Leucemia mielomonocítica juvenil

Autora : Raquel D. F.

4º Curso Medicina grupo "C" (Curso 2021/2022)

Código de trabajo : 2107-RDF

INTRODUCCIÓN

La leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ) es una enfermedad hematopoyética clonal de la infancia. Se clasifica como síndrome mieloproliferativo/mielodisplásico mixto en el que hay una proliferación excesiva de las series monocítica y granulocítica, ausencia de cromosoma Ph 1 y reordenamiento BCR-ABL. En la médula se puede ver la hiperplasia del componente granulomonocítico y la presencia de displasia (1).

Es una enfermedad pediátrica infrecuente, con una incidencia de aproximadamente 1,2 – 1,8 casos anuales por millón de niños menores de 15 años. La enfermedad supone el 1,6% de todos los cánceres de la sangre (2). Estos datos están aumentando gracias a una mejora en su diagnóstico. Existen algunos síndromes genéticos que se asocian con LMMJ o enfermedades parecidas. Por ejemplo, en el caso de la neurofibromatosis tipo I la incidencia de la LMMJ se multiplica entre 200 y 500 veces (3).

La media de edad al diagnóstico es de 2 años. En torno al 9% de los pacientes son diagnosticados a los 4 meses de edad, y sólo un 5% son mayores de 4 años.

Suele ser más frecuente en varones con una proporción hombre-mujer de 2-3:1.

En cuanto a la patogenia, se sabe que la hiperactivación de la vía de señalización de RAS es un acontecimiento iniciador fundamental.

Se trata de una enfermedad de difícil diagnóstico y tratamiento. Con frecuencia se observa una evolución rápidamente progresiva.

Actualmente, el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas es el único tratamiento capaz de ofrecer una erradicación permanente de la enfermedad.

Hoy en día se está procediendo a la investigación para identificar posibles dianas para intervenciones terapéuticas selectivas y específicas (4).

CLÍNICA

Los niños con LMMJ presentan sintomatología clínica relacionada con la infiltración por células mielomonocíticas de los distintos órganos afectos.

Los principales síntomas o signos clínicos que pueden presentar son:

· Fiebre.

· Diátesis hemorrágica.

· Esplenomegalia y hepatomegalia marcadas, que pueden causar malestar abdominal.

· Manifestaciones respiratorias (infecciones como bronquitis o amigdalitis).

· Astenia.

· Inflamación dolorosa de los ganglios linfáticos en el cuello, región inguinal, axilas o estómago.

· Tos seca.

· Pérdida de apetito.

· Diarrea, a veces hemorrágica.

· La afectación del Sistema Nervioso Central no suele ser frecuente, aunque se han descrito casos de infiltración leucémica local, sarcoma granulocítico ocular, diabetes insípida y parálisis facial.

· Sensación de irritabilidad.

· La afectación cutánea de la LMMJ es frecuente. Suele presentarse como erupciones eczematosas o lesiones duras y sobreelevadas con una zona pálida central. Además, pueden observarse xantogranulomas juveniles.

· Hay que tener en cuenta las lesiones pigmentadas, como las manchas café con leche y las pecas o lunares, pues se pueden observar con frecuencia en pacientes con mutaciones en la línea germinal de los genes implicados en la vía de señalización de RAS, por ejemplo, en la Neurofibromatosis tipo 1 y el síndrome de Noonan.

· Hay que prestar especial atención en la evaluación de las lesiones cutáneas adquiridas en niños con diagnóstico conocido asociado a RAS ya que dichas lesiones pueden tratarse de una infiltración cutánea por LMMJ de las lesiones preexistentes (4).

CARACTERÍSTICAS HEMATOLÓGICAS

Normalmente los pacientes presentan un número elevado de glóbulos blancos, junto con trombocitopenia y anemia.

Al diagnóstico el recuento de leucocitos se encuentra alrededor de 33x10^9/L. Los niños con monosomía 7 pueden presentar un contaje inferior a 10x10^9/L. Sin embargo, la leucemia mieloide crónica presenta un recuento de leucocitos superior a 100x10^9/L.

 

Figura 1. Sangre periférica en la que se observan 

basófilos (fila superior) y neutrófilos dismórficos (fila inferior) (5).

En el frotis de sangre periférica pueden observarse monocitos inmaduros, metamielocitos, neutrófilos dismórficos, basófilos y glóbulos rojos nucleados. No obstante, la cantidad de blastos en sangre periférica es baja (2%), raramente supera el 20%. Es frecuente la presencia de una marcada monocitosis, con formas celulares displásicas. El recuento absoluto requerido para el diagnóstico es superior a 1x10^9/L (Figuras 1 y 2).

 

Figura 2. Sangre periférica en la que se aprecian 

monocitos dismórficos, basofilia, eritroblastos y blastos (5).

Se ha observado que alrededor de un 14 % de pacientes presentan un recuento de plaquetas inferior a 20x10^9/L. En ocasiones se pueden ver micromegacariocitos (Figura 3).

Figura 3. Sangre periférica en la que se pueden observar micromegacariocitos (5).

La concentración de hemoglobina se encuentra entre 7 y 11 g/dl. Se trata de una anemia en la mayoría de los casos normocítica. Algunos pacientes con monosomía 7 pueden presentar macrocitosis.

En muchos casos de LMMJ se han encontrado valores elevados de hemoglobina fetal, debido a un aumento de células fetales circulantes.

Un 25% de niños con LMMJ tienen un título elevado de anticuerpos antinucleares o Coombs directo positivo. La mitad presenta hipergammaglobulinemia.

En el aspirado de médula ósea, aunque no es obligatoria su realización para el diagnóstico, se podría ver un aumento en la celularidad con predominio de formas granulocíticas en todos los estadios de maduración sin el bloqueo de la diferenciación mieloide característico de la leucemia mieloide aguda.

A diferencia de en sangre periférica, en médula ósea no se observa una monocitosis tan elevada y los megacariocitos están disminuidos, incluso pueden estar ausentes (4).

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

El cuadro clínico que presenta la LMMJ imita a varias enfermedades más comunes, por ello su diagnóstico puede ser complejo.

Debe realizarse el diagnóstico diferencial con:

- Virus del herpes humano 6 (VHH-6).

- Virus de Epstein-Barr (VEB).

- Citomegalovirus (CMV).

- Deficiencia de adhesión leucocitaria.

- Osteopetrosis maligna infantil: puede imitar todos los signos clínicos.

- Síndrome de Wiskott-Aldrich.

- Linfohistiocitosis hemofagocítica, debido a la presencia en ocasiones de hemofagocitosis en médula ósea.

- Enfermedades mieloproliferativas raras con translocaciones del receptor tirosin-kinasa.

- En los pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC) también se observa con frecuencia leucocitosis con monocitosis y esplenomegalia, lo que a veces puede dificultar el diagnóstico diferencial con LMMJ en ausencia de pruebas de confirmación de la existencia de cromosoma Filadelfia.

- Recientemente se ha descrito una entidad clínica caracterizada por monocitosis persistente con leucocitosis, linfoproliferación y fenómenos autoinmunes. Esta nueva patología recibe el nombre de trastorno leucoproliferativo autoinmune asociado a RAS.

La clínica y los datos de laboratorio se solapan bastante con la LMMJ; así mismo también cursa con mutaciones somáticas idénticas que producen cambios de aminoácidos en los codones 12 y 13 de KRAS o NRAS pero, no obstante, sugiere un curso clínico más indolente. Hoy en día se discute si se trata de una misma patología (4).

DIAGNÓSTICO

Las pruebas necesarias para diagnosticar a un niño de leucemia mielomonocítica juvenil incluyen: una analítica con hemograma completo, bioquímica y coagulación y, un aspirado y biopsia de médula ósea para detectar signos y síntomas adicionales, entre ellos anomalías citogenéticas. Se debe solicitar también una ecografía abdominal para valorar la esplenomegalia (6).

En la Tabla 1 se describen los criterios clínicos y características hematológicas que se deben cumplir para el diagnóstico de LMMJ. En las Tabla 2a se enumeran las alteraciones genéticas que se asocian a la LMMJ. Para el diagnóstico de LMMJ en pacientes sin alteraciones genéticas, además de los criterios clínicos y hematológicos, estos deben presentar al menos dos características de las enumeradas en la Tabla 2b.

CRITERIOS CLÍNICOS Y CARACTERÍSTICAS HEMATOLÓGICAS

CRITERIOS CLÍNICOS Y CARACTERÍSTICAS HEMATOLÓGICAS

Ausencia de cromosoma Filadelfia o del gen de fusión BCR-ABL

Monocitosis en sangre periférica superior a 1x109 /L.

Porcentaje de blastos en sangre periférica y médula ósea inferior al 20%.

Esplenomegalia.

Tabla 1. Criterios clínicos y características hematológicas 

de la leucemia mielomonocítica juvenil. 

Todos los criterios son obligatorios para el diagnóstico (4).

ALTERACIONES GENÉTICAS

ALTERACIONES GENÉTICAS

Mutación somática en PTPN11, KRAS o NRAS.

Diagnóstico clínico de neurofibromatosis tipo 1 o mutación del gen NF1.

Mutación de la línea germinal de CBL y pérdida de heterozigosidad de CBL.

Tabla 2a. Alteraciones genéticas asociadas a la leucemia mielomonocítica juvenil. 

Al menos una debe estar presente (4).

PACIENTES SIN ALTERACIONES GENÉTICAS

PACIENTES SIN ALTERACIONES GENÉTICAS

Niveles de hemoglobina fetal superiores para la edad del paciente.

Precursores mieloides en sangre periférica.

Monosomía 7 u otras anomalías cromosómicas.

Hipersensibilidad de los precursores mieloides al factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF).

Tabla 2b. Características de pacientes con LMMJ sin alteraciones genéticas.

 Para el diagnóstico deben cumplir al menos dos de ellas

 junto con las clínicas y hematológicas (4).

El 85% de los pacientes con LMMJ van a tener alguna anomalía citogenética. Estas son algunas de las posibles:

1. Monosomía 7 y otras anomalías del cromosoma 7 (25-30%).

2. Anomalías de los cromosomas 3 y 8 (5-10%).

3. Mutaciones en el gen RAS (25%).

4. Mutaciones del gen NF1 (30% de pacientes con LMMJ). El 14% de los pacientes con esta enfermedad son también diagnosticados de neurofibromatosis tipo 1. Un niño con neurofibromatosis de tipo 1 va a tener 500 veces más probabilidades de desarrollar una LMMJ u otro trastorno mieloide.

5. Mutaciones del gen PTPN11 (35%). Los niños con LMMJ que presentan mutaciones en este gen también pueden tener características asociadas con el síndrome de Noonan: malformaciones cardíacas, discapacidades de aprendizaje, hendidura del pecho, baja estatura, problemas en la coagulación y cambios faciales (6).

TRATAMIENTO

Sin tratamiento, la LMMJ es una enfermedad que puede progresar rápidamente y ser mortal. La supervivencia media para un paciente sin tratamiento es de 10 - 12 meses, con una supervivencia a los 10 años del 6% (4).

1. Trasplante de células madre

Hoy en día el trasplante alogénico de células madre es la única alternativa curativa para esta enfermedad. Se ha demostrado que la probabilidad de supervivencia a 10 años con trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) es de 0,39 % versus 0,06 % sin TPH(4). Aunque se ha observado una supervivencia a largo plazo del 50% de los pacientes, la recaída es frecuente (6).

El segundo trasplante puede resultar beneficioso en los pacientes que tienen una recidiva de la enfermedad, sobre todo cuando la terapia inmunosupresora es reducida, pues de esta manera se produce un efecto más fuerte de injerto contra leucemia (6).

Existe una evidencia acumulada que apoya la relación entre mutaciones genéticas específicas y resultado clínico del trasplante (4).

No obstante, el 30-50% de los pacientes presentan recaídas después del trasplante, pero estos pacientes pueden lograr una cura con un segundo trasplante con profilaxis de baja intensidad (6).

En la Tabla 4 se exponen los factores que se asocian a un mayor riesgo de recurrencia de enfermedad (4).

Tabla 3. Factores asociados a alto riesgo de recurrencia de la enfermedad (4).

2. Esplenectomía 

No está indicada su realización de forma indiscriminada. Únicamente podría tomarse en consideración en casos específicos de hiperesplenismo o refractariedad a las trasfusiones de plaquetas.

Debe realizarse un balance de los beneficios y riesgos quirúrgicos relacionados tanto con el recuento bajo de plaquetas en estos pacientes como con la probabilidad de infecciones a largo plazo (4).

3. Farmacoterapia

En un intento de reducir la carga tumoral antes del trasplante, se han explorado varias líneas quimioterapéuticas. Por ejemplo, estas medidas incluyen protocolos intensos derivados de los utilizados en la terapia de inducción de la leucemia mieloide aguda. No obstante, ningún esquema de quimioterapia estándar administrado antes del trasplante ha logrado tener un impacto claro en la incidencia de recaídas tras un TPH (4).

El ácido retinoico 13-cis (Accutane®) puede provocar estabilización de la enfermedad y una remisión parcial (6).

Al conocer la implicación e hiperactivación de la señalización RAS/MAPK en la etiopatogenia de la JMML, se han llevado a cabo estudios para bloquear estas vías. Los primeros intentos se dirigieron a bloquear las modificaciones postraduccionales de la proteína Ras, inhibiendo la enzima farnesiltransferasa. Sin embargo, los resultados clínicos no han resultado satisfactorios (4).

Los niños que no sean candidatos a recibir un trasplante de médula ósea pueden participar en ensayos clínicos para la investigación de nuevos medicamentos. Estas son algunas de las terapias que se encuentran en fase de estudio y en ensayos clínicos:

- Etanercept: Inhibidor del factor de necrosis tumoral. El factor de necrosis tumoral ha demostrado desarrollar funciones en la LMMJ. Se estudia su posible inhibición en pacientes que sufren recaídas.

- Tipifarnib: Inhibidor de la farnesiltransferasa. Puede que detenga el crecimiento de células cancerosas.

- Azacitidina: Este medicamento está aprobado para la leucemia mielomonocítica crónica y actualmente está en fase de investigación para la leucemia mielomonocítica juvenil. Cambia los patrones de expresión génica en las células cancerosas y aumenta su susceptibilidad a la muerte (6).

PRÓNOSTICO

Como ya se ha comentado, los tratamientos no ofrecen remisiones duraderas. En general, el pronóstico del paciente no es tan favorable como el de los niños que padecen otros tipos de cáncer hematológico, por ejemplo, las leucemias agudas, la leucemia mieloide crónica y el linfoma.

La media de supervivencia se encuentra en 2 años. Los factores que podrían indicar un resultado desfavorable incluirían:

- Edad mayor de 2 años.

- Cantidad insuficiente de plaquetas.

- Niveles elevados de hemoglobina fetal (6).

BIBLIOGRAFÍA

1. Ramos F, Díez M. Síndromes mielodisplásicos. Neoplasias mielodisplásicas/mieloproliferativas. En: Moraleda JM, editor. Pregrado de hematología. 4° ed. Madrid: Luzán5; 2017. p. 311-334.

2. St. Jude Children’s Research Hospital. Leucemia mielomonocítica juvenil. [Internet]. [cited 2022 Jan 17]. Available from: https://www.stjude.org/es/cuidado-tratamiento/enfermedades-que- tratamos/leucemia-mielomonocitica-juvenil.html

3. Satwani P, Kahn J, Dvorak CC. Juvenile myelomonocytic leukemia. Pediatr Clin North Am. 2015; 62(1): 95-106.

doi: 10.1016/j.pcl.2014.09.003. PMID: 25435114.

4. Locatelli F, Algeri M, Merli P, Strocchio L. Novel approaches to diagnosis and treatment of Juvenile Myelomonocytic Leukemia. Expert Rev Hematol. 2018; 11(2): 129–43. Available from: http://dx.doi.org/10.1080/17474086.2018.1421937

5. Grupo Español de Citología Hematológica. Sangre periférica de Leucemia Mielomonocítica Juvenil. [Internet]. [cited 2022 Jan 27]. Available from: http://atlas.gechem.org/es/component/k2/item/1554- sangre-periferica-de-lmmj

6. Leukemia & Lymphoma Society. Información sobre la leucemia mielomonocítica crónica y la leucemia mielomonocítica juvenil. 2016; [Internet]. [cited 2022 Jan 27]. Available from: https://www.lls.org/sites/default/files/file_assets/FS17S_Span_CMML_JMML_FactSheet_FINAL_A

Síndrome de Kostmann

Autora : Carmen Palacios Rubio

4º Curso Medicina grupo “C” (curso 2021/2022)

Código de trabajo : 2106-CPR

Introducción

La neutropenia congénita grave (NCG, o síndrome de Kostmann) es un grupo heterogéneo de trastornos raros que se caracterizan por una detención de la maduración mieloide en el estadio de promielocito, en la médula ósea, lo que determina un recuento absoluto de neutrófilos < 200/mcL e infecciones significativas que comienzan en la lactancia. La NCG puede ser autosómica dominante o recesiva, ligada al X o esporádica. (1)

Imagen 1: Síndrome de Kostmann. Detención en la evolución del promielocito en la médula ósea (2)

 

Los neutrófilos (granulocitos) son la principal defensa del cuerpo contra las infecciones bacterianas y micóticas. Cuando hay una neutropenia, la respuesta inflamatoria a estas infecciones es ineficaz.

La neutropenia puede ser diferenciada por la duración de la enfermedad:

● Aguda (corta duración, por pocos días).

● Crónica (duración mayor de 3 meses).

El límite inferior normal del recuento de neutrófilos (leucocitos totales × % de neutrófilos y neutrófilos en cayado) es de 1.500/mcL (1,5 × 109/L) en individuos de raza blanca y algo más bajo en los de raza negra (alrededor de 1.200/mcL [1,2 × 109/L). (Esta condición es conocida como neutropenia étnica benigna y no tiene asociación con problemas clínicos.)(3)

La gravedad de la neutropenia se relaciona con el riesgo relativo de infección y se clasifica de la siguiente manera:

• · Leve: 1000 a 1500/mcL (1 a 1,5 × 109/L)
• · Moderado: 500 a 1000/mcL (0,5 a 1 × 109/L)
• · Grave: < 500/mcL (< 0,5 × 109/L)

Cuando el recuento de neutrófilos desciende a < 500/mcL, la flora microbiana endógena (p. ej., de la boca o el intestino) puede provocar infecciones. Si el recuento cae a < 200/mcL (< 0,2 × 109/L), la respuesta inflamatoria puede ser silenciada y es posible que no ocurran los hallazgos inflamatorios habituales de leucocitosis o glóbulos blancos en la orina o en el sitio de la infección.(1)

Las neutropenias, también pueden clasificarse de la siguiente manera:

• Atendiendo al estado de la reserva medular:
• Reserva medular conservada.
• Reserva medular baja.
•  Según su origen, la neutropenia crónica severa puede clasificarse en 2 grupos:
• Neutropenia congénita: esta puede ser aislada, siendo el único hallazgo, y los síntomas están relacionados con ella (neutropenia congénita grave o síndrome de Kostmann y neutropenia cíclica) o estar ligada con una patología genética compleja y la neutropenia ser una de las manifestaciones del síndrome (síndrome de Shwachman-Diamond, disgenesia reticular, neutropenia y anomalías linfocíticas, anemia de Fanconi, disqueratosis congénita, glucogenosis tipo 1b).
• -Neutropenia adquirida: puede presentarse en cualquier momento de la vida.(4)

Historia

Uno de los investigadores médicos que cuentan con el privilegio de asociar su nombre con un síndrome o enfermedad es el pediatra sueco Rolf Kostmann (1909-1982) , que fue el primero en describir una forma hereditaria de neutropenia crónica en la infancia.

En 1941, Rolf Kostmann completó su formación pediátrica en uno de los dos departamentos de pediatría de la universidad en Estocolmo, Suecia. Al año siguiente, fue nombrado cirujano del ejército militar sueco estacionado en Boden, una pequeña ciudad en el condado más al norte de Suecia. Más tarde, empezó a ejercer como pediatra en el Hospital del Ejército en la misma ciudad.

Años después, en marzo de 1949, una niña de 2 meses fue llevada por su madre a la clínica pediátrica, después de haber recorrido 160 km por pistas de tierra heladas. La niña tenía fiebre alta, mastoiditis, otitis, varios furúnculos en la piel y agranulocitosis, pero no había ingerido ningún tipo de veneno ni droga. Tenía ocho hermanos, de los cuales cuatro habían muerto en la infancia de una condición febril.Este caso fue exclusivo y único para Rolf Kostmann, que justamente resultó estar interesado en la hematología. Después de interrogar a la madre, sospechó que se trataba de una nueva alteración hereditaria del proceso de granulocitopoyesis. Él mismo realizó el recuento microscópico de leucocitos. Esto se convirtió en el punto de partida de su fascinante investigación.

En resumen, la investigación adicional de Kostmann reveló que el origen de la enfermedad fue una mutación, que probablemente había ocurrido en el siglo XVIII. Concluyó que la niña padecía una enfermedad de herencia recesiva con un recuento absoluto de neutrófilos por debajo de 0,5 × 109 / L, criterios que todavía se conocen como enfermedad de Kostmann .

En 1956, Kostmann publicó su artículo “Agranulocitosis genética infantil” en Acta Pediátrica. (5)

Imagen 2: Rolf Kostmann (1909-1982)(5)

La “agranulocitosis infantil”, como Rolf Kostmann llamó a este síndrome hereditario, se conoce desde hace más de medio siglo, sin embargo, las mutaciones genéticas subyacentes han permanecido desconocidas durante muchas décadas. Cincuenta años después, se encontraron mutaciones homocigóticas en el gen que codifica la proteína mitocondrial X1 asociada a HCLS1 en miembros afectados del caso original que Kostmann estudió. (6)

Diagnóstico

Suele diagnosticarse durante el primer año de vida.

1) Exámenes en sangre

Cuando se sospecha un diagnóstico de Neutropenia (ej. Con infecciones recurrentes que pueden ocurrir con un patrón cíclico) los médicos realizarán inicialmente un hemograma para efectuar un recuento de neutrófilos. Si es bajo, se debe repetir el hemograma para estar seguros si la neutropenia persiste ya que lo recuentos de neutrófilos no son tan estables como otros recuentos de células y pueden variar considerablemente en períodos cortos,dependiendo de muchos factores, como el estado de la actividad, la ansiedad, las infecciones y los fármacos. (1)

Otros exámenes de sangre incluirían pruebas de autoinmunidad para descartar que se tratase de un proceso de etiología inmune.


2) Análisis genéticos

En el caso que se sospeche una neutropenia congénita de tipo hereditario un estudio de genética molecular será necesario para buscar las mutaciones genéticas conocidas.

Hasta el momento, se han identificado mutaciones en 4 genes implicados en la neutropenia congénita grave. Estos genes son:

• ELA2 (gen de la elastasa del neutrófilo). Proteína liberada por los neutrófilos que en su estado normal se encarga de modificar y coordinar la función de otras células y proteínas para combatir la infección. Una vez mutada, se pliega de manera incorrecta y se acumula en el neutrófilo, destruyéndolo.
• HAX1: proteína implicada en la regulación de la apoptosis y migración celular. Si se produce una mutación provoca una apoptosis prematura de los neutrófilos. (7)
• Mutaciones activadores del gen de la enfermedad de Wiskott Aldrich (WASP): participan en la transmisión de señales desde la superficie de las células sanguíneas al citoesqueleto de actina. En glóbulos blancos, que protegen al cuerpo de infecciones, esta señalización permite que el citoesqueleto de actina establezca la interacción entre células e invasores extraños a los que se dirigen (sinapsis inmunitaria) (8)
• GFIL1: es un factor de transcripción determinante en el desarrollo de progenitores mieloides en granulocitos y macrófagos, por lo que su deficiencia causa un arresto de promielocitos/mielocitos en la médula ósea.(9)

El conjunto de estas mutaciones conlleva un déficit cuantitativo de producción de neutrófilos.

Además, se realizan estudios a los pacientes con la finalidad de predecir la progresión a leucemia:

• Examen citogenético: Se estudia si existen los cromosomas adecuados en las células sanguíneas de la médula ósea.
• Análisis del receptor de G-CSF: Cuando el G-CSF (factor estimulante del crecimiento de colonias granulocíticas) se une a su receptor en los neutrófilos, manda información a la célula para que crezca, madure y se divida. En algunos pacientes con neutropenia congénita este receptor sufre cambios que pueden preceder la transición hacia una leucemia. Estas modificaciones no afectan la respuesta al G-CSF y pueden ser detectadas varios años antes del desarrollo de la leucemia. Así, este análisis es un indicador crucial para los pacientes que experimentan cambios en el receptor de G-CSF.
• Sin embargo, a parte de este análisis, se recomienda que los exámenes de médula anuales incluyan la citogenética. (3,10,11)

3) Aspirado y biopsia de médula ósea

Si los análisis de sangre del paciente sugieren que se trata de una neutropenia congénita, es importante realizar un estudio de la médula ósea para confirmar el diagnóstico por el estudio microscópico de las células de la médula. Las células de la médula ósea normalmente se extraen de un hueso grande de la pelvis, el iliaco o a veces del el hueso plano del pecho, el esternón. En los lactantes a veces se pueden extraer de la espinilla (la tibia).

  Imagen 3: Médula ósea de un paciente con neutropenia congénita severa mostrando ausencia de neutrófilos maduros (imagen derecha) comparada a la médula ósea de un individuo sano con neutrófilos en todos los estadios madurativos (imagen izquierda) (3) 

Clínica

La cifra total de neutrófilos es extremadamente baja y se suele acompañar de eosinofilia y monocitosis. La hipergammaglobulinemia es común. Los enfermos desarrollan infecciones bacterianas piógenas y entéricas de repetición del tipo de celulitis cutánea, abscesos cutáneos superficiales o profundos, forunculosis, otitis media, estomatitis, gingivitis, neumonía y septicemia.

Una gran variedad de bacterias Gram positivas y negativas se observan como agentes infecciosos, incluyendo especies Staphylococcus y Streptococcus, especies de Pseudomonas, infecciones fúngicas profundas por Aspergillus y Candida son observadas en periodos prolongados de neutropenia. (12) 

Imagen 4: Frecuencia en las localizaciones de las infecciones, siendo las más comunes las mucocutáneas y respiratorias (13)


Además los pacientes con síndrome de Kostmann pueden presentar otros síntomas:

• Osteoporosis precoz (densidad ósea reducida) que predispone a las fracturas óseas y puede producir dolor en los huesos.
• Esplenomegalia moderada (aumento del tamaño del bazo)
• Trombocitopenia moderada (descenso en el nivel de plaquetas)
• Leucemia o síndrome mielodisplásico .(10,11)

Tratamiento

El principal objetivo de cualquier tratamiento en los pacientes con NCG es permitirle desarrollar una vida normal en todos los sentidos, incluyendo escolaridad, ocio, familia y vida profesional.

Los tratamientos empleados en el manejo de la neutropenia congénita, cíclica y la idiopática son:

· Factor Estimulante de Colonias Granulocíticas (G-CSF). Es el tratamiento más eficaz. El G-CSF no proviene del ser humano, sino de un proceso de ingeniería genética que posee la misma actividad y función de la citoquina . El G-CSF estimula la producción y la maduración de los neutrófilos, mejorando su función anti-bacteriana. Actúa a través de un receptor localizado en los granulocitos que une el G-CSF a la célula y produce señales de división, maduración o reforzamiento de su función.

*En los pacientes con Neutropenia Congénita que han sido tratados con G-CSF se han observado también anormalidades citogenéticas, transformación a síndrome mielodisplásico (SMD) y a leucemia. Sin embargo, se desconoce si el desarrollo de estas anormalidades está relacionado con la administración diaria del G-CSF, o se debe a la historia natural de la Neutropenia Congénita, de ahí las pruebas de diagnóstico adicionales mencionadas anteriormente.

· Transplante de Médula Osea (TMO) El TMO es una opción de tratamiento para la NCS. Se considerará en caso de que no exista respuesta al tratamiento con G- CSF, o en pacientes que hayan desarrollado leucemia o mielodisplasia en el transcurso de su enfermedad.

· Otros tratamientos: 

-Corticoesteroides: En ciertas ocasiones los corticoesteroides han sido efectivos para aumentar el número de neutrófilos en sangre. Los esteroides favorecen la salida de los neutrófilos de la médula ósea hacia la circulación sanguínea. Sin embargo, no estimulan la producción de neutrófilos en la médula ósea y pueden disminuir el número de otros tipos de glóbulos blancos, lo que aumenta el riesgo de infección. En general, los esteroides no se han demostrado eficaces.

- La transfusión de glóbulos blancos es raramente utilizada. Generalmente se reserva para el tratamiento de infecciones severas con compromiso vital (2)

- En ocasiones se apoya el tratamiento con dosis permanentes o por ciertos periodos de antibióticos profilácticos, previniendo la aparición de infecciones.(14)

· Tratamientos de soporte: entre los que se encuentran, buena higiene oral, seguir calendario de vacunaciones, control de la temperatura, etc.

Diagnóstico diferencial

Otras entidades que cursan con neutropenia son:

• La neutropenia benigna crónica es un tipo de neutropenia idiopática crónica en la que el resto del sistema inmunitario parece estar indemne; aun con recuentos de neutróflilos < 200/mcL (< 0,2 × 109/L), en general no se producen infecciones graves.
• La neutropenia cíclica es un trastorno granulocitopoyético congénito raro, transmitido en general de manera autosómica dominante y habitualmente causado por una mutación en el gen de la neutrófilo elastasa (ELANE/ELA2), que conduce a una apoptosis anormal. Se caracteriza por oscilaciones periódicas, regulares, del número de neutrófilos periféricos. El período oscilatorio medio es de 21 ± 3 días.
• La neutropenia étnica benigna, previamente nombrada ocurre en miembros de algunos grupos étnicos (p. ej., algunas personas de ascendencia africana, de Oriente Medio y judías).
• La neutropenia secundaria puede deberse a ciertas medicaciones, infiltración o reemplazo de la médula ósea, determinadas infecciones o reacciones inmunitarias, o hiperesplenismo entre otras causas.(1)

Pronóstico

En base a los diversos ensayos clínicos con G-CSF se obtiene un incremento drástico en las expectativas y en la calidad de vida de los pacientes, mejorando y estabilizándose el recuento de los neutrófilos se podrá llevar una vida completamente normal. Sin embargo, los pacientes con Síndrome de Shwachman-Diamond al igual que los pacientes con Neutropenia Congénita o Síndrome de Kostmann, tienen riesgo de desarrollar leucemia. Por esto, se recomienda que todos los pacientes con Neutropenia Congénita se hagan anualmente un examen de médula ósea y análisis citogenético. (15)

Bibliografía

1. Neutropenia - Hematología y oncología - Manual MSD versión para profesionales [Internet]. [cited 2021 Dec 11]. Available from: https://www.msdmanuals.com/es- es/professional/hematología-y-oncología/leucopenias/neutropenia

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