Reacciones transfusionales inmediatas : sintomatología, estudio y manejo

 

Autora : Celia López Cebrián

4º Curso de Medicina grupo "B" (curso 2025/26)

Código de trabajo : 2508-CLC

INTRODUCCIÓN Y CLASIFICACIÓN DE LAS REACCIONES TRANSFUSIONALES

Como todo procedimiento terapéutico, las transfusiones no están exentas de riesgos. Cualquier respuesta adversa a la transfusión de hemocomponentes se considera una reacción transfusional. Las reacciones transfusionales inmediatas son aquellas que tienen lugar al principio, durante la transfusión o las primeras 24 horas tras la transfusión, mientras que las reacciones hemolíticas retardadas pueden tardar semanas, meses o años en manifestarse. Estas últimas son producidas principalmente por la sobrecarga de hierro y la transmisión de agentes infecciosos. Son más frecuentes las reacciones transfusionales inmediatas (1).

A su vez, las reacciones transfusionales inmediatas se pueden dividir en “Inmunológicas” y “No inmunológicas”. En la siguiente tabla se indican las principales reacciones adversas y riesgos de la transfusión sanguínea (2).

Tabla I. Clasificación de las reacciones transfusionales (2).

SINTOMATOLOGÍA Y MANEJO INICIAL

Los síntomas de las reacciones transfusionales inmediatas son muy variables en cuanto a su gravedad. Pueden ser desde reacciones febriles leves hasta reacciones anafilácticas, hemolíticas o hipotensión severa que pueden poner en peligro la vida del paciente. Las reacciones transfusionales alérgicas y febriles no hemolíticas son las más frecuentes, mientras que las complicaciones pulmonares son la principal causa de morbimortalidad, representando el 65% de las muertes relacionadas con transfusiones. Las plaquetas son los componentes con el mayor número de reacciones notificadas por cada 10.000 transfusiones. Así mismo, es importante recordar que antes de iniciar la transfusión, se debe verificar que los componentes que se están transfundiendo no tengan ningún defecto visible, como coágulos inusuales, partículas o decoloración que sugieran contaminación bacteriana (3).

Como ya se ha comentado anteriormente, las reacciones adversas transfusionales pueden tener lugar durante la transfusión incluso con un volumen reducido de sangre (como son las reacciones anafilácticas y hemolíticas), pero también se pueden presentar tras varias horas, semanas o meses. Por lo tanto, es muy importante observar y controlar al paciente durante toda la transfusión. También es necesario que el médico a su cargo le pida al paciente que informe sobre cualquier síntoma incluso después de la transfusión, como por ejemplo fiebre, orina oscura, ictericia o síntomas de anemia. En el caso de los pacientes inconscientes o que no puedan informar de los síntomas, es necesario monitorizarlos de forma directa. A todo este proceso se le conoce como hemovigilancia (3).

Ante cualquier síntoma (urticaria, fiebre, hipotensión, disnea, etc.) independientemente de su gravedad, se debe notificar al banco de sangre y detener la transfusión de forma inmediata, avisar al médico responsable de la transfusión y al banco de sangre, y remitir muestras postransfusionales al banco para repetir las pruebas de compatibilidad. Además, se debe verificar si hubo errores humanos, como comprobar que el código alfanumérico de la pulsera del paciente coincide con el tubo de muestra para verificar si los componentes sanguíneos que se le están transfundiendo al paciente son para ese paciente concreto (4).

También se debe evaluar la vía aérea, la respiración y la circulación («ABC») del paciente. En la figura 1 se puede observar el protocolo a seguir ante la presencia de cualquier síntoma durante la transfusión. A lo largo de este trabajo, se va a ir desarrollando punto por punto (3).

Figura 1. Imagen adaptada de Soutar et al., Br J Haematol, 2023.

(Doble click sobre la imagen para aumentar)

En caso de que la reacción no sea grave ni ponga en peligro la vida del paciente, es suficiente con controlar la frecuencia cardíaca, presión arterial, temperatura y frecuencia respiratoria. Es necesario observar directamente a todo paciente que haya sufrido una reacción transfusional hasta que el cuadro clínico mejore (3).

A continuación, se muestra una tabla con los posibles síntomas y signos dependiendo del tipo de reacción (5) :

Tabla II. Signos y síntomas de las reacciones transfusionales inmediatas (5)

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Y TRATAMIENTO INICIAL

Reacciones leves-moderadas

En caso de que la reacción sea leve, como un aumento aislado de la temperatura sin escalofríos, tiritona u otros síntomas y signos, la transfusión puede reanudarse siempre que sea bajo la supervisión directa de un médico capacitado. Hay que excluir las situaciones en las que hay una explicación obvia para los signos y síntomas, o el paciente tiene antecedentes de reacciones similares en transfusiones pasadas ya investigadas y no graves (3).

Hipotensión

Es recomendable colocar a los pacientes hipotensos en decúbito supino con las piernas elevadas, o en posición lateral de seguridad si están inconscientes o tienen náuseas, ya que existe el riesgo de que vomiten (3).

En caso de que se esté transfundiendo al paciente por una hemorragia hay que evaluar de forma cuidadosa si la hipotensión es consecuencia de la hemorragia, en cuyo caso es necesario continuar la transfusión para salvarle la vida, o por el contrario se debe al componente sanguíneo que se está transfundiendo. En este último caso se debe detener la transfusión y cambiar el componente sanguíneo, además de iniciar el tratamiento y la investigación adecuados (3).

Una hipotensión grave asociada a silibancias o estridor sugiere un cuadro anafiláctico con obstrucción de vías respiratorias. Unos signos muy sugestivos de anafilaxis y que pueden estar presentes o no son angioedema y urticaria. Es muy importante reconocerlo y actuar rápidamente. El tratamiento inicial consiste en la administración de adrenalina o epinefrina intramuscular para garantizar la permeabilidad de la vía respiratoria. Se puede repetir la administración de adrenalina en caso de ser necesario en intervalos de 5 minutos. Es importante tomar la presión arterial, frecuencia cardiaca y función respiratoria antes de repetir dosis de epinefrina. Se prefiere la vía intramuscular a la intravenosa ya que esta es rápidamente eficaz y se evitan retrasos en el intento de conseguir un acceso venoso periférico. Así mismo, puede ser necesario un tratamiento de soporte. Este consiste en la administración rápida de cristaloides, clorfenamina por vía intramuscular o intravenosa en caso de que haya síntomas cutáneos y broncodilatadores inhalados o intravenosos si el paciente presenta síntomas de asma o sibilancias. Estos pacientes deben ser estudiados por un alergólogo o inmunólogo para realizarles pruebas sobre las posibles causas. Si los síntomas alérgicos son moderados y no ponen en peligro la vida, puede ser suficiente con clorfenamina por vía oral o intravenosa, oxigenoterapia y agonistas beta-2 inhalados de acción corta para tratar en cuadro de reacción alérgica (3).

En los pacientes con hipotensión grave sin signos clínicos de anafilaxia o sobrecarga de líquidos se debe considerar la posibilidad de incompatibilidad de grupos sanguíneos ABO o contaminación bacteriana. Ambos requieren un manejo inicial con líquidos, fármacos inotrópicos, apoyo renal y/o respiratorio y componentes sanguíneos (plaquetas, plasma fresco congelado, hematíes) en caso de que haya un cuadro de CID asociado a hemorragia. En el caso de que el paciente tenga una hipotensión grave hay que hacer un diagnóstico diferencial con LPART/TRALI, aunque en este uno de los síntomas principales es la disnea (3).

La primera comprobación a realizar en los pacientes con hipotensión grave sin signos clínicos de anafilaxia o sobrecarga de líquidos es la identidad del paciente para verificar que está recibiendo su componente sanguíneo correspondiente. En el caso de que se haya cometido un error humano y se le esté transfundiendo una unidad destinada a otro paciente y efectivamente se trate de una incompatibilidad ABO, se debe detener de forma inmediata la transfusión y avisar al banco de sangre. No obstante, si la principal sospecha se debe a una contaminación bacteriana, hay que tomar cultivos de sangre tanto de una vena periférica como de la vía central (en caso de que la lleve) y, a continuación, empezar cuanto antes con antibióticos empíricos por vía intravenosa. La elección de los antibióticos va a depender del régimen del hospital para una sepsis neutropénica. Es importante avisar al banco de sangre para que este retire inmediatamente todos los componentes sanguíneos del donante (3).

Disnea grave sin shock

Tras descartar que la disnea se deba a una reacción alérgica, ante esta clínica tenemos que considerar tres diagnósticos diferenciales: lesión pulmonar aguda relacionada con la transfusión (TRALI), hipertensión auricular izquierda debida a sobrecarga de líquidos (TACO) y disnea asociada a la transfusión (TAD). La primera medida a realizar es asegurarse de que las vías respiratorias estén permeables y administrar oxígeno a alto flujo. La investigación inicial debe incluir una radiografía de tórax y la saturación de oxígeno. La distinción clínica entre los tres diagnósticos diferenciales es importante de cara al tratamiento. En la siguiente tabla se distinguen las principales diferencias clínicas entre TRALI, TACO y TAD (3) :

Tabla III: Diagnóstico diferencial entre TACO, TRALI y TAD (3)

El algoritmo diagnóstico a seguir ante un paciente con disnea habiendo excluido previamente una reacción anafiláctica es comprobar mediante una radiografía de tórax o mediante la exploración física si el paciente presenta edema pulmonar. En caso de ausencia, hay que descartar otras causas no relacionadas con la transfusión. De lo contrario, se considera TAD. Por otro lado, si el paciente presenta edema pulmonar hay que evaluar si además también presenta cambios cardiovasculares inesperados (hipertensión, taquicardia, cardiomegalia, etc), signos de hipertensión auricular izquierda (insuficiencia cardiaca, aumento del NT- proBNP) y evaluar si hubo una mejoría del estado respiratorio tras el tratamiento con diuréticos o si el balance hídrico fue significativamente positivo. En caso de que alguno de estos signos esté presente se considera un TACO y, si están ausentes, hay que considerar de que se trate de un TAD o TRALI. En este último la clínica se manifiesta dentro de las 6 horas posteriores a la transfusión (3).

El tratamiento inicial del TRALI consiste en soporte respiratorio, mientras que los diuréticos de asa, que es el tratamiento principal del TACO, pueden aumentar la morbimortalidad. Por este motivo, es muy importante estudiar al paciente correctamente. En caso de sospechar TRALI, es necesario investigar a los donantes para retirar sus componentes sanguíneos (3).

Fiebre o síntomas de gravedad moderada

Se define como una temperatura >39ºC o un aumento >2ºC con respecto al valor basal y/o síntomas sistémicos como escalofríos, rigidez, mialgia, náuseas o vómitos. Si este aumento de temperatura es sostenido, deben considerarse las posibilidades de contaminación bacteriana o hemólisis, cuyo diagnóstico diferencial y tratamiento inicial ya han sido comentados. La transfusión solo se puede reanudar tras una evaluación clínica completa (3).

Reacciones leves

Se definen como aquellas que no presentan cambios o presentan cambios limitados en las observaciones, por ejemplo una temperatura >38ºC, pero <39ºC o >1ºC, pero <2ºC con respecto al valor basal y/o prurito o erupción cutánea, pero sin otras características. En estos casos, se puede continuar con la transfusión bajo observación médica directa. En cuanto al tratamiento, el paracetamol puede ser útil como antipirético. Es importante recordar que hay que tener precaución con el uso de AINES en pacientes con trombopenia, diminución de la función plaquetaria o insuficiencia renal (3).

 

PREVENCIÓN: MODIFICACIÓN DE HEMOCOMPONENTES

En Medicina, el mejor tratamiento es la prevención. Aunque no siempre es posible realizarlo y es por este motivo por el que debemos conocer la clínica, diagnósticos y manejo inicial de las reacciones transfusionales. Existen varios métodos de modificación de los hemocomponentes para prevenir algunas de las reacciones inmediatas y tardías. En la siguiente tabla se describen algunos de estos métodos y su principal propósito (6).

Tabla IV.- Modificación de componentes sanguíneos para prevenir las reacciones transfusionales inmediatas (6).

BIBLIOGRAFÍA

1.- Rodríguez Moyado, H., Ǫuintanar García, E., y Mejía Arregui, M. H. (2004). El banco de sangre y la medicina transfusional. Editorial Médica Panamericana.

2.- Sánchez-Guijo, F., C San-Miguel, J. F. (2020). Hematología: Manual básico razonado (6.9 ed.). Elsevier.

3.- Soutar, R., McSporran, W., Tomlinson, T., Booth, C., C Grey, S. (2023, 26 de abril). Guideline on the investigation and management of acute transfusion reactions. British Journal of Haematology. Disponible en: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bjh.18789

4.- Rubio Batllés, M. (2025, septiembre). Transfusión en la práctica clínica (Versión 1.25)

5.- Hoffman, R., Benz, E. J., Jr., Silberstein, L. E., Heslop, H. E., Weitz, J. I., Anastasi, J., Salama, M. E., C Abutalib, S. A. (2018). Hematology: Basic principles and practice (7.9 ed.). Elsevier.

6.- Rodgers, G. P., C Young, N. S. (2022). Bethesda: Manual de hematología clínica (5.º ed.). Wolters Kluwer.

Anemias hemolíticas de causa físico-química-tóxica

Autora : Solomiia Ditchuk

4º Curso de Medicina grupo "B". Curso 2025/26

Código de trabajo : 2507-SDK

Introducción y clasificación de las anemias hemolíticas

La palabra hemólisis tiene como significado la “destrucción de la sangre” y hace referencia al acortamiento de la vida de los eritrocitos en la circulación sanguínea. Las causas son variadas, pero todas tienen como factor común la lesión del eritrocito que provoca su desaparición prematura de la circulación sanguínea. Tendremos “hemólisis compensada” si la médula ósea aumenta la producción y evita la aparición de la anemia y no compensada si esto no sucede (1).

Las anemias hemolíticas se clasifican en congénitas y adquiridas (1). Las anemias expuestas en este trabajo se encuentran dentro de las adquiridas.

Anemias hemolíticas de causa física

Calor

Se trata de una anemia hemolítica grave en pacientes que sufren quemaduras extensas. Es probable que la hemólisis aguda (hasta 24h tras la quemadura) ocurra debido al efecto directo del calor sobre los glóbulos rojos de la circulación. Mientras que la hemólisis tardía (más de 24h tras la quemadura) se puede deber a la infusión de isoaglutininas (particularmente anti-A) en plasma almacenado que se administra al paciente, o ser debido a la infección o trastornos de la coagulación (complicaciones del daño por quemadura) (2).

Los frotis de estos pacientes muestran fragmentación, esferocitosis (glóbulos rojos esféricos, rígidos y frágiles) y microesferocitosis grave. Dichos cambios son más evidentes si el frotis se realiza justo tras la quemadura. “La hemoglobinemia macroscópica se observó en 11 de 40 pacientes con quemaduras de segundo y tercer grados que afectaban del 15% al 65% de la superficie corporal” (2).

Lesiones del corazón y de los grandes vasos (anemia hemolítica mecánica)

Las alteraciones del corazón que más se asocian con anemias hemolíticas son las prótesis mecánicas valvulares (sobre todo la aortica), la reparación del ostium primum con material de Teflón o tratamiento de la tetralogía de Fallot con tubo de Dacrón. Otras alteraciones que pueden causar este trastorno son la estenosis aórtica, coartación aórtica, fístula arterio-venosa, reparación quirúrgica de grandes vasos… La fragmentación de los eritrocitos se debe a la regurgitación sanguínea y presenta un carácter crónico. Los signos que se pueden observar son: fragmentos irregulares o triangulares (esquistocitos), en forma de casco o helmet cells (queratocitos) o microesferocitos. Lo más habitual es que no aparezcan de forma simultánea (1).

Es clave en una sospecha de anemia en paciente con antecedentes de cirugía cardiaca hacer un examen exhaustivo de la sangre para intentar encontrar alguna de las alteraciones mencionadas. Se puede hacer uso de la ecografía Doppler para localizar el lugar exacto dónde se produce la regurgitación y, por tanto, la hemolisis (1).

Figura 1.- Esquistocitos en un paciente con anemia hemolítica (1)

Lesiones de pequeños vasos (anemia hemolítica mecánica)

A este tipo de anemia hemolítica se le conoce también como microangiopática. Es debida a las fuerzas de cizallamiento que son generadas por la presión sanguínea que actúa sobre la luz de la microcirculación que está parcialmente obstruida por microtrombos o depósitos plaquetarios. La forma más conocida es la causada por los microtrombos que provocan la fragmentación de los eritrocitos (1).

La capacidad de identificar el trastorno subyacente y la etiología concreta ayuda a elegir de forma más acertada el tratamiento adecuado. En muchos casos con el tratamiento etiológico correcto se soluciona el fracaso orgánico que conlleva la patología y mejora la hemolisis (2).

Los trastornos que más destacan con este mecanismo son el síndrome hemolítico urémico (SHU) y púrpura trombótica trombocitopénica (PTT). También existen muchos otros que pueden causar este tipo de hemólisis como las infecciones, carcinomas diseminados, quimioterapia, CID… (1).

Síndrome hemolítico urémico (SHU)

Se trata de una patología que se da en los primeros años de vida o en jóvenes. Existen múltiples formas y la más común es la asociada a una infección previa. El patógeno más frecuente es E.coli serotipo 0157:H7, aunque existen otros patógenos relacionados como Shigella dysenteriae, Streptococcus pneumoniae o Salmonella typhi, varicela, VIH…(1).

Se trata de una angiopatía microtrombótica que se localiza sobre todo en el riñón (aunque puede tener otras localizaciones). Las lesiones provocadas por la acción de las toxinas de la infección alteran la regulación de la hemostasia causando aumento de la agregación plaquetaria. Esto se traduce en la formación de microtrombos que acaban provocando anemia hemolítica (1).

Púrpura trombótica trombocitopénica (PTT)

Se trata de un trastorno que tiene similitudes con SHU, sin embargo, este es más generalizado y menos frecuente, es característica la afectación neurológica. En este caso el grupo de edad más afectado son los adultos jóvenes (pico de incidencia a los 30-40 años), sobre todo en el sexo femenino. Se asocia a ciertas circunstancias como el embarazo, toma de medicamentos y enfermedades inmunes (1).

Igual que en el síndrome anterior, se trata de una microangiopatía trombótica que afecta a los pequeños vasos. El contacto de los glóbulos rojos con dichas lesiones causa su rotura causando una hemolisis intravascular de forma intensa y generalizada. Se observan esquistocitos en la circulación. Este trastorno se acompaña de trombocitopenia debido al consumo de plaquetas que se emplean en la formación de trombos (1).

Figura 2.- Esquema del mecanismo de fragmentación mecánica eritrocitaria en la anemia hemolítica microangiopática (1).

Hemolisis por infecciones o parásitos

La hemólisis es poco frecuente en las infecciones, sin embargo, cuando aparece contribuye a agravar claramente el cuadro clínico. En algunas infecciones el patógeno o las toxinas que se relacionan con el proceso infeccioso pueden atacar directamente al eritrocito. Cuando esto sucede es característica la presencia de microesferocitos (1).

Algunos de los protozoos que entran en el organismo pueden actuar sobre la membrana de los glóbulos rojos y causar hemólisis. Determinados parásitos (Plasmodium y B. microtti) penetran dentro de los eritrocitos y facilitan su fragmentación. Plasmodium entra en el hematíe mediante endocitosis empleando la banda 3, que es una proteína integral de la membrana del hematíe. La fragmentación se produce debido a la reproducción del parásito en el interior. El cuadro clínico que produce P. falciparum es grave ya que invade todos los eritrocitos, mientras que otras formas del paludismo (P. vivax o P. ovale) son algo más leves al invadir solo los eritrocitos más nuevos. La fase eritrocitaria forma parte de su ciclo vital. Algunos defectos del eritrocito (como las talasemias) pueden evitar el correcto desarrollo del ciclo vital y, por lo tanto, la anemia. Otros factores (inhibición de la eritropoyesis) pueden agravar el cuadro. En el caso de que el paciente presente déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, si administramos fármacos para tratar el paludismo puede ser que provoquemos un síndrome hemolítico agudo. El parásito puede observarse en una extensión de sangre periférica o mediante gota gruesa (1).

Una posible complicación grave es la “fiebre de agua negra” que cursa con una intensa anemia hemolítica y hemoglobinuria, puede acabar con la vida del paciente debido a una insuficiencia renal aguda. Esta complicación se ha observado únicamente en regiones tropicales endémicas de paludismo y en su mecanismo juega un rol importante el sistema inmune (1).

Figura 3.- Extensión de sangre periférica. Eritrocitos parasitados por Plasmodium falciparum en un paciente con malaria (1).

Anemias hemolíticas de causa químico-tóxica

Veneno de insectos, arañas y serpientes

Las picaduras de abeja y avispa se asocian con hemólisis grave, mientras que las mordeduras de araña y escorpión se asocian algunas veces con anemia hemolítica y hemoglobinuria. No se conoce la razón de que algunos pacientes presentan hemólisis y otros no. Las especies de arañas que se suelen asociar con la hemolisis son Loxosceles loeta y Loxosceles reclusus (2).

Hidruro de arsénico

Se conoce que la inhalación de gas arsénico es una de las causas de anemia hemolítica. El contacto del paciente con el arsénico puede no ser evidente ya que está presente como contaminante del ácido o del metal. La exposición al gas arsénico provocará anemia grave, ictericia y hemoglobinuria. No se conoce con exactitud el mecanismo de la hemólisis, aunque pueden tener importancia las interacciones de los compuestos del arsénico con grupos sulfhidrilos en la membrana celular (2).

Plomo

El plumbismo o saturnismo (envenenamiento por plomo) se conoce desde la antigüedad. Se puede ver a lo largo de la historia en descripciones como, por ejemplo, dolor en las manos por trabajar sobre muebles esmaltados por dicho metal o dolor abdominal causado por el alcohol destilado en contenedores plomados (2).

Actualmente, aún se puede observar envenenamiento por plomo en nuestro medio. En los niños puede ocurrir por la masticación o ingesta de pintura plomada y en los adultos por inhalación de compuestos de este material que se emplean en diversos procesos industriales. (2) Debido al utilización de plomo en algunos procedimientos artesanales como la elaboración del vino está aumentando de nuevo el número de casos por su intoxicación (3).

Muchos de los pacientes con envenenamiento presentan cierto grado de anemia, aunque no se trata de la clínica más sobresaliente. Aun así, los hallazgos del examen sanguíneo son claves en el diagnóstico (2). La reducción de la vida del hematíe puede deberse tanto por la rotura de los hematíes (por los daños de la membrana) como a alteraciones en su producción (reducción de la producción del grupo hemo) (3).

Hemólisis tóxica de origen endógeno

Una entidad curiosa e infradiagnosticada que podemos destacar en este apartado es el síndrome de Zieve. En 1958 Leslie Zieve describió unos 20 pacientes con este síndrome. Este se caracteriza por la triada de hemólisis aguda, ictericia e hiperlipidemia que se asocian al consumo de alcohol. Dichos síntomas cesan 3-4 semanas tras suspender el consumo enólico (4).

Hoy en día existen múltiples teorías sobre cómo se produce la hemólisis en estos pacientes. Al inicio se pensó que la fragmentación de los hematíes podía deberse a la exposición que sufren sus membranas a una elevada cantidad de hemolisinas. En este caso los lípidos de la sangre tendrían una acción protectora frente a las enzimas y al disminuir los lípidos de manera brusca se produciría la rotura. Esta teoría se descartó cuando se vio que la elevación de los lípidos en el plasma coincide con la hemolisis. Otra de las propuestas se basa en la idea de que podría ser por un déficit, en estos pacientes, de enzimas que se encargan de detoxificar los metabolitos del alcohol dando así lugar a un exceso de acetaldehído el cual está demostrado que puede unirse a la membrana de los eritrocitos volviéndola inestable y provocando su rotura (4).

Anemias hemolíticas relacionadas con fármacos

Muchos de los fármacos están relacionados con la destrucción precoz de los eritrocitos. El primer ejemplo conocido en la historia fue informado por J.F. Akroyd al descubrir la púrpura causada por Serdormid(R) en 1949 (2).

Los fármacos pueden causar daños a los glóbulos rojos mediante diversos mecanismos. Pueden ser tanto de origen inmune como no inmune. Algunos de los mecanismos implicados son (5) : 

• Oxidación y desnaturalización de la hemoglobina. Este mecanismo se da, sobre todo, en pacientes con déficit de G6PD. Sin embargo, pueden ocurrir en personas sanas si se emplean fármacos como Dapsona o Sulfasalazina a dosis altas (5).
• Mecanismo hapteno/fármaco que implica la unión del fármaco a la membrana de los eritrocitos y la fijación del complemento antifármaco a dicho fármaco. Esto provoca la opsonización de los glóbulos rojos causando su destrucción por los macrófagos esplénicos. Los fármacos que se relacionan con este mecanismo son Penicilinas, Cefalosporinas y Tetraciclina (2).
• Mecanismo del complejo ternario consiste en la formación de un complejo trimolecular compuesto por el fármaco, el antígeno unido a la membrana del eritrocito y un anticuerpo contra el neoantígeno compuesto formado por el fármaco y el antígeno de membrana. La destrucción ocurre por la activación de la secuencia completa del complemento. Los fármacos que se relacionan con este mecanismo son Quinidina, Rifampicina, Tiopental, Estibofeno, Quinina. Las Cefalosporinas de segunda y tercera generación pueden causar hemolisis letal mediante este mecanismo (2).
• Algunos de los fármacos provocan la formación de autoanticuerpos indistinguibles a los presentes en la anemia hemolítica autoinmune. En este caso no es necesario que es fármaco esté presente en la circulación para que ocurra la destrucción de los eritrocitos. Los fármacos que se relacionan con este mecanismo son L-Dopa, Procainamida, Diclofenaco, Cefalosporinas (2).

Figura 4.- Mecanismos de acción de los fármacos. El triángulo simboliza el fármaco. Fab es la región de la inmunoglobulina que tiene el lugar de unión. A) Mecanismo de adsorción fármaco/hapteno. B) Mecanismo del complejo ternario. C) Inducción de auto anticuerpo. D) Adsorción de proteínas inducida por fármacos no inmunológica (no acorta la supervivencia del hematíe en in vivo (2).

Las hemolisis causadas por el mecanismo hapteno/fármaco y autoinmunes son leves-moderadas con un comienzo insidioso de los síntomas. Las hemolisis causadas por el mecanismo del complejo ternario son graves o incluso letales con un comienzo brusco y se pueden acompañar de hemoglobinuria (2).

El diagnóstico diferencial debe hacerse con la anemia hemolítica autoinmune y con trastornos hemolíticos congénitos (5). El diagnóstico de este cuadro supone un gran reto ya que presenta una expresión clínica muy variable que puede ir desde un paciente asintomático hasta la afectación del estado mental. El tiempo que trascurre desde el uso del fármaco hasta el inicio de la clínica puede variar dependiendo de las características del paciente y si ha estado previamente expuesto a no al principio activo. Suele presentarse como una anemia hemolítica normocítica normocrómica acompañada de otros síntomas importantes como hemoglobinuria, hiperreticulocitosis, hiperbilirrubinemia o descenso de la haptoglobina (6).

El tratamiento clave es retirar el fármaco causante de la hemólisis. Se puede emplear un fármaco alternativo en el caso de que sea necesario. El uso de corticoides muchas veces es innecesario y su utilidad es dudosa. La transfusión se reserva para casos graves o sintomáticos. El pronóstico en general es bueno y la recuperación es completa (5).

Se conocen algunos casos dónde se ha descrito que las vacunas de COVID-19 pueden causar una anemia hemolítica autoinmune. Un caso que destacar es el de un varón de 63 años sin antecedentes de interés salvo tabaquismo, que tuvo que ser ingresado por un cuadro de astenia, ictericia, orina anaranjada y pérdida de peso destacando “Hb 6.2 g/dL, LDH 485 U/L, Bilirrubina total 4.56 mg/dL (Bilirrubina indirecta 3.27 mg/dL), test de COOMBS +++) con reticulocitos disminuidos (0.2%) y perfil férrico alterado (hierro y ferritina elevados, transferrina disminuida)”. Cuatro días antes del inicio de la clínica fue vacunado con la primera dosis de Vaxzevria. El diagnóstico final fue de anemia hemolítica autoinmune secundaria a vacuna Vaxzevria (7).

BIBLIOGRAFÍA

1.- Sans-Sabrafen, J., Raebel, C. B., & Corrons, J. L. V. (2006). Hematología clínica. Elsevier España.

2.- Beutler, E., & Williams, W. J. (2007). Williams, Hematología.

3.- López López, R.., Martin Núñez, G., Fernández-Galán, M. A, González-Hurtado, J. A. (2001). Anemia secundaria a intoxicación por plomo. Nuestra experiencia a propósito de 12 casos. Revista Clínica Española, 201(7), 390-393.

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0014256501708557

4.- Delso, J. G., Cadena, S. E., Cámara, P. G., Segura, P. S., Barrio, M. L., Baez, R. M., Deza, D. C., Calvo, L. J. L., & Monterde, V. B. (2018a). Síndrome de Zieve, una entidad infradiagnosticada. Gastroenterología y Hepatología, 42(7), 431-432. https://doi.org/10.1016/j.gastrohep.2018.10.003.

https://www.elsevier.es/es-revista-gastroenterologia-hepatologia-14-articulo-sindrome-zieve-una-entidad-infradiagnosticada-S0210570518302784

5.-  Provan, D., Dokal, I., Baglin, T., & De Vos, J. (2017). Manual de Hematología Clínica: 4a edición (4a edición). Elsevier.

6.- ANTIMICROBIANOS, A. H. A. A. F. (2018). Anemia hemolítica asociada a fármacos antimicrobianos. Asociación Mexicana de Infectología y Microbiología, 38(3), 81.

https://www.researchgate.net/profile/Alejandro-Hernandez-Martinez-4/publication/328031366_Anemia_hemolitica_asociada_a_farmacos_antimicrobianos/links/5bb3d0e445851574f7f55d54/Anemia-hemolitica-asociada-a-farmacos-antimicrobianos.pdf

7.- Rico, A. C., Ferreiro, A. G., Zorrilla, S. R., & González, A. M. (2021). Anemia hemolítica autoinmune inducida por fármacos, como efecto adverso a vacuna frente a COVID-19, descripción de 1 caso y revisión de la bibliografía. Galicia Clínica, 82(4), 218-219.

Indicaciones de componentes irradiados

Autora : Loreto María G. R.

4º Curso de Medicina grupo "C". Curso 2025/26

Código de trabajo : 2506-LGR

 

INTRODUCCION

La sangre y sus componentes están actualmente reconocidos como medicamentos esenciales, así mismo la terapia transfusional forma parte de la actividad médica cotidiana. Debemos considerar de forma indudable que la sangre y por ende las donaciones de sangre -ya que hasta la fecha no se puede conseguir mediante ningún otro método- son un elemento básico e irremplazable (1).

Dentro de los componentes sanguíneos con indicación de irradiación se encuentran los concentrados de hematíes y pools de plaquetas. Estos componentes son sometidos a radiación ionizante, generalmente rayos gamma procedentes de cesio 137 o cobalto 60 a unas dosis mínimas de 25 Gy y máximas cercanas a 50 Gy. El objetivo principal de este procedimiento es la inactivación y por tanto impedir la capacidad de proliferación de los linfocitos T que están presentes en la sangre donada sin interferir en el resto de las células (2).

La radiación permite, de esta manera, reducir el riesgo de desarrollar la denominada ¨Enfermedad de injerto contra huésped asociada a transfusión¨, una de las complicaciones más graves, aunque menos frecuentes, en la que los linfocitos T del donante desencadenan una respuesta inmunológica que puede conducir a fallo multiorgánico y elevada mortalidad (2).

FISIOPATOLOGIA DE LA EICH

La enfermedad de injerto contra huésped asociada a trasfusión (TA-GVHD) hace referencia a un fallo en la tolerancia inmunológica entre el receptor y el donante.

Receptor + Linfocitos T del donante

Reconocimiento del huésped como ¨extraño¨

Ataque inmunológico

El riesgo de desarrollar esta complicación está directamente relacionado con la cantidad de linfocitos trasfundidos. Se consideran potencialmente peligrosas cifras de leucocitos por encima de 5x 10⁶, aunque se ha demostrado que cantidades menores pueden ser peligrosas en pacientes que estén profundamente inmunodeprimidos (3).

Desde un punto de vista fisiopatológico este mecanismo se lleva a cabo en diferentes fases.

Fase 1

Los linfocitos T del donante se encuentran en el torrente circulatorio del receptor y reconocen los antígenos HLA del receptor como foráneos, esto ocurre mediante dos vías, la vía directa reconoce HLA clase I y II mediante las células presentadoras de antígeno y la vía indirecta en la que se procesa y presenta péptidos del receptor mediante células presentadoras de antígeno (CPA) del donante. Esta fase ocurre en la primera semana desde el trasplante.

Fase 2

Hay una interacción entre los linfocitos y las CPA precipitando una expansión clonal de linfocitos T alorreactivos del donante y una liberación masiva de citocinas proinflamatorias que amplifican la respuesta. Esta fase tiene lugar entre los días 7 y 14.

Fase 3

Los linfocitos T CD8+ producen apoptosis en sus células blanco, lo que se denomina citotoxicidad directa a lo que se debe sumar la inflamación por citocinas (también conocida como tormenta de citocinas). Esta última fase se lleva a cabo entre los días 14 y 21 (3).

IRRADIACION DE COMPONENTES SANGUINEOS

Como ya se ha comentado existen varios tipos de radiación utilizados -rayos gamma como los generados a partir de Cesio 137 (penetración alta) o Cobalto 60 (penetración muy alta) y rayos X, cuya fuente son los aceleradores lineales (penetración muy alta) y su utilización en los bancos de sangre es emergente- y la dosis estándar internacional está entre 25 Gy (mínima) y 50 Gy (máxima). Sin embargo la dosis objetiva oscila entre 25-35 Gy que proporciona un margen de seguridad entre la inactivación completa de los linfocitos T y el riesgo de daño excesivo al componente.

En cuanto a los efectos biológicos de la irradiación hay que hacer diferencias entre los distintos componentes (4).

Glóbulos rojos (eritrocitos)

En primer lugar, la vida media o caducidad del componente se ve reducida a 14 días, frente a los 42 días sin irradiación. Se puede observar un ligero riesgo de hemólisis espontánea y por lo tanto un aumento de bilirrubina libre. También se ha observado una disminución de ATP pero no parece afectar a la función de forma inmediata y por último la función de transporte de oxígeno se mantiene conservada. La irradiación daña las proteínas de la membrana y el sistema enzimático aumentando la permeabilidad al potasio y disminuyendo la actividad de la bomba Na+/K+ ATPasa (4).

Plaquetas

En este componente la vida media no sufre ningún cambio, sigue siendo de 5 días al igual que la función hemostática se mantiene conservada. Si que se ha observado una ligera disminución de la agregación-agregación parcial (microagregados), pero no es clínicamente relevante (4).

Linfocitos

Son el objetivo terapéutico. Se consigue un bloqueo permanente en su proliferación, así como detener la síntesis de ADN. Su función efectora inmediata se conserva de forma parcial, y se provoca una apoptosis inducida en 24-72 horas con una eliminación progresiva de los linfocitos.

Este mecanismo se lleva a cabo de la siguiente manera; Radiaciones a 25 Gy provocan roturas de la doble cadena de ADN, esto produce la activación de la p53 que para los linfocitos en el punto de control G1/S con la imposibilidad de reparación de la célula (daño masivo) y por último la activación de apoptosis mediante la vía mitocondrial (caspasas).

Es importante remarcar que este tipo de tratamiento tiene un sistema de marcaje y una trazabilidad propia. Es obligatorio el etiquetado del componente con información como: fecha y hora de la irradiación, dosis administrada, nueva fecha de caducidad, símbolo internacional de radiación y la leyenda ¨IRRADIADO¨

Además, se deben dejar registrados en el banco de sangre el lote del componente irradiado, la identificación del donante y del receptor (si ya estuviera asignado), los parámetros del ciclo de irradiación y los controles de calidad dosimétricos.

Figura 1.- Unidades preparadas para irradiación. Podemos observar que ya se les ha colocado la pegatina indicadora para ser irradiada. Una zona de la misma debe cambiar de color tras la dosis correcta.

Figura 2.- Unidad irradiada. Se observa el componente con la pegatina testigo post-irradiación y también la etiqueta en la que aparecen los nuevos datos de caducidad.

INDICACIONES DE IRRADIACION

Los componentes celulares deben irradiarse siempre que existe riesgo de que los linfocitos T viables presentes en estos productos causen Enfermedad de Injerto contra Huésped Asociada a Transfusión (TA-GVHD) en receptores inmunocomprometidos.

A partide de esta premisa, la irradiación estaría indicada en :

• Trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas
• Síndromes de inmunodeficiencia combinada severa
• Síndrome de Wiskott-Aldrich
• Ataxia-telangiectasia
• Linfoma de Hodgkin
• Quimioterapia con fludarabina, cladribina o bendamustina
• Tratamiento con alemtuzumab (anti-CD52)
• Transfusiones intrauterinas
• Neonatos prematuros
• Transfusiones de donantes homocigotos para haplotipo HLA del receptor, así como de familiares directos.

En todos los casos anteriores existen inmunosupresión o linfodepleción profunda o significativa.

Por otro lado, en las siguientes circunstancias también está indicado el uso de componentes irradiados :

• Tratamiento con timoglobulina (ATG)
• Síndrome de DiGeorge completo
• Infección por VIH pediátrica con CD4+ disminuidos
• Trasplante autólogo de células madre (periodo de acondicionamiento)
• Trasplante de órganos sólidos con inducción inmunosupresora intensa
• Neonatos prematuros (32-37 semanas) con patología
• Síndrome de Chediak- Higashi

En todos estos casos existe inmunosupresión, pero o bien es primaria o transitoria y depleción linfocitaria aguda (1,2).

Finalmente, los siguientes casos NO son indicación habitual de uso de componentes irradiados :

• Leucemia linfocítica crónica sin fludarabina
• Linfomas no Hodgkin
• Leucemias agudas en tratamiento de inducción estándar
• Tratamiento con rituximab + quimioterapia intensiva
• Corticoides en dosis altas + otra inmunosupresión
• Pacientes con VIH adultos (con niveles de CD4+ superiores a 200/microlitro)
• Neonatos a término sanos
• Transfusiones de familiares no HLA idénticos

Este último bloque de casos suelen tener bajo riesgo, causar controversia entre centros que si irradian y centros que no lo hacen, o simplemente se debe valorar el riesgo/beneficio dependiendo del paciente a tratar.

Sin indicación de irradiación serían los siguientes casos :

• Pacientes inmunocompetentes
• Transfusiones de plasma fresco congelado
• Transfusiones de crioprecipitado
• Transfusiones de albumina
• Transfusiones de inmunoglobulinas
• Pacientes con déficit aislado de inmunidad humoral (hipogammaglobulinemia)

RIESGOS, LIMITACIONES Y ALTERNATIVAS

Aunque la práctica de la irradiación de componentes está a la orden del día y como ya hemos visto en el apartado anterior en diferentes situaciones clínicas se considera imprescindible, no por ello escapa de riesgos y limitaciones.

En cuanto a los riesgos asociados a la irradiación encontramos en primer lugar el riesgo biológico propio del componente irradiado; esto se ve reflejado en una disminución de vida media, disfunción (normalmente leve) del componente en cuestión, hemólisis espontánea, aumento de potasio extracelular, entre otras. En general sufren alteraciones biológicas dependiendo de las características propias del componente.

También deben tenerse en cuenta los riesgos que pueden implicar para el receptor (paciente); hiperpotasemia aguda, sobrecarga de hierro (en pacientes con transfusiones crónicas), reacciones hemolíticas leves y fiebre no hemolítica (5).

En cuanto a los riesgos logísticos y operativos; puede darse retraso en la disponibilidad del componente a transfundir si nos encontramos con un sangrado masivo y no hay stock de emergencia, a esta situación hay que sumarle el tiempo de irradiación de los componentes. Como es obvio, la indicación de componentes irradiados decae (no se seguiría) en caso de que la urgencia de la transfusión impidiese disponer del tiempo suficiente para realizar la irradiación.

Puede darse un error humano al no irradiar cuando se indica, esto puede ser debido a un fallo de comunicación o en la identificación y por supuesto, al contrario, irradiar cuando no se indica desperdiciando de esta forma los recursos.

Podemos encontrarnos con un fallo del equipo, que tenga una avería o no pueda utilizarse por alguna razón en un plazo de tiempo. Esta situación es rara, pero altera de forma importante ya que se plantea una imposibilidad de proveer los componentes irradiados y por tante retrasa las trasfusiones de los mismos.

Puede darse un vencimiento acelerado de los componentes irradiados, esto supone un mayor desperdicio de unidades que no se han utilizado y nos lleva a una necesidad de mayor demanda en las donaciones (6).

Por otra parte, también es importante detenerse en las limitaciones de la irradiación; entre las limitaciones biológicas la mas importante es que el proceso de irradiación no mata las bacterias, virus ni hongos por lo tanto el componente no se puede considerar como esterilizado, existe riesgo de infecciones transmisibles durante la transfusión y por supuesto no puede sustituir bajo ningún concepto a las pruebas de detección realizadas por el laboratorio.

Tampoco se eliminan proteínas plasmáticas, es decir, anticuerpos, citocinas, y complemento permanecen activos existiendo riesgo de reacciones alérgicas, sobrecarga circulatoria y TRALI / LPART (lesión pulmonar aguda relacionada con la transfusión).

La irradiación no previene otras complicaciones inmunes, aloreconocimiento, refractariedad plaquetaria o inmunomodulación por lo que el paso del filtrado sigue siendo necesario para ciertas indicaciones.

La inactivación puede ser incompleta si la dosis de irradiación no es suficiente, aunque las dosis están claramente establecidas si la dosis de irradiación no llega a la mínima, 25 Gy no puede garantizarse la inactivación de los linfocitos T. Esta situación es realmente inusual, pero hay que tenerla siempre en cuenta ya que no es totalmente imposible y supone una limitación dentro de esta técnica.

En cuanto a la técnica en sí misma también podemos encontrar limitaciones en la uniformidad de la dosis, los bordes de las bolsas pueden llegar a recibir menos radiación de lo esperado si no hay una rotación de estas. Puede existir una penetración limitada en bolsas grandes, unidades de gran volumen o pools múltiples. No hay una validación de viabilidad linfocitaria post- irradiación, si hay controles de calidad periódica del equipo de irradiación, así como calibraciones de este, pero no se verifica la funcionalidad de cada componente irradiado (unidad por unidad). Para poder irradiar lo primordial es contar con la disponibilidad del equipo especializado, así como personal capacitado.

Si se pone el foco en la logística y los recursos económicos nos encontramos situaciones como las urgencias nocturnas o fines de semana, el personal puede estar reducido o hasta incluso no disponible, las trasfusiones múltiples simultáneas, en las que la capacidad del equipo puede verse limitada, la necesidad de transportar los componentes irradiados a otros hospitales o centros dependientes del centro de transfusión en el que se realiza el procedimiento (a lo que se le tiene que sumar el mantenimiento de la cadena de frio y la disposición de conductor) además añadir el gasto en conjunto del equipo de irradiación necesario, controles de calidad, personal especializado, entre otros (6).

Con todo ellos se han buscado alternativas a la irradiación:

• Filtración leucocitaria, se utilizan filtros con fibra de poliéster/ poliuretano que retienen leucocitos por adhesión y realizan un filtrado de tamaño, con lo que se puede reducir el número total de leucocitos, pero no consigue inactivarlos ni es efectiva al 100%. No sustituye a la irradiación, aunque puede ser complementaria para ciertas indicaciones.
• Fotoinactivación de patógenos; utilizando psoralenos que se intercalan en el ADN/ARN que impiden la replicación. Con esta técnica si se consigue inactivar patógenos (bacterias, virus y protozoos), así como la inactivación de linfocitos. La limitación principal de esta alternativa es el elevado coste y disponibilidad muy limitada además de la necesidad de una aprobación regulatoria variable (en algunos países solo está aprobado para plaquetas y plasma, pero no para eritrocitos). Es una alternativa muy válida, pero está muy limitada por diferentes factores (7).
• Congelación/ descongelación de componentes. Disponible solamente en algunos centros.
• Soluciones de aditivos y modificaciones de almacenamiento. Ciertas soluciones de aditivos pueden prolongar la vida útil y afectar a la supervivencia linfocitaria, pero no es un método de prevención válido hasta el momento. El lavado de componentes puede eliminar plasma y células suspendidas, reduce el riesgo pero tampoco lo elimina de forma completa por lo que puede ser utilizado para prevención de reacciones alérgicas severas pero no para el resto de las indicaciones de la irradiación.
• También se pueden seleccionar donantes de bajo riesgo, existen varios ejemplos de esto pero en resumidas cuentas de nuevo no elimina el riesgo de forma completa o no se puede garantizar.

Con esto podemos concluir pues que la irradiación hoy en día sigue siendo el método mas seguro, efectivo y costo-efectivo para la prevención de TA-GVHD.

La fotoinactivación es prometedora y de hecho se utiliza de manera mas o menos rutinaria en la práctica clínica, aunque se reservan según indicaciones, recursos y componentes.

BIBLIOGRAFÍA

1.- Ministerio de Sanidad. Guía sobre la transfusión de componentes sanguíneos y derivados plasmáticos. 5ª ed. Madrid: Comité Científico para la Seguridad Transfusional; 2015 [actualizado 2023].

2.- Estcourt LJ, Birchall J, Lowe D, Milkins C, Parker A, Stanworth SJ, et al. British Society for Haematology Guideline on the use of irradiated blood components. Br J Haematol. 2020;189(5):e216-e219. doi: 10.1111/bjh.16641.

3.- Mizuno S, Sato T, Akatsuka Y. Pathophysiology and Prevention of Transfusion- Associated Graft-Versus-Host Disease. J Clin Med. 2023;12(14):4793. doi: 10.3390/jcm12144793.

4.- Kerkhoffs JL, van Geloven N, van Werkhoven ED, et al. Function and safety of irradiated versus non-irradiated red blood cells: a systematic review. Transfusion. 2022;62(10):2112-2124. doi: 10.1111/trf.17066.

5.- Spitalnik SL, Quintana AM. Red blood cell storage lesion: the role of potassium and hemolysis in irradiated units. Blood Transfus. 2021;19(4):275-283. doi: 10.2450/2021.0345-20.

6.- Kacker S, Tobian AA, Gehrie EA, Ness PM. Cost-effectiveness of irradiated blood components for the prevention of transfusion-associated graft-versus-host disease. Transfusion Medicine Reviews. 2022;36(1):14-22. doi: 10.1016/j.tmrv.2021.08.001.

7.- Klein HG, Donaldson WT, Glynn SA. Pathogen reduction: A review of the current status of the technology. Transfusion. 2024;64(2):345-358.

Linfoma anaplásico de células grandes

Autor : Álvaro Soto Parra

Cuarto curso de Medicina grupo "C" (curso 2025/26)

Código de trabajo : 2505-ASP

INTRODUCCIÓN Y MARCO HISTÓRICO

El linfoma anaplásico de células grandes (LACG, o ALCL en inglés) es un linfoma no Hodgkin que suele derivar de células T citotóxicas (a veces células NK) y que se caracteriza predominantemente por el gran tamaño de sus células linfoides proliferadas, que además tienen una estructura pleomórfica, y por presentar en su membrana el antígeno CD30 (1).

En 1982, el grupo de Stein descubrió una molécula a la que llamaron Ki-1, que finalmente se denominó CD30, y se trata de un receptor de citocina transmembrana de 120 KD de la familia del factor de necrosis tumoral, habiéndose identificado también el ligando CD30L (1).

CD30 (o Ki-1) se encuentra de forma fisiológica en los blastos linfoides grandes activados dispersos alrededor de los folículos de células B; no obstante, está ausente en el resto de los tejidos normales. Patológicamente CD30 es característico de varios linfomas como el anaplásico de células grandes, que es el objeto de estudio en estas líneas, el linfoma Hodgkin clásico con células de Reed-Sternberg (típico CD15+ y CD30+), el linfoma B difuso de células grandes de variante anaplásica (siendo CD30+ un 25% de estos casos) (1).

Sin embargo, muchos de estos linfomas CD30+ distintos a un Hodgkin con célula clásica de Reed-Sternberg fueron diagnosticados erróneamente en un principio como histiocitosis malignas, histiocitosis atípicas, histiocitomas malignos o seminomas… que distan de la entidad ahora identificada. Posteriormente, la naturaleza linfoide de estas patologías se confirmó con los reordenamientos clonales en los genes del receptor de antígeno (1).

Finalmente, por las características anaplásicas de las células linfoides malignas junto con la expresión constante de CD30, se acabó denominando linfoma anaplásico de células grandes (ALCL), aunque este término no es del todo adecuado, ya que existe una variante de este linfoma que es de células pequeñas y no presenta por tanto el gran tamaño celular que el nombre inicial de la patología hace intuir. A pesar de esto último, el término linfoma anaplásico de células grandes (ALCL) ha sido adoptado por las nuevas clasificaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (1).

 

 

ANOMALÍAS CITOGENÉTICAS: ALK

En una importante proporción de los linfomas anaplásicos de células grandes se identificó en la década de 1980 que las variantes que expresan ALK+ se debe a la traslocación cromosómica t(2;5) (p23;q35) (1).

En el cromosoma 5 brazo q banda 35 (5q35) se encuentra el gen NPM, que codifica la proteína núcleofosmina o NPM (también llamada B23). Esta es una fosfoproteína ácida ubicua que se mueve continuamente entre citoplasma y nucléolo, llevando proteínas sintetizadas de novo al nucléolo. NPM tiene una región N-terminal y una región C-terminal. De esta manera, NPM ejerce su función de transporte de proteínas al nucléolo gracias a un dominio de oligomerización presente en la región N-terminal y dos grupos de aminoácidos que actúan como regiones aceptoras para la vía de señalización nucleolar (1).

Por otra parte, el cromosoma 2 brazo p banda 23 se encuentra un gen que codifica la proteína ALK, quinasa del linfoma anaplásico, que actúa como receptor transmembrana muy asociado a la tirosina quinasa leucocítica (LTK). De manera fisiológica la proteína ALK se expresa en algunas células del sistema nervioso tales como células gliales, células endoteliales y pericitos. ALK presenta por tanto un dominio extracelular, un dominio transmembrana y un dominio intracitoplasmático con la región tirosina quinasa de activación, tras introducirse en la célula, por homodimerización (1).

Cuando se produce la traslocación t (2;5) (p23;q35), se produce una proteína de fusión NPM-ALK en la que los dominios extracelular y transmembrana de ALK son sustituidos por el dominio de oligomerización de la región C-terminal de NPM (junto con otra región de unión a metales). Por su parte permanece el dominio intracitoplasmático de ALK en dicha fusión (1).

Consecuentemente, se producen copias de transcripción continuas del gen híbrido NPM-ALK produciendo más proteínas quiméricas NPM-ALK p80, que pueden formar homodímeros, los cuales activarían el dominio catalítico intracitoplasmático de ALK en la proteína NPM-ALK. De esta forma se unirían a GRB2 y a los dominios SH2 de la fosfolipasa C-γ, activando vías de señalización posteriores como la vía Ras/MAPK que aumentan la proliferación y supervivencia celular. Estas vías de señalización secundarias serían las probables encargadas de la transformación neoplásica de las células linfoides, adquiriendo NPM-ALK p80 propiedades oncogénicas (1).

Figura 1. Estructura molecular y dominios de la nucleofosmina (NPM), de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK) y las proteínas de fusión NPM-ALK y variantes de fusión X-ALK. De estas últimas se hablará más adelante. En todas ellas el extremo N-terminal se representa en la izquierda con una “N” y el extremo C-terminal estaría en la derecha como “C”. Fuente: Stein H, Foss HD, Dürkop H, Marafioti T, Delsol G, Pulford K, et al. Linfoma anaplásico de células grandes CD30 + : una revisión de sus características histopatológicas, genéticas y clínicas. Blood. 1 de diciembre de 2000;96(12):3681-95. 

Disponible en: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0006497120482060?via%3Dihub#cesec240

TIPOS DE LINFOMA ANAPLÁSICO DE CÉLULAS GRANDES (ALCL)

Existen varios tipos morfológicos, inmunofenotípicos y clínicos de ALCL. Principalmente los ALCL pueden ser primarios, si se originan de novo; o secundarios, si se deben a una transformación anaplásica a partir de otro linfoma previo. Dentro de los ALCL primarios encontramos los que tienen afectación sistémica o solo cutánea. Asimismo, los ALCL sistémicos pueden ser negativos para la expresión de ALK (1, 2).

1) ALCL sistémico primario: es el subtipo más frecuente de linfoma anaplásico de células grandes y constituye el 2-8% de los linfomas no Hodgkin del adulto y el 20-30% de los linfomas de células grandes en niños. Los ALCL sistémicos suelen ser positivos para el antígeno de membrana epitelial (EMA+). Es novedoso el estudio de la expresión de ALK en estos linfomas, diferenciando así entre los que lo expresan (ALK+) y los que no lo expresan (ALK-) (1, 2).

a) ALCL sistémico primario ALK+: es el más frecuente de los subtipos de ALCL, y predomina en varones jóvenes, sobre todo entre la segunda y tercera décadas de su vida. Es más agresivo debido precisamente a la expresión de ALK, soliendo presentarse en estadios III o IV en su diagnóstico (1).

Un 75% de pacientes presentan fiebre alta y la afectación extranodal es frecuente (60% de los casos), siendo los sitios de afectación más usuales los siguientes en orden de frecuencia: piel, hueso (lesiones osteolíticas solitarias o múltiples), tejidos blandos, pulmón, hígado, intestino y sistema nervioso central (estas dos últimas localizaciones son raramente afectadas) (1).

La infiltración del linfoma en la médula ósea es del 11-30% (estadio IV de Ann Arbor), mayormente cuando se analiza la médula ósea mediante inmunohistoquímica (1).

Figura 2. Afectación extranodal en paciente ALCL ALK+. Lesiones osteolíticas múltiples en cráneo (A) y afectación de músculo obturador derecho (B). Fuente: Stein H, Foss HD, Dürkop H, Marafioti T, Delsol G, Pulford K, et al. Linfoma anaplásico de células grandes CD30 + : una revisión de sus características histopatológicas, genéticas y clínicas. Blood. 1 de diciembre de 2000;96(12):3681-95. 

Disponible en: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0006497120482060?via%3Dihub#cesec240

No obstante, a pesar de ser ALK+, estos ALCL sistémicos presentan un mejor pronóstico que las formas ALK- si se tratan con quimioterapia. Esta diferencia fue estudiada mediante inmunotinción con anticuerpos anti-p80 (proteína de fusión NPM-ALK) y fue expuesta por primera vez por Shiota et al., concluyendo con que la tasa de supervivencia a los 5 años en pacientes ALK+ sería de un 79,8% frente al 23,9% correspondiente a pacientes ALK- (3).

Además, entre el 15-28% de estos linfomas ALK+ son negativos para t (2;5), evidenciando que en estos casos el gen ALK se fusiona con genes distintos de NPM. A estas variantes se les denomina linfomas X-ALK+. Algunas de ellas son TPM3 (tropomiosina no muscular)-ALK con anomalía citogenética t (1;2) (q21;p23); TFG (gen fusionado a quinasa del receptor de tropomiosina)-ALK asociada a la traslocación t (2;3) (p23;q21). Estas otras proteínas (TPM3 y TFG) contienen dimerización, al igual que NPM, generando asimismo homodímeros que activarán las vías de señalización oncogénicas como la vía de las MAPK (1).

Figura 3. Estructura molecular de los linfomas X-ALK+, de los cuales TPM3-ALK es la proteína de fusión alternativa más frecuente, ya que NPM-ALK es la clásica en los ALCL. Fuente: Stein H, Foss HD, Dürkop H, Marafioti T, Delsol G, Pulford K, et al. Linfoma anaplásico de células grandes CD30 + : una revisión de sus características histopatológicas, genéticas y clínicas. Blood. 1 de diciembre de 2000;96(12):3681-95. 

Disponible en: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0006497120482060?via%3Dihub#cesec240

b) ALCL sistémico primario ALK-: afecta a ambos sexos por igual, aunque se da con más frecuencia en pacientes mayores y se asocia con menor cantidad de pacientes cuya enfermedad progresa hasta estadíos III o IV de Ann Arbor.

Resulta paradójico, como hemos descrito en el caso de los linfomas ALK+, que la ausencia de ALK genere peor pronóstico en estos pacientes. Más adelante se tratará este punto más en detalle (1).

Estudios recientes han demostrado reordenamientos cromosómicos de DUSP22 y TP63 en pacientes ALCL ALK-, siendo estos reordenamientos mutuamente excluyentes entre sí y estando ambos ausentes en casos ALK+ (4).

Respecto a la histología de los casos ALK- las células suelen ser más grandes y tienen mayor relación núcleo-citoplasma (4).

2) ALCL cutáneo primario: se origina de novo en la piel y predomina en pacientes pacientes que rondan los 60 años, teniendo ausencia casi siempre de ALK. La lesión suele presentarse como un nódulo violáceo con bordes eritematosos que puede ulcerarse en su superficie, y en raras ocasiones aparecen múltiples lesiones nodulares en áreas circunscritas o como tumores multicéntricos (1).

Forma parte del espectro de enfermedades de células T CD30+ que tiene la papulosis linfomatoide como extremo benigno y el ALCL cutáneo primario como extremo maligno, siendo ambos similares en morfología e inmunofenotipo. Aunque la principal diferencia clínica yace en que la papulosis linfomatoide tiene desaparición espontánea de las lesiones cutáneas individuales en muchos casos (2). Con todo ello los ALCL cutáneos primarios tienen mejor pronóstico que el tipo sistémico, aunque el 25% de los pacientes con la forma cutánea presentan recidivas espontáneas (1).

Además, la mitad de los casos de los ALCL cutáneos primarios son positivos para el antígeno linfocítico cutáneo (1).

Figura 4. Linfoma anaplásico cutáneo primario de células grandes (A). Fuente: Stein H, Foss HD, Dürkop H, Marafioti T, Delsol G, Pulford K, et al. Linfoma anaplásico de células grandes CD30 + : una revisión de sus características histopatológicas, genéticas y clínicas. Blood. 1 de diciembre de 2000;96(12):3681-95. 

Disponible en: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0006497120482060?via%3Dihub#cesec240

Se puede observar que una de las principales características de los ALCL, al ser preferentemente linfomas de células T, es su afectación cutánea, que en caso de los ALCL sistémicos primarios tanto ALK+ como ALK- puede ser una afectación secundaria de la piel por la enfermedad extranodal (2).

 

CARACTERÍSTICAS HISTOLÓGICAS

La afectación microscópica del linfoma anaplásico de células grandes inicialmente se presenta como una afectación de ganglios linfáticos con diseminación intrasinusoidal, que presenta diferentes variantes histológicas:

• Variante común (60%): presenta láminas de células linfoides grandes con núcleos con escasa cromatina y en forma de herradura. Presentan muchos nucléolos que se pueden observar al microscopio. Estas células se han llamado células distintivas y se encuentran la mayoría de las variantes de ALCL (1, 2). La subforma monomórfica es una variante del patrón histológico común que tiene un importante diagnóstico diferencial con el linfoma inmunoblástico mediante inmunohistoquímica (1).
• Patrón rico en células gigantes: hay varias células tumorales con más de un núcleo (1).
• Variante de células pequeñas: existe heterogeneidad de células pequeñas y medianas con núcleos irregulares y células grandes que se suelen hallar cercanas a vasos pequeños, siendo estas muy frecuentes. Aunque la variante de células pequeñas también puede presentar zonas similares al tipo común de ALCL, pudiéndose transformar en el tipo común y viceversa, por lo que forman parte del mismo espectro patológico (1).
• Variante linfohistiocítica: presentan numerosos histiocitos que a veces pueden tener signos de eritrofagocitosis y a menudo núcleos excéntricos. Importante que los histiocitos no proliferan, marcado por un Ki-67 negativo, haciendo así diagnóstico diferencial con la histiocitosis maligna. Si bien las células tumorales en este patrón son más pequeñas, siguen presentando CD30+ y Ki-67+ (siendo un importante marcador de proliferación este último). Las células tumorales también son positivas para perforina (1).
• Variante sarcomatoide: presencia de células multinucleadas y diagnóstico diferencial con el histiocitoma fibroso maligno mediante inmunohistoquímica, ya que el este y otros tumores de tejidos blandos no presentan CD30+ (1).
• Variante rica en neutrófilos y/o eosinófilos (1).
• Variante con apariencia de anillo en sello (1).

Figura 5. Morfología histológica de la variante de células pequeñas de ALCL (A-C) y la variante linfohistiocítica de ALCL (D-H). Fuente: Stein H, Foss HD, Dürkop H, Marafioti T, Delsol G, Pulford K, et al. Linfoma anaplásico de células grandes CD30 + : una revisión de sus características histopatológicas, genéticas y clínicas. Blood. 1 de diciembre de 2000;96(12):3681-95. 

Disponible en: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0006497120482060?via%3Dihub#cesec240

INMUNOFENOTIPO

Para definir el linfoma anaplásico de células grandes es necesario hallar una fuerte expresión de CD30 en la membrana celular y aparato de Golgi de las células linfoides tumorales. Existen varios inmunofenotipos para el ALCL:

• ALCL de célula T: es el inmunofenotipo más frecuente, siendo el antígeno de célula T más comúnmente expresado la cadena ε del complejo CD3 del receptor de células T (TCR). En menor medida pueden presentar también CD4 o CD8, mayormente CD4 entre estos (1).
• ALCL de células NK: expresan moléculas como perforina, granzima B y antígeno extracelular restringido a células T-1 (TIA-1) pueden ser de células B en una minoría. La menor parte de los ALCL derivados de células T nulas serán por células natural killer (NK), que cuando se activan presentan también CD30+ y las moléculas citotóxicas anteriormente comentadas. En estos últimos casos deberá haber expresión de CD56+, típica de células NK, y ausencia de reordenamientos detectables del gen TCR (1).
• ALCL de células B: son los más raros, aunque según nuevas clasificaciones de la OMS se consideran una variante del linfoma B difuso de células grandes (LBDCG) (1).

 

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de las formas de linfoma anaplásico de células grandes se basa sobre todo en la detección de CD30+ y ALK mediante técnicas de reciente descubrimiento.

Los estudios de laboratorio para diagnosticar a un paciente con sospecha de linfoma anaplásico de células grandes incluyen (2):

• Hemograma completo, bioquímica y coagulación.
• Frotis de sangre periférica y punción de médula ósea, bien por aspirado o por biopsia, son imprescindibles en estos casos.
• Evaluación del ácido úrico, electrolitos y función renal y hepática.
• Valoración de LDH, beta 2-microglobulina y albúmina sérica para estudiar la carga tumoral y la proliferación mitótica de las células linfoides tumorales.
• Recomendable realizar un recuento absoluto de linfocitos (ALC), que se usará como factor pronóstico individual teniendo en cuenta que un ALC<1000/µL indicaría escasa probabilidad de supervivencia.

En cuanto a las pruebas de imagen, la radiografía de tórax es la más sencilla para evaluar linfadenopatía, derrames pleurales y lesiones parenquimatosas. No obstante, la tomografía computarizada (TC) de tórax, abdomen y pelvis resulta de indicación evaluar el estadiaje del linfoma y diferenciar entre el tipo sistémico del cutáneo. Para esto último es esencial fijarse en las linfadenopatías, ya que en la forma sistémica existe linfadenopatía sistémica además de la regional asociada a lesiones cutáneas. En caso de valores que hagan sospechar disfunción hepática estaría indicada la realización de una ecografía abdominal (2).

Las nuevas técnicas de diagnóstico molecular son las más importantes. Es estrictamente necesario para realizar el diagnóstico de linfoma anaplásico de células grandes la detección de CD30+, que se podría realizar bien mediante citometría de flujo o bien mediante la novedosa técnica de inmunotinción con anticuerpos anti-CD30 marcados (1).

Seguidamente es importante para diferenciar entre los tipos de ALCL identificar la expresión o ausencia de ALK. Como es una proteína que de forma fisiológica solo se encontraría en cerebro, los anticuerpos anti-ALK se usan para localizar células tumorales con tinción inmunohistoquímica de ALK positiva en tejidos distintos al cerebro, estando indicado su utilización en la estadificación o en evaluaciones del tratamiento para valorar la enfermedad mínima residual. Esos anticuerpos anti-ALK se unen a la cola intracitoplasmática de ALK y al dominio N-terminal de NPM para identificar la proteína de fusión NPM-ALK. No obstante, se debe tener en cuenta, como ya se ha comentado, que existen un 15-28% de casos ALK+ que presentan otras traslocaciones y por tanto otras proteínas fusionadas con ALK que también activan vías de señalización ongénicas en tumores ALCL (1).

Para detectar esos reordenamientos NPM-ALK también está la opción, aunque menos recomendada de ensayos de PCR anidada de largo alcance; así como detectar la traslocación t (2;5) (p23;q35) mediante técnicas de citogenética (2).

La reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) puede emplearse para evaluar la enfermedad mínima residual durante el tratamiento (2).

También se puede identificar el antígeno de membrana epitelial (EMA) para distinguir principalmente un ALCL sistémico primario, mayormente frecuente ALK+ (1).

Finalmente es importante realizar una biopsia de la linfadenopatía para realizar el diagnóstico del patrón histológico concreto, así como del inmunofenotipo sobre dicha muestra (2).

 

PRONÓSTICO

Es muy importante lo que vamos a denominar “la paradoja del ALK+”, que viene a ser un aspecto ya comentado previamente: los ALCL con ALK+ tienen mejor pronóstico que los ALK-, a pesar de que expresar un oncogén (ALK). Este aspecto fue estudiado por Shiota et al. (3) y tiene varias explicaciones:

• La mayor frecuencia de pacientes jóvenes (niños y adultos hasta su tercera década de vida) de los ALK+ frente a los pacientes mayores con afectación ALK- predominante. Los pacientes jóvenes tendrán además mejor tolerancia a la quimioterapia y menos comorbilidades que pacientes mayores (1).
• Al presentar ALK+, se conoce que este activa unas vías de señalización oncogénicas determinadas tras fusionarse con las otras proteínas como NPM. Algunas de estas vías sería la JAK/STAT, PI3K/AKT o vía de las MAPK. Por tanto, los tumores con ALK+ son más predecibles y sensibles a la quimioterapia dirigida a frenar esas vías de señalización (1).
• Además, ALK es una diana terapéutica directa para fármacos con buenos resultados en estos tumores, tales como crizotinib, como se expondrá en el apartado de “Tratamiento” más adelante (5).

Asimismo, se emplea en el linfoma anaplásico de células grandes como escala pronóstica el IPI (International Prognostic Index), al igual que para el linfoma B difuso de células grandes, teniendo en cuenta: edad >60 años, estadíos III y IV de Ann Arbor, ECOG>1, más de 1 área extranodal afectada y aumento de la LDH (marcador de proliferación tumoral). De esta forma Falini et al demostraron que el grupo de bajo riesgo (con 0-1 factores mencionados) tendría una supervivencia a los 5 años del 94±5%, mientras que el grupo de riesgo intermedio/alto (a partir de 2 factores de los comentados) presentaría 41±12% de supervivencia en 5 años (1).

 

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

El diagnóstico diferencial del linfoma anaplásico de células grandes (ALCL) se realiza con estas patologías principalmente, ya que todas ellas pueden presentar CD30+ (2):

• Linfoma de Hodgkin: presenta características morfológicas e inmunofenotípicas similares con el ALCL, sobre todo con los casos de Hodgkin clásicos de subtipos esclerosis nodular o depleción linfocitaria (el de peor pronóstico). Principalmente se debe a que el marcador CD30, típico de los ALCL, está también presente en las células de Reed-Sternberg, que son las células neoplásicas características de los linfomas Hodgkin clásicos (1). Para los casos de ALCL ALK+, la diferenciación sencillamente se basa en identificar la expresión de ALK, que está ausente en las células de los linfomas de Hodgkin. Sin embargo, para los casos de ALCL ALK-, hace poco se ha descubierto BSAP 71 (PAX5), una molécula de activación de células B expresada por las células de Reed-Sternberg, pero no por las células del ALCL. Aún con todo ello se ha creado una categoría “cesta” que agruparía los casos limítrofes que se debaten entre uno u otro, siendo estos los ALCL-HD like (linfoma anaplásico de células grandes similar a linfoma de Hodgkin) (1).
• Linfoma B difuso de células grandes (LBDCG): estos linfomas suelen ser más de células B y además proceden del centro germinal (marcador CD10+) y además se asocian varios casos a infecciones tanto por el virus de Epstein-Barr (EBV) como por el virus Herpes humano 8. No suelen presentar CD30+ y además su anomalía citogenética más frecuente es t (14;18) (q32;q21), mientras que la del linfoma anaplásico de células grandes es t (2;5) (p23;q35) (1). Pero también existe una variante anaplásica del linfoma B difuso de células grandes, que presenta CD30+ en un 25% de los casos, por lo que es importante diferenciarla del ALCL por el resto de las características mencionadas. Esta variante anaplásica del LBDCG es el linfoma de células grandes más asociado a pacientes con VIH (1).
• Papulosis linfomatoide: forma parte del espectro en común con el ALCL cutáneo primario, pero la papulosis linfomatoide tiene un curso benigno con remisión espontánea de algunas lesiones individuales. También es CD30+, aunque en menor medida que los ALCL, y además su presentación clínica suele ser en forma de pápulas. Por su parte, los ALCL suelen producir lesiones tipo nodulares que raramente remiten solas (1).
• Histiocitosis maligna: diagnóstico erróneo de ALCL en el pasado debido a la positividad para CD30, pero en los ALCL los histiocitos (aunque también pueden tener signos de eritrofagocitosis) no proliferan demasiado, por lo que tienen un Ki-67 negativo (1).

 

TRATAMIENTO

Para el tratamiento del linfoma anaplásico de células grandes (ALCL) es fundamental diferenciar si el paciente presenta afectación sistémica o cutánea, y además en caso de lesiones en la piel es crucial descartar una papulosis linfomatoide, ya que dicha patología como ya hemos comentado presenta un curso benigno y remite espontáneamente, por lo que no requerirá tratamiento (2).

El ALCL sistémico primario, sobre todo el que expresa ALK en pacientes jóvenes e incluso niños, se trata empleando esquemas de quimioterapia agresiva para linfomas o leucemias agudas. La quimioterapia con CHOP (ciclofosfamida, hidrocloruro de doxorrubicina, oncovin y prednisona) ha sido tradicionalmente la más empleada, principalmente debido a la presencia de doxorrubicina (o adriamicina), una antraciclina que destaca en los ensayos clínicos para terapia de linfomas periféricos de células T (2).

Recientemente también se ha estudiado que la adición de etopósido a los esquemas de CHOP en pacientes jóvenes con ALK+ aumenta la supervivencia. Esta sería la principal forma de tratamiento tanto en casos ALK+ como ALK-, aunque ya sabemos que el pronóstico es más favorable cuando expresan ALK, además que ese perfil de pacientes de menor edad responderá mejor a la quimioterapia agresiva (2).

Otros esquemas más intensivos con doxorrubicina como la hiper-CVAD (ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina que es lo mismo que adriamicina, y dexametasona) son más tóxicos y no mejoran los resultados apenas, por lo que no son recomendables (2).

Como segunda línea, sobre todo en casos de refractariedad y/o recidivas se encuentra el trasplante de progenitores hematopoyéticos para pacientes con ALK+ y ALK-, aunque esta terapia sí que ha obtenido mejores resultados en pacientes ALK- en algunos estudios (2).

El ALCL cutáneo con lesión solitaria se trata principalmente con cirugía o radioterapia de la zona lesional, consiguiendo remisión en el 95% de los casos. No obstante, en casi la mitad de los pacientes remite la enfermedad, aumentando el tiempo hasta la primera recaída si se combina la radioterapia tras la escisión quirúrgica. En caso de varias lesiones cutáneas en diferentes focos se puede emplear una quimioterapia basada en monoterapia con metotrexato o un régimen de poliquimioterapia CHOP. Si bien los esquemas de CHOP presentan tasas muy superiores de remisión completa de la enfermedad frente a la monoterapia con metotrexato, esta última es el tratamiento de elección en los casos multifocales, debido al elevado porcentaje de pacientes que recaen (66%) y a su menor toxicidad (2).

Se están realizando estudios sobre el efecto de varios fármacos en el ALCL cutáneo primario: retinoides como el bexaroteno, interferón alfa, interferón gama, imiquimod tópico y talidomida (un inmunosupresor) (2).

Actualmente se está empezando a dirigir la terapia hacia el CD30 característico en todos los ALCL, desarrollándose así fármacos como Brentuximab-vedotina. Este es un anticuerpo quimérico IgG1 anti-CD30 que está conjugado, mediante ligador que se escinde por proteasas, a un agente antimitótico que rompe los microtúbulos, monometil auristatina E (MMAE). De esta forma, Brentuximab-vedotina se unirá a las células neoplásicas que presenten CD30 en su superficie antigénica, introducirá por endocitosis el agente antimicrotúbulos MMAE en la célula, rompiendo el huso mitótico y frenando el ciclo celular en fase G2, induciendo la apoptosis de las células neoplásicas específicamente. Brentuximab-vedotina se ha convertido en un tratamiento estrella en pacientes con linfoma anaplásico de células grandes, así como en los linfomas de Hodgkin clásicos CD30+ que recaen tras TAPH o tratamiento previo con la poliquimioterapia tipo ABVD o BEACOPP (6).

Además, en pacientes ALCL con ALK-, especialmente sensibles a recaídas tras quimioterapia CHOP de primera línea, se está estudiando como posible futura primera línea de tratamiento la combinación de Brentuximab-vedotina con CHP (ciclofosfamida, hidrocloruro de doxorrubicina y prednisona) en ensayos clínicos que se encuentran en fase III con buenos resultados hasta el momento (6).

Por otra parte, enfocando la expresión de ALK como diana terapéutica, se ha estudiado el uso del crizotinib en el tratamiento para pacientes con ALCL ALK+. Crizotinib es un inhibidor de la tirosina quinasa ALK que se emplea en el cáncer de pulmón no microcítico con reordenamientos de ALK y se ha empezado a utilizar en pacientes pediátricos con ALCL ALK+ mayores de 1 año y en pacientes con linfoma anaplásico de células grandes en recaída (5). Fue aprobado por la FDA tras un estudio en el que crizotinib consiguió remisión completa en el 81% de los casos, manteniendo esa respuesta entre 6 y 12 meses (2).

En casos de mayor refractariedad se pueden plantar como últimas opciones el uso de inhibidores del proteosoma o lenalidomida, un inmunosupresor, para ALCL sistémicos primarios (2).

 

BIBLIOGRAFÍA

1. Stein H, Foss HD, Dürkop H, Marafioti T, Delsol G, Pulford K, et al. Linfoma anaplásico de células grandes CD30 + : una revisión de sus características histopatológicas, genéticas y clínicas. Blood. 1 de diciembre de 2000;96(12):3681-95. 

2. Anaplastic Large Cell Lymphoma: Overview, Subtypes of ALCL, Genetic-Molecular Characteristics and Their Effects. 28 de octubre de 2024 [citado 4 de febrero de 2026]; Disponible en: https://emedicine.medscape.com/article/208050-overview#a1

3. Falini B, Pileri S, Zinzani PL, Carbone A, Zagonel V, Wolf-Peeters C, et al. Linfoma ALK + : Hallazgos clínico-patológicos y resultados. Blood. 15 de abril de 1999;93(8):2697-706.

4. Kao EY, Mukkamalla SKR, Lynch DT. ALK Negative Anaplastic Large Cell Lymphoma. En: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 [citado 4 de febrero de 2026]. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK519019/

5. Foyil KV, Bartlett NL. Brentuximab vedotin and crizotinib in anaplastic large-cell lymphoma. Cancer J. 2012;18(5):450-6.

6. Donato EM, Fernández-Zarzoso M, Hueso JA, de la Rubia J. Brentuximab vedotin in Hodgkin lymphoma and anaplastic large-cell lymphoma: an evidence-based review. Onco Targets Ther. 6 de agosto de 2018;11:4583-90.