Alteraciones citogenéticas en leucemias agudas mieloblásticas

Autora :  Marta García López

4º Curso de Medicina grupo "C" (curso 2024/25)

Código de trabajo : 2416-MGL  

INTRODUCCIÓN

La leucemia mieloide aguda (LMA) es una neoplasia hematológica causada por la proliferación incontrolada y masiva de células sanguíneas mieloides inmaduras, que han perdido la capacidad para diferenciarse, denominadas blastos, que pueden encontrarse tanto en médula ósea como en sangre periférica. Normalmente, se debe a la transformación maligna de la célula madre pluripotencial. De esta forma, la elevada proliferación, la falta de diferenciación y la acumulación de blastos por disminución de la apoptosis, se va a producir un desplazamiento de los clones de células normales llegando a cuadros de anemia, trombocitopenia (sd. hemorrágico) y/o granulocitopenia (1).

La LMA representa el 25% de todas las leucemias del adulto. Su incidencia aumenta con la edad, siendo más frecuente a partir de los 60. El 80% de los casos de LMA se dan en adultos y del 15 al 20% en niños (2).

La leucemogénesis tiene que ver con una serie de mutaciones que afectan a los progenitores hematopoyéticos según la teoría de los 2 hits propuesta por Gilliland en 2001. Según este modelo, se deben llevar a cabo dos tipos de mutaciones; unas que activen las vías de proliferación y otras que inhiban la diferenciación celular y la apoptosis. Hoy en día también se conocen otro tipo de mutaciones que promueven modificaciones epigenéticas (3).

El daño genético no letal que se produce podría estar relacionado con una gran variedad de factores predisponentes, como son las infecciones, radiaciones ionizantes, los bencenos, el tabaco…, capaces de producir daño oxidativo afectando al ADN. Además, la LMA puede surgir por la evolución de otras enfermedades hematológicas como los síndromes mielodisplásicos (SMD) o las neoplasias mieloproliferativas (NMP). En algunos casos, las LMA pueden ser familiares (CEBPA).

DIAGNÓSTICO DE LMA

Para realizar un diagnóstico de LMA es necesario contar con un hemograma completo y frotis de sangre periférica del paciente, junto con un examen de médula ósea (aspirado, biopsia) y estudios histoquímicos, citogenéticos, de inmunotipificación y de biología molecular.

Es característico de la LMA la pancitopenia y un recuento de blastocitos periféricos que puede llegar hasta el 90%. El diagnóstico se confirma cuando hay un 20% o más de blastos mieloides en la médula ósea o anormalidades citogenéticas como t(8;21), t(15;17), inv(16) o t(16;16) (4).

En los estudios inmunohistoquímicos, la tinción de mieloperoxidasa es positiva para las células mieloides, y la cristalización de los gránulos ricos en mieloperoxidasa va a llevar a la formación de bastones de Auer, patognomónicos de la LMA. Además, mediante citometría de flujo se detectan marcadores de inmadurez (CD34, CD38), marcadores mieloides (CD13, CD33, CD117) y marcadores monocíticos (CD4, CD14). Los estudios de biología molecular suelen complementar a los citogenéticos en pacientes con cariotipo normal o alterado. Se detectan mutaciones en los genes FLT3 (de pronóstico desfavorable), NPM1, CEBPA (estos últimos de pronóstico favorable) (3).

También se realizan pruebas de imagen según la sospecha clínica del paciente (TC craneal si síntomas del SNC) y para valorar la tolerancia a la quimioterapia (ecocardiograma por cardiotoxicidad de antraciclinas).

 

CLASIFICACIÓN

La primera clasificación de LMA fue la FAB (clasificación Francesa-Americana-Británica), que se realizó según las características morfológicas y el inmunofenotipo, dándole importancia al número de blastos, estableció 8 subtipos.

Ilustración 1: Sistema de clasificación de Francesa-Americana-Británica (FAB) (3)

Sin embargo, la clasificación más reciente y aceptada es la que propuso la OMS en 2016 según las mutaciones genéticas recurrentes, pues son de especial importancia para el pronóstico y la elección del tratamiento. Esta a su vez se subdivide en dos grupos: el primero recoge las translocaciones e inversiones, sin tener en cuenta el número de blastos; y el segundo recoge las mutaciones somáticas en los genes NPM1 y CEBPA.

Ilustración 2: Sistema de clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (3)


Los resultados citogenéticos, también nos permiten estratificar a los pacientes en grupos de pronóstico o de riesgo clínico. De acuerdo con el pronóstico, se clasifican como favorable, intermedio o desfavorable.



Ilustración 3: Clasificación de las LMA con anormalidades genéticas recurrentes y categoría de riesgo (2)

ALTERACIONES CITOGENÉTICAS

De pronóstico favorable:

Translocación (8;21)(q22;q22): parte de los cromosomas 8 y 21 se han intercambiado entre sí, en concreto la región 22 del brazo largo de ambos. Esta resulta en la fusión de los genes RUNX1-RUNX1T1 y se asocia con la LMA con diferenciación (subtipo M2 de la FAB).

La mutación secundaria en el gen KIT es un factor de mal pronóstico.

Inversión (16)(p13q22): el cromosoma 16 se encuentra invertido entre la región 13 del brazo corto y la 22 del largo, pero en el mismo cromosoma. Se crea una fusión de los genes CBFB-MYH1 y es común en la LMA mielomonocítica con eosinofilia (subtipo M4v de la FAB).

Ambos tipos suponen el 15-20 % de las LMA de novo en adultos y tienen relación con la familia de factores de transcripción de unión nuclear (CBF), reguladores de la hematopoyesis. Esta familia CBF presenta 3 CBFA que se unen al ADN (RUNX1, RUNX2 y RUNX3) y una, CBFB, que no lo hace, pero incrementa la afinidad de las otras por este. Actúan inhibiendo la maduración de la línea mieloide (2).

La t(15;17)(q24;q21), donde la región 24 de brazo largo del cromosoma 15 se intercambia con la 21 del cromosoma 17 originando el gen de fusión PML/RARA, característico de la leucemia promielocítica aguda (M3 de la FAB). También pertenece al grupo de pronóstico favorable.

El gen PML es un factor de transcripción y supresor tumoral encargado tanto de la apoptosis como de la regulación del ciclo celular. Por su parte, el gen RARA es un receptor nuclear de ácido retinoico que cuando se une, promueve la diferenciación de los promielocitos. Sin embargo, al fusionarse con PML, esta función se reprime y requiere una aportación de ligando (ácido retinoico) bastante alta para anular esta represión.

Las mutaciones secundarias están en relación con el gen FLT3 (3).

De pronóstico intermedio:

En la t(9;11)(p22;q23), la región 22 del brazo corto del cromosoma 9 se intercambia con la 23 del brazo largo del cromosoma 11, dando lugar al gen de fusión MLLT3- KMT2A(MLL). Esta es especialmente característica de la LMA monocítica (M5).

MLL regula positivamente la expresión de los genes HOX (factores de transcripción que participan en la proliferación celular) (3).

De pronóstico desfavorable:

Translocación (6;9) (p23; q34): se intercambia una región del cromosoma 6 con otra del 9 dando como resultado el gen DEK-NUP214. Este gen actúa bloqueando la diferenciación del linaje mieloide al codificar una nucleoporina aberrante y alterar el sistema de transporte nuclear.

De forma complementaria pueden encontrarse mutaciones FLT3-ITD lo que contribuye a su agresividad, con un número de blastos bastante elevado (2).

Inversión (3)(q21q26) o t(3;3): es capaz de presentar cualquier tipo morfológico, a excepción de la LPA. Está formado por el gen EVI1 (MECOM) que regula factores de transcripción como GATA2, PBX1 y PLM y es capaz de silenciar o activar ciertos genes. EVI1 regula la proliferación y diferenciación celular. El gen RPN1, translocado cerca de EVI1, estimula su sobreexpresión, lo que se traduce en leucemia (gen de fusión RPN1/EVI1) (3).

La t(1;22)(p13;q13) es característica de la LMA megacariocítica (M7) y resulta en el gen RBM15/MKL1. Estos genes intervienen en la diferenciación celular y al fusionarse se interrumpe su función normal, al igual que se promueve la proliferación de blastos (3).

MUTACIONES GENÉTICAS

En la clasificación de la OMS de leucemia mieloide aguda, se incorporaron como mutaciones genéticas recurrentes aquellas que se dan en NPM1 y CEBPA.

NMP1

El gen nucleofosmina 1 codifica una fosfoproteína nuclear multifuncional capaz de comportarse como histona chaperona, transporta partículas, participa en la biogénesis de los ribosomas y en la reparación del ADN, regula la apoptosis, mantiene la estabilidad del genoma e interactúa con supresores tumorales (p53 y ARF).

Las mutaciones de NMP1 suponen aproximadamente el 30% de los casos de LMA y con frecuencia se asocian a mutaciones en FLT3-ITD (favorece la proliferación celular anormal) lo que confiere un pronóstico desfavorable (2).

CEPBA

El gen CEBPA es un factor de transcripción clave para detener el ciclo celular y llevar a cabo la diferenciación mieloide en la hematopoyesis. El 15% de las LMA presentan esta mutación.

El gen CEBPA puede dar lugar a dos proteínas: p42 encargada de la diferenciación celular y p30 que favorece la proliferación celular. El balance entre estas es importante pues si aumenta mucho la p30 se puede producir un crecimiento anormal descontrolado. Los pacientes con mutaciones CEBPA bialélicas suelen tener mejor pronóstico (3).

BIBLIOGRAFÍA

1. Manual MSD versión para profesionales [Internet]. [citado 2 de febrero de 2025]. Leucemia mieloide aguda (LMA) - Hematología y oncología. Disponible en: https://www.msdmanuals.com/es/professional/hematología-y-oncología/leucemias/leucemia-mieloide-aguda-lma

2. Pino-Palacios EY, Acevedo-Toro PA, Pino-Palacios EY, Acevedo-Toro PA. Panorama genómico y citogenético de las leucemias mieloides agudas con anormalidades genéticas recurrentes. CES Med. agosto de 2020;34(2):126-35.

3. Lagunas-Rangel FA. Leucemia mieloide aguda. Una perspectiva de los mecanismos moleculares del cáncer. Gac Mex Oncol. mayo de 2016;15(3):150-7.

4. Sierra J. La genética como guía del manejo de la leucemia mieloide aguda. 2015;