Terapia sustitutiva en hemofilia

Autora : Aroa Tapiador Moraga

Cuarto Curso de Medicina grupo "A"

Código de trabajo : 2405-ATM

CARACTERÍSTICAS GENERALES Y BASES MOLECULARES

La hemofilia es una enfermedad hereditaria caracterizada por manifestaciones hemorrágicas causadas por bajas concentraciones plasmáticas del factor de coagulación VIII o IX. A la deficiencia del factor VIII se le conoce como hemofilia A y a la deficiencia del IX, hemofilia B. La hemofilia A es causada por variantes patológicas del gen F8. La deficiencia del factor XI (hemofilia C), no se le considera hemofilia como tal pues es mucho menos común y en la mayor parte de los casos se caracteriza por hemorragias leves, con patrón de herencia autosómico recesivo. La prevalencia de la hemofilia A es de 1/5000 RN varones y la hemofilia B es de 1/30000 hombres RN (1). Es una herencia recesiva ligada al cromosoma X, por lo que la enfermedad ocurre mayoritariamente en los varones. Por el contrario, las mujeres tienen una segunda copia del gen, habitualmente normal, en su otro cromosoma X, por lo que pueden ser portadoras de la enfermedad siendo asintomáticas (2). Sin embargo, puede haber situaciones en las cuales es posible que una mujer padezca hemofilia: una mujer con un padre hemofílico y una madre portadora o una mujer con síndrome de Turner, hija de una madre portadora de hemofilia.

Ilustración 1. Herencia de la hemofilia.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

La principal manifestación clínica es la hemorragia, cuyo grado va a depender del nivel del factor VIII o IX que haya en el plasma. Según estos valores, la hemofilia se clasifica en:

• Hemofilia severa: <1% de actividad del factor. Estos individuos experimentan hemorragias repetitivas y espontáneas.
• Hemofilia moderada: 1-5% de actividad.
• Hemofilia leve: >5% de actividad.

Alrededor del 50% de los pacientes presentan hemofilia leve, 15% moderada y el 35% grave. Los principales sitios de hemorragia son las articulaciones, especialmente la rodilla, aunque otros sitios frecuentes de hemorragia son los músculos y los tejidos blandos.

DIAGNÓSTICO

Cuando hay un antecedente de un miembro familiar con hemofilia, es importante determinar los posibles recién nacidos con la enfermedad. Se llevan a cabo técnicas intrauterinas, como biopsia de la vellosidad coriónica o del líquido amniótico para evaluar la actividad del factor. Una vez nacido el niño, se puede medir su actividad a través del cordón umbilical. Además, hay que tener en cuenta que el diagnostico de hemofilia B debemos tomarlo con cautela, pues los factores K dependientes están disminuidos en los seis primeros meses de vida debido a la inmadurez hepática.

Entre los estudios de laboratorio, la biometría hemática es normal. En cuanto a las pruebas de coagulación, el tiempo de protrombina y el tiempo de sangrado son normales. Sin embargo, el tiempo de la tromboplastina parcial se encuentra prolongado de forma aislada en algunos pacientes con hemofilia, aunque los puede haber con un TTPa normal. La corrección del TTPa con plasma normal, incubado a 37º, nos indica el diagnostico de deficiencia de algún factor de coagulación, que se confirma con niveles bajos del factor VIII o IX.

TRATAMIENTO SUSTITUTIVO

Hay dos modalidades de tratamiento:

• A demanda: hemofilia leve/moderada sin fenotipo hemorrágico. Sólo se trataría en caso de hemorragia o previo a cirugía o intervenciones invasivas.
• Profilaxis: hemofilias graves/ moderadas con fenotipo hemorrágico. Se administraría 2-3 veces a la semana (3).

En cuanto a las opciones de tratamiento encontramos:

1. Concentrados de factor:

• Derivados del plasma (hemoderivados), que estos a su vez se clasifican en función de su pureza:
• Pureza intermedia: 10-100 UI/mg de proteína.
• Pureza alta: 100-1000 UI/mg. Obtenidos por cromatografía de anticuerpos monoclonales.
• Muy alta pureza: >1000 UI/mg.
• Recombinantes:
• Primera generación: estabilizados con albúmina.
• Segunda generación: estabilizados con sacarosa y solo se utiliza la albúmina sérica en el cultivo celular.
• Tercera generación: no tienen proteínas humanas o animales en ningún paso de la producción.

2. Crioprecipitado: derivado de la sangre, que contiene una moderada concentración de factor VIII, pero no del IX. Es eficaz para las hemorragias articulares y musculares, pero son más susceptibles a la contaminación viral. Su almacenamiento y administración son más difíciles.

3. Plasma fresco congelado: es menos eficaz ya que el factor está menos concentrado.

CONCENTRADO DEL FACTOR VIII

Se usa para tratar y prevenir las hemorragias en pacientes con hemofilia A, que se debe, como ya he mencionado anteriormente, a la ausencia del FVIII de la coagulación sanguínea.

Es recomendable la vacunación contra el virus de la hepatitis A y de la hepatitis B.

Por otro lado, cuando se administran fármacos derivados del plasma, hay que llevar a cabo ciertas medidas para evitar que los receptores se infecten con agentes infecciosos procedentes de los donantes. Entre estas medidas, se incluye la selección cuidadosa de los donantes, para así, excluir los que están en riesgo de ser portadores de enfermedades infecciosas; análisis de marcadores específicos de infecciones en las donaciones individuales y en las mezclas del plasma, asi como en el procesamiento de eliminar o activar el virus. Sin embargo, la transmisión de agentes infecciosos nunca se puede excluir totalmente. Estas medidas son efectivas contra el VIH, VHB, VHC y VHA. La infección de parvovirus B19 puede ser grave para la mujer gestante, en inmunodeprimidos o pacientes con anemia.

Además, no de sebe combinar el FVIII con otros medicamentos durante la infusión.

• Efectos adversos
• Reacciones de hipersensibilidad y fiebre (1 a 10 pacientes de cada 10000).
• La hipersensibilidad puede desembocar en una reacción anafiláctica. (menos de 1 paciente de cada 10000).
• Inhibidores del FVIII.
• ¿Cómo se usa?
• Se debe administrar por vía intravenosa. Para la profilaxis de sangrados en personas con hemofilia A, se debe inyectar de 20 a 40 UI de FVIII por kg de peso cada dos o tres días y se ajustará la dosis en función de la respuesta al tratamiento. La cantidad y la frecuencia debe ser orientada siempre de forma individual (4).

Ilustración 2. Cálculo de dosis FVIII

Tabla 1. Guía de dosificación en episodios hemorrágicos y cirugía

COMPLICACIONES DE LA TERAPIA SUSTITUTIVA

Una de las principales complicaciones del tratamiento sustitutivo es el desarrollo de inhibidores, aloanticuerpos dirigidos contra el factor VIII o IX. Esto reduce la vida media de los concentrados del factor, refractariedad a la terapia y reducción de la calidad de vida. Se desarrollan en 30% de los pacientes con hemofilia A grave y en 5% de los pacientes con hemofilia B. 

Su manejo consiste, en primer lugar, en cuantificar el titulo del inhibidor. Si el titulo es bajo (<5 UB), el tratamiento consiste en administrar dosis altas del factor. Si el titulo es alto (>5 UB), el tratamiento consiste en agentes bypassing. Esto es debido a que los factores activados como el Xa o VIIa (agentes bypass) pueden poner en marcha el proceso de coagulación en ausencia del FVIII o FIX o en presencia de un inhibidor de estos. Se dispone de dos fármacos:

• Concentrado de complejo protrombínico activado: proviene del fraccionamiento del plasma humano y esta compuesto por factores vitamina K dependientes: II, IX y X en su forma inactiva y el factor VII, en su forma activa. La dosis diaria no debe exceder de 200 UI/kg debido al riesgo de trombosis.
• Factor VIIa recombinante: no contiene factores FVIII o IX. El potencial de transmisión de virus es menos problemático que con otros agentes. Entre los efectos adversos encontramos: fiebre y reacciones cutáneas, mientras que las complicaciones tromboembólicas y CID son muy bajas.

 También pueden usarse : 

• Ácido tranexámico.
• Plasmaféresis.

Otras complicaciones que podemos tener en la terapia sustitutiva son:

• Infecciones adquiridas por transfusiones sanguíneas.
• Pseudotumores (hematomas encapsulados): se presentan en 1-2% de los hemofílicos graves. Los sitios donde vamos a tener estos pseudotumores son los huesos, músculos y tejidos blandos. La tasa de mortalidad en la resección quirúrgica es del 20%.
• Artropatía hemofílica: debida a la hemartrosis que daña el cartílago articular.

OTROS TRATAMIENTOS

1. Factores de vida media extendida

Aumenta la protección frente a hemorragias y reduce el número de sangrados, asi como la adherencia al tratamiento y disminuye el consumo y el coste.


2. Terapia disruptiva:

- Emicizumab: anticuerpo monoclonal biespecífico humanizado. Se une a los FIXa y X formando un complejo necesario para la cascada de coagulación. Imita la función del FVIII en la coagulación. Su estructura no está relacionada con el factor, por lo que no se induciría el desarrollo de inhibidores. Sus indicaciones son:

• Profilaxis de sangrado en pacientes con hemofilia A con inhibidores del FVIII.
• Profilaxis en pacientes con hemofilia A grave, sin inhibidores del FVIII.

- Concizumab: anticuerpo monoclonal humanizado anti-TPFI. Evita la unión de FXa a TFPI, lo que aumenta la concentración de FXa y, por tanto, la generación de trombina. La actividad de TFPI disminuye al aumentar la concentración del fármaco. No esta comercializado en España.

- ALT-AT3: reduce la producción de la antitrombina. No comercializado en España.

TERAPIA GÉNICA

La terapia génica consiste en la transfusión de una copia funcional del gen del FVIII, en el caso de la hemofilia A y en la hemofilia B, se transferirá una copia funcional del gen del FIX. Así, se producirán los factores de coagulación funcionales, con lo que se genera la expresión del factor a largo plazo. Las terapias actuales utilizan vectores virales adenoasoaciados para introducir los genes mencionados en las células.

El objetivo de la terapia génica es permitir al cuerpo producir su propio factor de coagulación para prevenir las hemorragias, evitar infusiones profilácticas periódicas y mejorar la calidad de vida del paciente. Así, puede proporcionar de manera sostenida niveles casi normales de factor durante años.(5)

Hasta enero de 2024, se habían aprobado tres productos de terapia génica, dos para la hemofilia B y uno para la hemofilia A. Actualmente se están llevando a cabo más ensayos clínicos de algunas otras terapias génicas para el tratamiento de la hemofilia.

Por último, en el caso de la hemofilia A, está indicado el uso de Roctavian. Los requisitos para su infusión son:

• Los pacientes no pueden tener anticuerpos preexistentes contra el vector VAA5
• No pueden tener historial de inhibidores del FVIII.

Se administra como una dosis única mediante infusión intravenosa. El gen del FVIII que porta se expresa en el hígado para aumentar sus niveles en la sangre y así reducir las hemorragias espontáneas y repetitivas.

Por otro lado, entre las reacciones adversas más comunes asociadas a este producto son: cambios leves en la funcionalidad del hígado, cefalea, náuseas, vómitos, fatiga, dolor abdominal y reacciones relacionadas con la infusión. En algunos casos se observó un aumento de los niveles de actividad del factor VIII por encima de los límites normales, lo que puede aumentar el riesgo de eventos tromboembólicos (6).

CONCLUSIÓN

La hemofilia es una enfermedad prevalente en nuestros días, siendo los hombres los principales afectados. En esta enfermedad, hay un déficit de un factor de coagulación, el VIII o el IX, en función de si hablamos de hemofilia A o B. La hemofilia A es la más común y la que más hemorragias graves genera (dependiendo del nivel de actividad), por lo que en la memoria me he centrado en describir los tratamientos para la hemofilia

A. Como he estado explicando, el tratamiento actual consiste en la transfusión del factor deficitario. Sin embargo, esto causa numerosas complicaciones a largo plazo, tales como la producción de inhibidores del mismo, lo que afecta a calidad de vida del paciente drásticamente. Ahora, el futuro está en la terapia génica, que, utilizando vectores virales, podemos hacer que nuestro cuerpo pueda producir el factor sin necesidad de generar tantas complicaciones como hemos visto en la terapia sustitutiva.

 

BIBLIOGRAFÍA

1. Amador-Medina LF, Vargas-Ruiz ÁG. Hemofilia. Rev Médica Inst Mex Seguro Soc. 2013;51(6):638-43.

2. Hemofilia | NHGRI [Internet]. [citado 16 de octubre de 2024]. Disponible en: https://www.genome.gov/es/genetics-glossary/Hemofilia

3. Investigación RS. Farmacoterapia de la hemofilia. Artículo monográfico. [Internet]. 𝖣 RSI - Revista Sanitaria de Investigación. 2021 [citado 16 de octubre de 2024]. Disponible en: https://revistasanitariadeinvestigacion.com/6874-2/

4. :: CIMA ::. PROSPECTO FACTOR VIII 200 UI/ML OCTAPHARMA POLVO Y DISOLVENTE PARA SOLUCION INYECTABLE [Internet]. [citado 18 de octubre de 2024]. Disponible en: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/p/83775/P_83775.html

5. FEDERACIÓN MUNDIAL DE HEMOFILIA (sin autor). TERAPIA GÉNICA PARA LA HEMOFILIA A. [Internet]. [citado 18 de octubre de 2024]. Disponible en: https://www1.wfh.org/publications/files/pdf-2388.pdf

6. Commissioner O of the FDA. FDA; 2024 [citado 18 de octubre de 2024]. La FDA aprueba la primera terapia génica para adultos que padecen hemofilia A severa. Disponible en: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/la-fda-aprueba-la-primera-terapia-genica-para-adultos-que-padecen-hemofilia-severa