocítica juvenil. 2016; [Internet]. [cited 2022 Jan 27]. Available from: https://www.lls.org/sites/default/files/file_assets/FS17S_Span_CMML_JMML_FactSheet_FINAL_A

Síndrome de Kostmann

Autora : Carmen Palacios Rubio

4º Curso Medicina grupo “C” (curso 2021/2022)

Código de trabajo : 2106-CPR

Introducción

La neutropenia congénita grave (NCG, o síndrome de Kostmann) es un grupo heterogéneo de trastornos raros que se caracterizan por una detención de la maduración mieloide en el estadio de promielocito, en la médula ósea, lo que determina un recuento absoluto de neutrófilos < 200/mcL e infecciones significativas que comienzan en la lactancia. La NCG puede ser autosómica dominante o recesiva, ligada al X o esporádica. (1)

Imagen 1: Síndrome de Kostmann. Detención en la evolución del promielocito en la médula ósea (2)

 

Los neutrófilos (granulocitos) son la principal defensa del cuerpo contra las infecciones bacterianas y micóticas. Cuando hay una neutropenia, la respuesta inflamatoria a estas infecciones es ineficaz.

La neutropenia puede ser diferenciada por la duración de la enfermedad:

● Aguda (corta duración, por pocos días).

● Crónica (duración mayor de 3 meses).

El límite inferior normal del recuento de neutrófilos (leucocitos totales × % de neutrófilos y neutrófilos en cayado) es de 1.500/mcL (1,5 × 109/L) en individuos de raza blanca y algo más bajo en los de raza negra (alrededor de 1.200/mcL [1,2 × 109/L). (Esta condición es conocida como neutropenia étnica benigna y no tiene asociación con problemas clínicos.)(3)

La gravedad de la neutropenia se relaciona con el riesgo relativo de infección y se clasifica de la siguiente manera:

• · Leve: 1000 a 1500/mcL (1 a 1,5 × 109/L)
• · Moderado: 500 a 1000/mcL (0,5 a 1 × 109/L)
• · Grave: < 500/mcL (< 0,5 × 109/L)

Cuando el recuento de neutrófilos desciende a < 500/mcL, la flora microbiana endógena (p. ej., de la boca o el intestino) puede provocar infecciones. Si el recuento cae a < 200/mcL (< 0,2 × 109/L), la respuesta inflamatoria puede ser silenciada y es posible que no ocurran los hallazgos inflamatorios habituales de leucocitosis o glóbulos blancos en la orina o en el sitio de la infección.(1)

Las neutropenias, también pueden clasificarse de la siguiente manera:

• Atendiendo al estado de la reserva medular:
• Reserva medular conservada.
• Reserva medular baja.
•  Según su origen, la neutropenia crónica severa puede clasificarse en 2 grupos:
• Neutropenia congénita: esta puede ser aislada, siendo el único hallazgo, y los síntomas están relacionados con ella (neutropenia congénita grave o síndrome de Kostmann y neutropenia cíclica) o estar ligada con una patología genética compleja y la neutropenia ser una de las manifestaciones del síndrome (síndrome de Shwachman-Diamond, disgenesia reticular, neutropenia y anomalías linfocíticas, anemia de Fanconi, disqueratosis congénita, glucogenosis tipo 1b).
• -Neutropenia adquirida: puede presentarse en cualquier momento de la vida.(4)

Historia

Uno de los investigadores médicos que cuentan con el privilegio de asociar su nombre con un síndrome o enfermedad es el pediatra sueco Rolf Kostmann (1909-1982) , que fue el primero en describir una forma hereditaria de neutropenia crónica en la infancia.

En 1941, Rolf Kostmann completó su formación pediátrica en uno de los dos departamentos de pediatría de la universidad en Estocolmo, Suecia. Al año siguiente, fue nombrado cirujano del ejército militar sueco estacionado en Boden, una pequeña ciudad en el condado más al norte de Suecia. Más tarde, empezó a ejercer como pediatra en el Hospital del Ejército en la misma ciudad.

Años después, en marzo de 1949, una niña de 2 meses fue llevada por su madre a la clínica pediátrica, después de haber recorrido 160 km por pistas de tierra heladas. La niña tenía fiebre alta, mastoiditis, otitis, varios furúnculos en la piel y agranulocitosis, pero no había ingerido ningún tipo de veneno ni droga. Tenía ocho hermanos, de los cuales cuatro habían muerto en la infancia de una condición febril.Este caso fue exclusivo y único para Rolf Kostmann, que justamente resultó estar interesado en la hematología. Después de interrogar a la madre, sospechó que se trataba de una nueva alteración hereditaria del proceso de granulocitopoyesis. Él mismo realizó el recuento microscópico de leucocitos. Esto se convirtió en el punto de partida de su fascinante investigación.

En resumen, la investigación adicional de Kostmann reveló que el origen de la enfermedad fue una mutación, que probablemente había ocurrido en el siglo XVIII. Concluyó que la niña padecía una enfermedad de herencia recesiva con un recuento absoluto de neutrófilos por debajo de 0,5 × 109 / L, criterios que todavía se conocen como enfermedad de Kostmann .

En 1956, Kostmann publicó su artículo “Agranulocitosis genética infantil” en Acta Pediátrica. (5)

Imagen 2: Rolf Kostmann (1909-1982)(5)

La “agranulocitosis infantil”, como Rolf Kostmann llamó a este síndrome hereditario, se conoce desde hace más de medio siglo, sin embargo, las mutaciones genéticas subyacentes han permanecido desconocidas durante muchas décadas. Cincuenta años después, se encontraron mutaciones homocigóticas en el gen que codifica la proteína mitocondrial X1 asociada a HCLS1 en miembros afectados del caso original que Kostmann estudió. (6)

Diagnóstico

Suele diagnosticarse durante el primer año de vida.

1) Exámenes en sangre

Cuando se sospecha un diagnóstico de Neutropenia (ej. Con infecciones recurrentes que pueden ocurrir con un patrón cíclico) los médicos realizarán inicialmente un hemograma para efectuar un recuento de neutrófilos. Si es bajo, se debe repetir el hemograma para estar seguros si la neutropenia persiste ya que lo recuentos de neutrófilos no son tan estables como otros recuentos de células y pueden variar considerablemente en períodos cortos,dependiendo de muchos factores, como el estado de la actividad, la ansiedad, las infecciones y los fármacos. (1)

Otros exámenes de sangre incluirían pruebas de autoinmunidad para descartar que se tratase de un proceso de etiología inmune.


2) Análisis genéticos

En el caso que se sospeche una neutropenia congénita de tipo hereditario un estudio de genética molecular será necesario para buscar las mutaciones genéticas conocidas.

Hasta el momento, se han identificado mutaciones en 4 genes implicados en la neutropenia congénita grave. Estos genes son:

• ELA2 (gen de la elastasa del neutrófilo). Proteína liberada por los neutrófilos que en su estado normal se encarga de modificar y coordinar la función de otras células y proteínas para combatir la infección. Una vez mutada, se pliega de manera incorrecta y se acumula en el neutrófilo, destruyéndolo.
• HAX1: proteína implicada en la regulación de la apoptosis y migración celular. Si se produce una mutación provoca una apoptosis prematura de los neutrófilos. (7)
• Mutaciones activadores del gen de la enfermedad de Wiskott Aldrich (WASP): participan en la transmisión de señales desde la superficie de las células sanguíneas al citoesqueleto de actina. En glóbulos blancos, que protegen al cuerpo de infecciones, esta señalización permite que el citoesqueleto de actina establezca la interacción entre células e invasores extraños a los que se dirigen (sinapsis inmunitaria) (8)
• GFIL1: es un factor de transcripción determinante en el desarrollo de progenitores mieloides en granulocitos y macrófagos, por lo que su deficiencia causa un arresto de promielocitos/mielocitos en la médula ósea.(9)

El conjunto de estas mutaciones conlleva un déficit cuantitativo de producción de neutrófilos.

Además, se realizan estudios a los pacientes con la finalidad de predecir la progresión a leucemia:

• Examen citogenético: Se estudia si existen los cromosomas adecuados en las células sanguíneas de la médula ósea.
• Análisis del receptor de G-CSF: Cuando el G-CSF (factor estimulante del crecimiento de colonias granulocíticas) se une a su receptor en los neutrófilos, manda información a la célula para que crezca, madure y se divida. En algunos pacientes con neutropenia congénita este receptor sufre cambios que pueden preceder la transición hacia una leucemia. Estas modificaciones no afectan la respuesta al G-CSF y pueden ser detectadas varios años antes del desarrollo de la leucemia. Así, este análisis es un indicador crucial para los pacientes que experimentan cambios en el receptor de G-CSF.
• Sin embargo, a parte de este análisis, se recomienda que los exámenes de médula anuales incluyan la citogenética. (3,10,11)

3) Aspirado y biopsia de médula ósea

Si los análisis de sangre del paciente sugieren que se trata de una neutropenia congénita, es importante realizar un estudio de la médula ósea para confirmar el diagnóstico por el estudio microscópico de las células de la médula. Las células de la médula ósea normalmente se extraen de un hueso grande de la pelvis, el iliaco o a veces del el hueso plano del pecho, el esternón. En los lactantes a veces se pueden extraer de la espinilla (la tibia).

  Imagen 3: Médula ósea de un paciente con neutropenia congénita severa mostrando ausencia de neutrófilos maduros (imagen derecha) comparada a la médula ósea de un individuo sano con neutrófilos en todos los estadios madurativos (imagen izquierda) (3) 

Clínica

La cifra total de neutrófilos es extremadamente baja y se suele acompañar de eosinofilia y monocitosis. La hipergammaglobulinemia es común. Los enfermos desarrollan infecciones bacterianas piógenas y entéricas de repetición del tipo de celulitis cutánea, abscesos cutáneos superficiales o profundos, forunculosis, otitis media, estomatitis, gingivitis, neumonía y septicemia.

Una gran variedad de bacterias Gram positivas y negativas se observan como agentes infecciosos, incluyendo especies Staphylococcus y Streptococcus, especies de Pseudomonas, infecciones fúngicas profundas por Aspergillus y Candida son observadas en periodos prolongados de neutropenia. (12) 

Imagen 4: Frecuencia en las localizaciones de las infecciones, siendo las más comunes las mucocutáneas y respiratorias (13)


Además los pacientes con síndrome de Kostmann pueden presentar otros síntomas:

• Osteoporosis precoz (densidad ósea reducida) que predispone a las fracturas óseas y puede producir dolor en los huesos.
• Esplenomegalia moderada (aumento del tamaño del bazo)
• Trombocitopenia moderada (descenso en el nivel de plaquetas)
• Leucemia o síndrome mielodisplásico .(10,11)

Tratamiento

El principal objetivo de cualquier tratamiento en los pacientes con NCG es permitirle desarrollar una vida normal en todos los sentidos, incluyendo escolaridad, ocio, familia y vida profesional.

Los tratamientos empleados en el manejo de la neutropenia congénita, cíclica y la idiopática son:

· Factor Estimulante de Colonias Granulocíticas (G-CSF). Es el tratamiento más eficaz. El G-CSF no proviene del ser humano, sino de un proceso de ingeniería genética que posee la misma actividad y función de la citoquina . El G-CSF estimula la producción y la maduración de los neutrófilos, mejorando su función anti-bacteriana. Actúa a través de un receptor localizado en los granulocitos que une el G-CSF a la célula y produce señales de división, maduración o reforzamiento de su función.

*En los pacientes con Neutropenia Congénita que han sido tratados con G-CSF se han observado también anormalidades citogenéticas, transformación a síndrome mielodisplásico (SMD) y a leucemia. Sin embargo, se desconoce si el desarrollo de estas anormalidades está relacionado con la administración diaria del G-CSF, o se debe a la historia natural de la Neutropenia Congénita, de ahí las pruebas de diagnóstico adicionales mencionadas anteriormente.

· Transplante de Médula Osea (TMO) El TMO es una opción de tratamiento para la NCS. Se considerará en caso de que no exista respuesta al tratamiento con G- CSF, o en pacientes que hayan desarrollado leucemia o mielodisplasia en el transcurso de su enfermedad.

· Otros tratamientos: 

-Corticoesteroides: En ciertas ocasiones los corticoesteroides han sido efectivos para aumentar el número de neutrófilos en sangre. Los esteroides favorecen la salida de los neutrófilos de la médula ósea hacia la circulación sanguínea. Sin embargo, no estimulan la producción de neutrófilos en la médula ósea y pueden disminuir el número de otros tipos de glóbulos blancos, lo que aumenta el riesgo de infección. En general, los esteroides no se han demostrado eficaces.

- La transfusión de glóbulos blancos es raramente utilizada. Generalmente se reserva para el tratamiento de infecciones severas con compromiso vital (2)

- En ocasiones se apoya el tratamiento con dosis permanentes o por ciertos periodos de antibióticos profilácticos, previniendo la aparición de infecciones.(14)

· Tratamientos de soporte: entre los que se encuentran, buena higiene oral, seguir calendario de vacunaciones, control de la temperatura, etc.

Diagnóstico diferencial

Otras entidades que cursan con neutropenia son:

• La neutropenia benigna crónica es un tipo de neutropenia idiopática crónica en la que el resto del sistema inmunitario parece estar indemne; aun con recuentos de neutróflilos < 200/mcL (< 0,2 × 109/L), en general no se producen infecciones graves.
• La neutropenia cíclica es un trastorno granulocitopoyético congénito raro, transmitido en general de manera autosómica dominante y habitualmente causado por una mutación en el gen de la neutrófilo elastasa (ELANE/ELA2), que conduce a una apoptosis anormal. Se caracteriza por oscilaciones periódicas, regulares, del número de neutrófilos periféricos. El período oscilatorio medio es de 21 ± 3 días.
• La neutropenia étnica benigna, previamente nombrada ocurre en miembros de algunos grupos étnicos (p. ej., algunas personas de ascendencia africana, de Oriente Medio y judías).
• La neutropenia secundaria puede deberse a ciertas medicaciones, infiltración o reemplazo de la médula ósea, determinadas infecciones o reacciones inmunitarias, o hiperesplenismo entre otras causas.(1)

Pronóstico

En base a los diversos ensayos clínicos con G-CSF se obtiene un incremento drástico en las expectativas y en la calidad de vida de los pacientes, mejorando y estabilizándose el recuento de los neutrófilos se podrá llevar una vida completamente normal. Sin embargo, los pacientes con Síndrome de Shwachman-Diamond al igual que los pacientes con Neutropenia Congénita o Síndrome de Kostmann, tienen riesgo de desarrollar leucemia. Por esto, se recomienda que todos los pacientes con Neutropenia Congénita se hagan anualmente un examen de médula ósea y análisis citogenético. (15)

Bibliografía

1. Neutropenia - Hematología y oncología - Manual MSD versión para profesionales [Internet]. [cited 2021 Dec 11]. Available from: https://www.msdmanuals.com/es- es/professional/hematología-y-oncología/leucopenias/neutropenia

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3. Por El E, Zeidler C, Al T, Quintero V. Entendiendo la Neutropenia Crónica Grave Una guía para los pacientes y sus familias Primera edición Noviembre, 2000, escrita por.

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Histiocitosis de células de Langerhans

Autor : Jesús Palazón Jiménez

4º Curso de Medicina grupo A (curso 2021-2022)

Código de trabajo : 2105-JPJ

Introducción

La histiocitosis de células de Langerhans (HCL) (1-6) es un trastorno de células dendríticas (células presentadoras de antígeno). Puede causar diferentes síndromes clínicos que tradicionalmente se describieron como granuloma eosinófilo, enfermedad de Hand-Schüller-Christian y enfermedad de Letterer-Siwe. Como estos síndromes pueden tener manifestaciones variadas del mismo trastorno de base y como la mayoría de los pacientes con histiocitosis de células de Langerhans presentan manifestaciones de más de uno de éstos, las designaciones de los síndromes independientes (excepto para el granuloma eosinófilo) son, en la actualidad, sobre todo de significación histórica. Las estimaciones de prevalencia de la histiocitosis de células de Langerhans son muy variables (p. ej., de alrededor de 1:50.000 a 1:200.000). La incidencia es de 5 a 8 casos/millón de niños (2). 

Todos los pacientes con HCL tienen evidencia de activación de la vía de señalización RAS-RAF-MEK-ERK. Mutaciones en BRAFV600E se identifican en 50 a 60% de los pacientes con HCL. Estas mutaciones son monoalélicas y actúan como un oncogén dominante. Alrededor del 10 al 15% de los pacientes tienen mutaciones en MAP2K1. Debido a estas mutaciones, la HCL ahora se considera un cáncer de linaje mieloide asociado con un oncogén (2).

Figura 1. Vía de señalización RAS-RAF-MEK-ERK.

Fuente: NIH: Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans (6)

En la HCL, las células dendríticas que proliferan anormalmente infiltran uno o más órganos. Puede haber compromiso de huesos, piel, dientes, tejido gingival, oídos, órganos endocrinos, pulmones, hígado, bazo, ganglios linfáticos y médula ósea. Los órganos pueden ser afectados por infiltración, que provoca disfunción, o por compresión de estructuras agrandadas adyacentes. En alrededor de la mitad de los casos, hay más de un órgano comprometido (2). 

El análisis de los datos de matrices de expresión génica de las células de la HCL es congruente con la idea de que la célula de Langerhans (CL) de la piel no es la célula que origina la HCL. Más bien, es probable que el origen sea una célula progenitora hematopoyética antes de convertirse en una célula dendrítica mieloide diferenciada, que expresa los mismos antígenos (CD1a y CD207) que las CL de la piel (2). 

Factores de riesgo y etiología

Se han identificado los siguientes, aunque no hay confirmación de asociaciones firmes y constantes:

• Exposición de los progenitores a solventes.
• Antecedentes familiares de cáncer.
• Antecedentes personales o familiares de enfermedad tiroidea.
• Infecciones perinatales.
• Exposición ocupacional de los progenitores a polvo de metal o de granito, o a serrín.
• Etnia y raza.
• Posición socioeconómica baja.
• Falta de vacunaciones durante la niñez.

No ha sido posible determinar una causa vírica de esta enfermedad. Aproximadamente un 1 % de los pacientes presenta antecedentes familiares de HCL. Se desconoce la causa de la HCL.

Síndromes clínicos (Designación histórica) (2-4)

• Granuloma eosinófilo (enfermedad monosistémica):

El granuloma eosinófilo unifocal o multifocal (60-80% de los casos de HCL) afecta predominantemente a niños mayores y adultos jóvenes, en general hacia los 30 años de edad; la incidencia alcanza un pico entre los 5 y 10 años de edad. La mayoría de las veces, las lesiones comprometen huesos, a menudo con dolor o imposibilidad de soportar el peso, e hinchazón dolorosa a la palpación (a veces, caliente) (2). 

• Enfermedad de Hand-Schüller-Christian (enfermedad multisistémica sin afectación de órganos de riesgo (sistema hematopoyético, hígado o bazo)):

Este síndrome (15-40% de los casos de HCL) se observa en niños de 2 a 5 años de edad, y en algunos niños mayores y adultos. Los hallazgos clásicos en este trastorno sistémico incluyen la afectación de los huesos planos del cráneo, las costillas, la pelvis o la escápula o una combinación de ellos. El compromiso de los huesos largos y las vértebras lumbosacras es menos frecuente; rara vez compromete las muñecas, las manos, las rodillas, los pies y las vértebras cervicales. En los casos clásicos, los pacientes presentan proptosis causada por una masa tumoral orbitaria. Rara vez, la pérdida de la visión o el estrabismo se debe al compromiso del nervio óptico o de los músculos orbitarios. La pérdida de piezas dentarias por infiltración apical y gingival es frecuente en pacientes mayores (2). 

La otitis media crónica y la otitis externa por compromiso de las porciones mastoidea y petrosa del hueso temporal, con obstrucción parcial del conducto auditivo, son bastantes frecuentes. La diabetes insípida, el último componente de la tríada que incluye compromiso de huesos planos y proptosis, afecta al 5 al 50% de los pacientes, con porcentajes más altos en niños que presentan enfermedad sistémica y compromiso orbitario y craneal. Hasta el 40% de los niños con enfermedad sistémica tienen baja estatura. La infiltración hipotalámica puede provocar hiperprolactinemia e hipogonadismo (2). 

• Enfermedad de Letterer-Siwe (enfermedad multisistémica con riesgo de afectación de órganos):

Este síndrome (10% de los casos de HCL), un trastorno sistémico, es la forma más grave de histiocitosis de células de Langerhans. Por lo general, un niño < 2 años comienza con una erupción escamosa seborreica, eccematoide, a veces pruriginosa, que afecta el cuero cabelludo, los conductos auditivos, el abdomen y las regiones intertriginosas del cuello y la cara. La afectación cutánea puede favorecer la invasión microbiana, lo que provoca sepsis. Con frecuencia, se observa secreción ótica, linfadenopatías, hepatoesplenomegalia y, en casos graves, disfunción hepática con hipoproteinemia y disminución de la síntesis de factores de coagulación. También puede haber anorexia, irritabilidad, retraso de crecimiento y manifestaciones pulmonares (p. ej., tos, taquipnea, neumotórax). Se observa anemia significativa y en ocasiones neutropenia; la trombocitopenia tiene significación pronóstica grave. A menudo, los padres refieren erupción dentaria precoz cuando, de hecho, hay retracción gingival que expone la dentición inmadura. Los pacientes pueden impresionar de maltratados o descuidados (2). 

• Histiocitosis congénita autoinvolutiva o enfermedad de Hashimoto-Pritzer:

Es, de las cuatro, la de aparición más frecuente en el período neonatal, además de ser la forma de mejor pronóstico, ya que las lesiones cutáneas, generalmente, involucionan espontáneamente antes del primer año (frecuentemente en los dos o tres primeros meses) y no suelen recidivar ni asociarse a afectación de otros órganos, aunque se ha descrito algún caso de coexistencia con edema de extremidades y afectación pulmonar transitorios (3). 

Diagnóstico (5)

Debido a su amplio y variable espectro clínico, el diagnóstico de HCL debe ser confirmado con los hallazgos histopatológicos. La Sociedad Internacional del Histiocito fijó unos criterios para el diagnóstico:

Tabla 1. Criterios para el diagnóstico histopatológico de la HCL (5).  

Entre las células de las lesiones de la HCL se observan células dendríticas inmaduras que representan menos de 10 % de las células presentes en estas lesiones. Típicamente son células ovaladas grandes, con abundante citoplasma rosado y un núcleo en forma de frijol en la tinción de hematoxilina y eosina. Las células de la HCL se tiñen con anticuerpos anti-S100, anti-CD1a y anti-langerina (CD207). La tinción con CD1a o langerina confirma el diagnóstico de HCL, pero se debe tener cuidado al interpretar los resultados en relación con un cuadro clínico inicial en los órganos en donde normalmente hay CL (6). 

Figura 2. A. Tinción de hematoxilina-eosina. B. Inmunohistoquímica con anti-CD1a (5)

Debido a que las células de la HCL activan otras células inmunitarias, las lesiones de la HCL también contienen otros histiocitos, linfocitos, macrófagos, neutrófilos, eosinófilos y fibroblastos, incluso a veces contienen células gigantes multinucleadas. 

En el encéfalo, se han descrito los siguientes tres hallazgos histopatológicos relacionados con la HCL (6): 

1. Lesiones expansivas en las meninges o el plexo coroideo con células de la HCL positivas para CD1a y de linfocitos positivos para CD8. 
2. Lesiones expansivas en los espacios rodeados de tejido conjuntivo con células de la HCL positivas para CD1a y predominio de linfocitos positivos para CD8 que causan una respuesta inflamatoria y pérdida neuronal. 
3. Lesiones neurodegenerativas, conformadas por células que se tiñen con la proteína BRAF mutada y son positivas para CD14, CD33 y CD163, lo que las caracteriza como células hematopoyéticas mieloides o monocíticas. Estas células son CL patológicas que migraron al encéfalo, no se tiñen con CD1a ni CD207 y se parecen a las microglías. 

Normalmente, la CL es la presentadora primaria de antígenos a los linfocitos T vírgenes. Sin embargo, en la HCL, la célula dendrítica patológica no produce una estimulación eficiente de las respuestas primarias de los linfocitos T. La tinción de anticuerpos para los marcadores de células dendríticas, entre estos CD80, CD86 y los antígenos de clase II (HLA de clase II) nos muestra que las células anormales en la HCL son células dendríticas inmaduras que presentan los antígenos de manera ineficiente y proliferan a una tasa baja. Es posible que el factor de crecimiento transformante β (TGF-β) y la interleucina 10 (IL-10) sean responsables de prevenir la maduración de las células de la HCL. Se observa también un aumento de células T reguladoras en pacientes con HCL. En las lesiones, la población de células positivas para CD4, con CD25 alto y FoxP3 alto comprende 20 % de las células T, y estas están en contacto con las células de la HCL. Estas células T se encuentran en mayor cantidad en la sangre periférica de los pacientes con HCL con respecto a los “controles” y vuelven a una concentración normal cuando los pacientes entran en remisión. 

Una vez establecido el diagnóstico se debe realizar una historia clínica completa y un examen físico adecuado; adicionalmente se deben realizar las siguientes pruebas complementarias: 

Tabla 2.- Evaluación diagnóstica basal de la HCL (5)

De acuerdo con los hallazgos encontrados en la evaluación diagnóstica inicial (“basal”), se deben realizar pruebas adicionales:

Tabla 3.- Evaluación diagnóstica de la HCL según indicación (5)

Finalmente, se debe definir si existe disfunción orgánica de acuerdo con la presencia o ausencia de anormalidades en el estudio hematológico, las pruebas de función hepática o hallazgos pulmonares (5):

Disfunción hepática:

• Hepatomegalia (>3cm confirmada por ecografía).
• Hipoproteinemia (proteínas totales < 5.5 mg/dL y/o albúmina < 2.5 g/dL), o edema, o ascitis, y/o hiperbilirrubinemia (Bb sérica total > 1.5 mg/dL).
• Diagnóstico histopatológico.

Disfunción pulmonar:

• Taquipnea y/o disnea, cianosis, neumotórax o derrame pleural atribuible a la enfermedad.
• Cambios típicos en el TAC pulmonar de alta resolución.
• Diagnóstico histopatológico.

Disfunción hematopoyética (con compromiso de la médula ósea o sin él*):

• Anemia (Hb <10 g/dL no debido a deficiencia de hierro o a una infección subyacente).
• Leucopenia (recuento de glóbulos blancos < 4000/ųL).
• Trombocitopenia (<100.000 plaquetas/ ųL).

*El compromiso de la médula ósea se define como la presencia de células CD1a+ en el aspirado de médula ósea.

Pronóstico y seguimiento (5)

Los principales parámetros en los cuales se basa la evaluación del pronóstico son: 

La edad de los pacientes al momento del diagnóstico:

• Edad > 2 años: buen pronóstico.
• Edad < 2 años: mal pronóstico.

El número de órganos comprometidos y presencia de disfunción orgánica:

• Los pacientes con enfermedad de un solo sistema (lesiones unifocales, multifocales y del sistema nervioso central de bajo riesgo) y enfermedad multisistémica sin afectación de órganos de riesgo se consideran de bajo riesgo.
• Enfermedad limitada a la piel, los ganglios linfáticos o los huesos: buen pronóstico.
• Los pacientes con enfermedad multisistémica y afectación de órganos se consideran de alto riesgo.
• Compromiso de los órganos de riesgo (sistema hematopoyético, hígado o bazo): mal pronóstico.
• La afectación de los huesos cigomático, esfenoides, orbitario, etmoidal o temporal denota una categoría de lesiones de riesgo del sistema nervioso central que imparte un mayor riesgo de enfermedad neurodegenerativa en el cráneo y en la región frontal de la cara: mayor morbimortalidad.
• La respuesta al tratamiento dentro de las primeras seis semanas.

El seguimiento se debe hacer cada seis meses, pero cuando existe algún compromiso orgánico específico se debe hacer mensual.

Los pacientes con HCL normalmente deben tener un seguimiento a largo plazo para detectar complicaciones tardías de la enfermedad o el tratamiento. Estas pueden incluir problemas de deformidad de los huesos o de la función esquelética, problemas hepáticos o pulmonares, anomalías endocrinas, problemas dentales o disfunción neurológica y neurocognitiva. Las tasas de supervivencia y la calidad de vida han mejorado y continúan mejorando.

La recidiva de la enfermedad es frecuente. Puede observarse una evolución crónica, con exacerbaciones y remisiones, particularmente en los adultos.

Alguna evidencia sugiere que los pacientes que tienen mutaciones en BRAFV600E son más propensos a las recaídas.

Tratamiento (6)  

Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans infantil:

Tratamiento de la enfermedad de riesgo bajo (monosistémica o multisistémica):

Compromiso cutáneo aislado:

• Observación: pacientes con únicamente afectación cutánea.
• Tratamiento sintomático: exantemas amplios, dolor, ulceración o hemorragia.
• Corticoesteroides tópicos.
• Metotrexato oral.
• Hidroxiurea oral.
• Talidomida oral.
• Mostazas nitrogenadas de uso tópico: HCL cutánea resistente a los tratamientos orales.
• Psoraleno y radiación ultravioleta A de onda larga (PUVA) o UVB: riesgo de cáncer de piel tardío, en especial, en pacientes con piel de tono claro.
• Quimioterapia: casos graves.
• Radioterapia: eficacia no comprobada.

Compromiso esquelético:

Lesiones craneales simples de las regiones frontal, parietal u occipital, o con lesiones simples en cualquier otro hueso:

• Cirugía: lesiones óseas aisladas.
• Radioterapia a dosis bajas: lesiones que ponen en peligro el funcionamiento del órgano, dolorosas o que no se pueden tratar por otros medios.

Lesiones craneales en la apófisis mastoides, el hueso temporal y los huesos de la órbita (mayor riesgo de progresión a diabetes insípida y otros problemas neurológicos):

• Quimioterapia: vinblastina y prednisona durante 12 meses.

Lesiones óseas vertebrales o femorales en riesgo de fractura:

• Observación: lesión única de un cuerpo vertebral sin compromiso del tejido blando por extensión al espacio extradural.
• Radioterapia a dosis bajas: indicada en caso de una lesión aislada de un cuerpo vertebral o una lesión grande del cuello femoral con riesgo de fractura, para las que no se suele indicar quimioterapia (lesión ósea única). Tener en cuenta que también existe un mayor riesgo de neoplasias malignas secundarias en los tejidos adyacentes o deformidades esqueléticas cuando se irradian los cartílagos de crecimiento en niños de muy corta edad.
• Quimioterapia: En caso de extensión al tejido blando.
• Ortesis o artrodesis vertebral: inestabilidad de las vértebras cervicales o síntomas neurológicos.

 
Lesiones óseas múltiples (lesiones óseas monosistémicas multifocales) (riesgo de fractura):

• Quimioterapia: combinación de vinblastina y prednisona.

Lesiones óseas múltiples en combinación con compromiso cutáneo, compromiso ganglionar o diabetes insípida (histiocitosis de células de Langerhans multisistémica de riesgo bajo):

• Quimioterapia (vinblastina y prednisona). Combinación de vinblastina y prednisona.
• Quimioterapia (otros regímenes eficaces):
• Combinación de vincristina, citarabina y prednisona: tratamiento de primera línea o de rescate.
• Cladribina: tratamiento de último recurso para la enfermedad multisistémica ósea recidivante o de riesgo bajo. No se recomienda administrar más de 6 ciclos debido al riesgo acumulado de citopenias.
• Terapia con bisfosfonatos: también tienen una respuesta favorable para el tratamiento de otros órganos, como la piel.

Enfermedad en el sistema nervioso central:

 

Lesiones en el sistema nervioso central:

• Lesiones expansivas o tumores en el cerebro, el cerebelo o el plexo coroideo.
• Lesiones expansivas en el eje hipotalamohipofisario que siempre se relacionan con la diabetes insípida y, a menudo, con otras endocrinopatías.
• Síndrome neurodegenerativo. Se presentan señales hiperintensas en las imágenes con recuperación de la inversión atenuada de fluido (FLAIR) en T2, con mayor frecuencia, en la sustancia blanca cerebelosa, la protuberancia, los núcleos basales y, algunas veces, en la corteza cerebral.

    Opciones de tratamiento:

• Quimioterapia (cladribina).
• Quimioterapia (otros regímenes): vinblastina con corticoesteroides.

Síndrome neurodegenerativo del sistema nervioso central:

No hay un tratamiento óptimo establecido y la evaluación de la respuesta es dificultosa. Sin embargo, es importante establecer un tratamiento en los estadios tempranos de la enfermedad clínica antes de que el daño sea irreversible. La recomendación vigente es la evaluación neurológica continuada mediante evaluación clínica y por RMN, y la administración de tratamiento en cuanto se detecte progresión de la enfermedad neurodegenerativa. No queda claro si los cambios radiológicos progresivos indican la necesidad de comenzar tratamiento. En estos casos se obtienen pruebas del líquido cefalorraquídeo (LCR) y biomarcadores séricos con el fin de predecir y prevenir el avance de la enfermedad neurodegenerativa.

En cuanto a las opciones de tratamiento disponemos de:

• Terapia con inhibidores de BRAFV600E: vemurafenib (efectos adversos cutáneos).
• Quimioterapia: citarabina con vincristina o sin esta.
• Rituximab.
• Tretinoína.
• Inmunoglobulina intravenosa.

Tratamiento de la enfermedad multisistémica de riesgo alto (compromiso de bazo, hígado y médula ósea en uno o más sitios):

• Quimioterapia:
• Vinblastina, prednisona y mercaptopurina.
• Vinblastina, prednisona, mercaptopurina y etopósido.
• Vinblastina, prednisona, mercaptopurina y metotrexato.
• Citarabina, vincristina, prednisolona y dosis bajas de metotrexato: si el paciente tenía mala respuesta se pasa a un régimen de doxorrubicina, ciclofosfamida, metotrexato, vincristina y prednisolona (al que también se le podría añadir ciclosporina).
• Terapia dirigida (inhibidores de BRAF): vemurafenib (efectos adversos cutáneos).

Hay que tener en cuenta también las siguientes situaciones :

• En pacientes con melanoma, el efecto secundario más grave de los inhibidores de BRAF es la inducción de carcinomas de células escamosas cutáneos. Este efecto se puede reducir al administrar de manera simultánea el tratamiento con inhibidores de BRAF y de MEK. 
• De los niños con colangitis esclerosante, 75 % no responderán a la quimioterapia porque la HCL ya no está activa, aunque la fibrosis y la esclerosis permanecen. Pese a sus limitaciones, la biopsia de hígado tal vez sea la única forma de distinguir la HCL activa de la fibrosis terminal. Cuando empeora el funcionamiento hepático, el trasplante de hígado es la única alternativa de tratamiento. Los pacientes que reciben un trasplante de hígado debido a una HCL quizás exhiban una incidencia más alta de enfermedad linfoproliferativa después del trasplante. 
• Algunos pacientes presentan una activación macrofágica de la médula. Esto resulta confuso para los médicos, que tal vez piensen que el paciente tiene linfohistiocitosis hemofagocítica acompañada de una HCL. No está claro el mejor tratamiento de esta manifestación potencialmente mortal porque no suele responder bien al tratamiento estándar de la linfohistiocitosis hemofagocítica. Se debe contemplar el uso de la clofarabina y el anticuerpo anti-CD52 (alemtuzumab), o un trasplante alogénico de células madre de intensidad reducida. 

Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans infantil recidivante, resistente al tratamiento o progresiva 

Reactivación de la histiocitosis de células de Langerhans monosistémica y multisistémica:

Es común que se produzca la reactivación de la HCL después de una respuesta completa. Entre un 9 y un 17,4 % para la enfermedad unifocal; 37 % para la enfermedad multifocal monosistémica; 46 % para la enfermedad multisistémica (sin órganos de riesgo); y 54 % en pacientes con compromiso de órganos de riesgo. El 43 % de las reactivaciones se presentan en los huesos, 11 % en los oídos, 9 % en la piel y 7 % presentan diabetes insípida; un porcentaje más bajo de pacientes presentan recaídas ganglionares, medulares y en órganos de riesgo. La mediana de reactivación se encuentra entre 12-15 meses en los pacientes sin riesgo y en los 9 meses en los pacientes con riesgo. 

Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans monosistémica o multisistémica de riesgo bajo (recidivante, resistente o progresiva):

Todavía no hay un tratamiento óptimo. Las opciones de tratamiento que tenemos son:

• Quimioterapia:
• Enfermedad ósea recidivante: con tratamiento previo con vinblastina y la prednisona, repetir esquema de quimioterapia al que también se le puede añadir mercaptopurina o radioterapia local (lesión aislada).
• Pacientes de bajo riesgo:
• Vincristina, prednisona y citarabina.
• Citarabina en monoterapia.
• Cladribina.
• Hidroxiurea, sola o en combinación con metotrexato.
• Pacientes con recaídas múltiples: clofarabina.
• Terapia con bisfosfonatos: lesiones óseas, cutáneas y de partes blandas.

Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans multisistémica de riesgo alto:

• Quimioterapia:
• Cladribina y citarabina.
• Clofarabina.
• Terapia dirigida:
• Inhibidores de BRAF.
• Inhibidores de MAPK.
• Trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH): pacientes con enfermedad multisistémica y compromiso de órgano de riesgo resistente a la quimioterapia. 

Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans en adultos 

En el caso de los adultos, la falta de ensayos clínicos limita la capacidad de formular recomendaciones terapeúticas basadas en la evidencia científica. No está claro si la HCL en adultos responde tan bien como la forma infantil de la enfermedad. Además, los fármacos usados en el tratamiento de niños no son tan bien tolerados cuando se administran a los adultos.

Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans pulmonar:

Es difícil determinar la eficacia de los tratamientos de la HCL pulmonar porque los pacientes a veces presentan una resolución espontánea de la enfermedad o una enfermedad estable sin tratamiento.

Opciones de tratamiento:

• Cese del tabaquismo.
• Corticoesteroides.
• Quimioterapia: cladribina.
• Trasplante pulmonar: casos de destrucción extensa del tejido pulmonar.

Seguimiento de estos pacientes: examen físico, radiografías del tórax, pruebas de funcionamiento pulmonar y tomografías computarizadas (TC) de alta resolución.

Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans con compromiso óseo

• Cirugía seguida de observación, con corticoesteroides intralesionales o sin ellos: lesión aislada. La cirugía extensa o radical que conduce a la pérdida del funcionamiento y desfiguración está contraindicada para cualquier localización.
• Quimioterapia.
• Radioterapia a dosis bajas: indicada en mala respuesta a la quimioterapia, alteraciones neurológicas inminentes debido a lesiones de los cuerpos vertebrales o problemas visuales por lesiones orbitarias.
• Bisfosfonatos: en casos de dolor óseo intenso y múltiples lesiones osteolíticas. También mejoría en otros órganos como la piel y los tejidos blandos.
• Antiinflamatorios y trofosfamida (pioglitazona+rofecoxib y trofosfamida): casos de enfermedad resistente al tratamiento de quimioterapia estándar.

Tratamiento de la enfermedad cutánea monosistémica:

• Extirpación quirúrgica: en casos de lesiones localizadas. Se debe evitar una cirugía mutiladora, incluso la hemivulvectomía, a menos que la enfermedad sea resistente a todos los tratamientos disponibles.
• Terapia tópica:
• Corticoesteroides.
• Tacrólimus.
• Imiquimod.
• Psoraleno y radiación ultravioleta A de onda larga (PUVA) y UVB. Las terapias con PUVA y UVB tal vez sean más útiles en los adultos por su menor toxicidad a largo plazo.
• Terapia sistémica: metotrexato, hidroxiurea, talidomida, interferón α o combinaciones de interferón y talidomida. El interferón y la talidomida también se usan para el tratamiento de la HCL cutánea crónica en adultos. La isotretinoína oral puede ser eficaz en algunos casos resistentes al tratamiento mencionado anteriormente. Por lo general, la quimioterapia se usa para la HCL cutánea relacionada con una enfermedad multisistémica en adultos.

Quimioterapia para el tratamiento de otro tipo de enfermedad monosistémica y multisistémica:

• Etopósido +/- azatioprina: eficaz en algunos tipos de HCL monosistémica y multisistémica.
• Cladribina: cuando los pacientes no responden a la terapia de primera línea con etopósido. Es eficaz cuando hay enfermedad cutánea, ósea, ganglionar, y tal vez pulmonar y del sistema nervioso central.
• Metotrexato, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, prednisona y bleomicina (MACOP-B): linfoma en adultos.
• Enfermedad neurodegenerativa del sistema nervioso central:
• Inhibidores del TNF α (factor de necrosis tumoral α): infliximab y etanercept.
• Talidomida.
• Vemurafenib.
• Histiocitosis de células de Langerhans en la hipófisis: radiocirugía estereotáxica.

Terapias dirigidas para el tratamiento de la enfermedad monosistémica y multisistémica:

• Inhibidores de la tirosina cinasa: imatinib.
• Inhibidores BRAF: vemurafenib.

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