Leucemia megacarioblástica aguda en pacientes pediátricos sin síndrome de Down

Autora : Celia Rodriguez Muñoz

4º Curso Medicina grupo "A" (curso 2024/25)

Código de trabajo : 2410-CRM

INTRODUCCIÓN

La leucemia megacarioblástica aguda (LMA-M7) es una forma poco frecuente y de mal pronóstico de Leucemia Mieloide Aguda (LMA) (1). Las células afectadas son los megacariocitos, situados en la médula ósea y encargados de la producción de plaquetas.

La primera vez que se describió la Leucemia Megacarioblástica Aguda fue en 1931 y se incluyó en la clasificación FAB (franco – estadounidense – británica) como LMA, subtipo M7.

Por otro lado, en la clasificación de la OMS de 2016, la LMA-M7 en pacientes sin Síndrome de Down (SD) se incluyó en la categoría de LMA NOS (no especificada) mientras que en los pacientes con SD se insertó en las proliferaciones mieloides asociadas a SD. En las últimas actualizaciones de las clasificaciones de la OMS y del Consenso Internacional de 2022 sigue siendo similar (2).

Los niños con Síndrome de Down son especialmente propensos a padecer esta neoplasia y tienen un mejor pronóstico en comparación con los que no poseen este síndrome (3).

La prevalencia en niños de la LMA-M7 representa entre un 4 – 15% de los casos de Leucemia Mieloide Aguda infantil (4). Así pues, en niños con SD representa alrededor del 70% de las LMA mientras que, en niños sin SD, representa un 5 – 10% del total de LMA.

Así pues, el objetivo de este trabajo es realizar una revisión general sobre la Leucemia Megacarioblástica Aguda en niños que no padecen Síndrome de Down (LMA-M7 no DS).

FISIOPATOLOGÍA

La LMA-M7 no DS es un enfermedad muy heterogénea a nivel molecular que se caracteriza por la presencia de anomalías citogenéticas frecuentes y mutuamente excluyentes como los reordenamientos de un mismo gen como es el caso de KMT2A y HOX o entre varios genes, como en los genes CBFA2T3/GLIS2, NUP98/KDM5A o RBM15/MKL1 (Ilustración 1).

A continuación, se detallan los procesos afectados debido a los reordenamientos genéticos y el pronostico asociado a cada uno de ellos:

 Por último, cabe destacar que se desconoce la causa del 15% de los casos de LMA-M7 no SD. (2)

Ilustración 1. Distribución de subgrupos moleculares

y su impacto pronostico en la LMA-M7 no SD

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CLÍNICA

Entre los hallazgos que podemos encontrar en relación con este tipo de leucemia encontramos (5):

• Presencia de agrupamientos de blastos en sangre periférica.
• Alteraciones hematopoyéticas como anemia y trombocitopenia.
• Síndrome granulocitopénico: fiebre, signos y síntomas de infección.
• En ocasiones podemos encontrar leucocitosis.
• Hepatomegalia.
• Presencia de linfadenopatía (muy raro).
• Una presentación muy rara de la enfermedad es como sarcoma granulocítico de linaje megacarioblástico.

DIAGNÓSTICO

Los criterios diagnósticos de la LMA-M7 son los siguientes: (6)

1. La biopsia de Médula Ósea debe contener ≥ 20% de blastos y, de ese porcentaje, >50% deben esas células deben ser megacarioblastos.
2. Expresión positiva de CD41, CD42b Y/O CD61.
3. Presencia de aspirado seco o mielofibrosis en la Médula Ósea.
4. En ausencia de inmunofenotipo o biopsia, el diagnóstico se confirma mediante tinción inmunohistoquímica positiva para el antígeno plaquetario CD41 o presencia de células blásticas en sangre periférica.

Ilustración 2. Tinción de Hematoxilina-Eosina (A) y tinción inmunohistoquimica

de CD41 (B) de la médula ósea de niños con LMA-M7 no SD.

TRATAMIENTO

Actualmente, se encuentran en desarrollo 3 nuevas estrategias terapéuticas:

1. Focalización terapéutica. Esta técnica se emplea cuando existe, por ejemplo, un reordenamiento en el gen GLIS2 puesto que éste tiene dominios homólogos con otras proteínas GLI. Así pues, a través de la proteína GANT61 (molécula que inhibe la actividad de unión al ADN y transcripcional de las proteínas GLI) se puede inducir la apoptosis y detención del ciclo celular G1 dando lugar a la disminución en la expresión de GLIS2 y, por tanto, del reordenamiento CBFA2T3/GLIS2.
2. Inhibición de las interacciones entre genes. Es el caso del gen KMT2A, el cual se une a la menina y forma un complejo menina-KMT2A, fundamental para regular los genes HOX. Por tanto, al interrumpir esta interacción se reducen los niveles de expresión de genes como HOXA9, FLT3 y MEIS1.
3. Focalización en moléculas dianas o vías de señalización. Por ejemplo, CBFA2T2/GLIS2 está asociado a aumento de expresión de CD56 y FOLR1. Así pues, un fármaco anti- CD56 provocaría la destrucción especifica de blastos leucémicos que expresen dicha molécula. Asimismo, las células CAR-T contra FOLR1 han demostrado eficacia en LMA-M7 con reordenamiento CBFA2T2/GLIS2.

El reordenamiento en los genes NUP98/KDM5A está asociado a las vías de CDK6 y JAK- STAT, por lo que son eficaces el inhibidor de CDK6 (Palbociclib) y los inhibidores de JAK (Ruxolitinib y Tofacitinib).

No obstante, también pueden emplearse terapias combinadas que incluyan fármacos citotóxicos convencionales y agentes dirigidos a una alteración molecular especifica (2). Se ha visto, que añadir Gemtuzumab Ozogamicina (anticuerpo anti-CD33), mejora los resultados en niños con LMA KMT2A (7).

CONCLUSIONES

La LMA-M7 no SD es un grupo muy heterogéneo que pertenece a las LMA NO especificadas, poco frecuente y, en general, con mal pronóstico que afecta a una parte considerable de la población pediátrica.

A pesar del gran avance en las últimas décadas, es importante que se siga investigando este subgrupo de leucemias con el fin de detectar alteraciones genéticas que hoy en día son desconocidas, pero que ocasionan un 15% de los casos de LMA-M7.

Así pues, a partir del reconocimiento de estas aberraciones genéticas, en el futuro, podrán crearse nuevas opciones terapéuticas dirigidas a moléculas diana especificas similares a las que se han mencionado anteriormente.

BIBLIOGRAFÍA

1.- Dima D, Oprita L, Rosu AM, Trifa A, Selicean C, Moisoiu V, et al. Adult acute megakaryoblastic leukemia: rare association with cytopenias of undetermined significance and p210 and p190 BCR–ABL transcripts. OncoTargets and Therapy. 19 de octubre de 2017;10(null):5047-51.

2.- Li J, Kalev‐Zylinska ML. Advances in molecular characterization of pediatric acute megakaryoblastic leukemia not associated with Down syndrome; impact on therapy development. Frontiers in Cell and Developmental Biology [Internet]. 2023;11. Disponible en: https://www.frontiersin.org/journals/cell-and-developmentalbiology/articles/10.3389/fcell.2023.1170622

3.- McNulty M, Crispino JD. Acute Megakaryocytic Leukemia. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine [Internet]. 1 de febrero de 2020;10(2). Disponible en: http://perspectivesinmedicine.cshlp.org/content/10/2/a034884.abstract

4.- de Rooij JDE, Branstetter C, Ma J, Li Y, Walsh MP, Cheng J, et al. Pediatric non–Down syndrome acute megakaryoblastic leukemia is characterized by distinct genomic subsets with varying outcomes. Nature Genetics. 1 de marzo de 2017;49(3):451-6.

5.- Jayasudha AV, Nair RA, Jacob PM, Renu S, Anila KR, Sindhu Nair P, et al. Clinical and Hematological Profile of Acute Megakaryoblastic Leukemia: A 2 Year Study. Indian Journal of Hematology and Blood Transfusion. 1 de junio de 2015;31(2):169-73.

6.- Zhang A, Liu L, Zong S, Chen X, Liu C, Chang L, et al. Pediatric non–Down’s syndrome acute megakaryoblastic leukemia patients in China: A single center’s real-world analysis. Frontiers in Oncology [Internet]. 2022;12. Disponible en: https://www.frontiersin.org/journals/oncology/articles/10.3389/fonc.2022.940725

7.- Pollard JA, Guest E, Alonzo TA, Gerbing RB, Loken MR, Brodersen LE, et al. Gemtuzumab Ozogamicin Improves Event-Free Survival and Reduces Relapse in Pediatric KMT2A- Rearranged AML: Results From the Phase III Children’s Oncology Group Trial AAML0531. JCO. 1 de octubre de 2021;39(28):3149-60.