Anemia de los procesos crónicos

Autora : Alba María Cruz Hortelano

4º Curso Medicina grupo "A"

Código de trabajo : 2408-ACH

ETIOLOGÍA DE LA ANEMIA DE LAS ENFERMEDADES CRÓNICAS

La anemia de las enfermedades crónicas o de los procesos crónicos (APC) forma parte de un trastorno inflamatorio crónico y es multifactorial. Fue establecida como entidad clínica en 1962. Generalmente la severidad de estas anemias es moderada y raramente son sintomáticas o requieren de terapia. La mayoría de las veces una infección crónica, una enfermedad autoinmunitaria (artritis reumatoide), una enfermedad renal, una insuficiencia cardíaca, o un cáncer; sin embargo, el mismo proceso parece comenzar de manera aguda durante casi cualquier infección o inflamación, incluso un traumatismo y una enfermedad crítica o después de una cirugía (1).

Los desórdenes clínicos comúnmente asociados con la APC se resumen a continuación (1):

• Infecciones crónicas :

  • Pulmonares: abscesos, neumopatías inflamatorias crónicas, tuberculosis,        empiemas.

  • Endocarditis bacteriana subaguda.

  • Enfermedad inflamatoria pélvica.

  •  Osteomielitis.

  • Infección crónica del tracto urinario.

  • Infecciones micóticas crónicas.

  • Meningoencefalitis complicadas.

  • Infecciones virales (VIH)

• Inflamaciones crónicas no infecciosas:

  • Artritis reumatoide.

  • Fiebre reumatoidea.

  • Lupus eritematoso sistémico.

  • Trauma severo.

  • Daño térmico.

  • Abscesos estériles.

  • Vasculitis.

• Enfermedades malignas:

  • Carcinomas.

  • Enfermedad de Hodgkin.

  • Linfomas no Hodgkin.

  • Leucemias crónicas.

  • Mieloma múltiple.

• Miscelánea:

  • Hepatopatías crónicas.

  • Fallo cardíaco congestivo.

  • Tromboflebitis.

  • Enfermedad isquémica cardíaca.

La razón para asumir que las anemias observadas en un grupo de desórdenes clínicos crónicos están relacionadas, es que tienen ciertos rasgos comunes, como la existencia de una hiposideremia, que se expresa en niveles de hierro sérico y saturación de la transferrina disminuidos, en presencia de reservas tisulares o reticuloendoteliales de hierro aumentadas, reflejadas por niveles normales o elevados de ferritina sérica, acompañados de una velocidad de producción de eritrocitos reducida. La concentración de transferrina y los recuentos de reticulocitos son normales o algo reducidos, mientras que los niveles de receptor soluble de la transferrina están ligeramente aumentados.

En todo el mundo, la APC es la segunda en orden de frecuencia, por detrás de la anemia ferropénica. Al principio, los eritrocitos son normocíticos; con el tiempo, se tornan microcíticos, y existe un bajo recuento de reticulocitos. Los valores de hierro sérico y de transferrina sérica son típicamente bajos, mientras que el valor de la ferritina sérica puede ser normal o elevado. El problema principal es que la eritropoyesis está restringida debido a un secuestro inadecuado del hierro (1).

FISIOPATOLOGÍA

La fisiopatología de la APC implica una interacción intensa entre el tumor o proceso crónico y el sistema inmune; esta interacción conduce a la activación del macrófago y al incremento en la expresión de varias citocinas. Elevadas concentraciones de estas se han reportado en trastornos asociados con dicha entidad, y se consideran como factores potencialmente envueltos en la fisiopatología de la APC.

El incremento de citocinas inflamatorias como el interferón gamma (INF gamma), la interleucina 1 (IL-1) y el factor de necrosis tumoral (FNT), tienen un impacto negativo en la diferenciación de los precursores eritroides, en la producción de eritropoyetina (Epo) y contribuyen al defecto en la utilización del hierro.

El INF gamma estimula a los macrófagos a producir IL-1 y FNT, y entre los 3 son los responsables de la producción de la anemia por varias vías (1):

Ilustración 1. Fisiopatología de la anemia en los procesos crónicos.

SIA: sustancia inductora de la anemia; INF: interferón gamma; FNT: factor de necrosis tumoral; IL-1: interlucina 1; PNM: polimorfonuclear; UFC-E: unidades formadoras de colonias eritroides (1).

Se han identificado 3 mecanismos fisiopatológicos:

1. La reducción de la vida media de los eritrocitos, que se considera secundaria al aumento actividad eritrofagocitaria (mecanismo extracorpuscular en el que influyen factores mecánicos y metabólicos que reducen la vida media eritrocitaria)
2. Disminución de la eritropoyesis debido a la producción insuficiente de EPO (principal mecanismo en la insuficiencia renal crónica) y de la respuesta de la médula ósea a la EPO, hormonas tiroideas, andrógenos... Además, las citocinas inflamatorias pueden alterar la proliferación y la diferenciación eritroide a través de la formación de radicales y/o inducción de apoptosis.
3. El metabolismo del hierro está alterado debido a un aumento de la hepcidina, que inhibe la absorción y el reciclado del hierro, lo que conduce a retención y bloqueo de hierro en el sistema reticuloendotelial. Esto impide su utilización por los precursores hematopoyéticos de la MO (principal mecanismo en la anemia por trastornos crónicos) (2).

Las células reticuloendoteliales conservan hierro de los eritrocitos envejecidos, por lo que no puede ser reutilizado para la síntesis de hemoglobina. Por lo tanto, no hay compensación de la anemia con mayor producción de eritrocitos. En pacientes con infecciones, estados inflamatorios o cáncer, las citocinas derivadas de macrófagos (IL-1- beta, IL-6, factor de necrosis tumoral-alfa, interferón-gamma) contribuyen a disminuir la producción de EPO y afectan la disponibilidad de hierro a través del aumento de la síntesis hepática de hepcidina.

Hepcidina. Principal responsable de la absorción intestinal de hierro y de su utilización por los macrófagos. Es un péptido pequeño sintetizado en el hígado, y en menor cantidad por los neutrófilos y macrófagos. Es liberado al plasma y se elimina por la orina. 

Desempeña un papel fundamental en la homeostasis del hierro y está directamente vinculada con la inflamación y la inmunidad innata.

La secreción de hepcidina esta estimulada por la absorción de hierro y la liberación de citoquinas (IL-1, 1L-6) en situaciones de inflamación e infección. Su acción principal es inhibir el flujo celular de la proteína exportadora ferroportina y así retener el hierro en hepatocitos, enterocitos y macrófagos (3).

Ilustración 2. Mecanismo de acción de la hepcidina (3)

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DIAGNÓSTICO DE LA ANEMIA DE LA ENFERMEDAD CRÓNICA

• Investigar signos y síntomas del trastorno de base
• Hemograma completo 
• Hierro sérico, ferritina, transferrina (y/o capacidad total de fijación de hierro)
• Recuento de reticulocitos

Por lo general, los hallazgos clínicos en la APC son los del trastorno de base (infección, inflamación, cáncer). Se sospecha APC en pacientes con anemia microcítica o normocítica que también tienen enfermedad crónica, infección, inflamación o cáncer. En caso de presunción de APC, se determina hierro sérico, transferrina, recuento de reticulocitos y ferritina sérica. Por lo general, la Hb es > 8 g/dL (> 80 g/L), a menos que otro mecanismo contribuya a la anemia como una deficiencia de hierro concomitante o flebotomía iatrogénica.

Un nivel de ferritina en suero < 100 ng/mL (< 224,7 pmol/L), en un paciente con inflamación (< 200 ng/mL [< 449,4 pmol/L] o en pacientes con enfermedad renal crónica) sugiere que hay deficiencia de hierro sobreagregada a la APC, porque la ferritina sérica suele estar elevada como un reactante de fase aguda.

Si el diagnóstico no es claro después de obtener los resultados de las pruebas de hierro tradicionales, la medición del receptor de transferrina soluble (sTFR) y el índice de sTFR- ferritina (elevado en la deficiencia de hierro) y/o el contenido de hemoglobina de los reticulocitos (ret-He), que es bajo en la deficiencia de hierro, puede ayudar a identificar una deficiencia concomitante de hierro y APC, aunque los resultados de estas pruebas también pueden estar sesgados por variables de confusión asociadas con la inflamación o por variables preanalíticas.

En pacientes con posible inflamación y en los que se han excluido otras causas de anemia, puede medirse la velocidad de sedimentación globular (VSG) y/o la proteína C reactiva (PCR) porque los resultados de estas pruebas son marcadores inespecíficos de inflamación (2).

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Los pacientes con infecciones, inflamaciones crónicas o enfermedades neoplásicas generalmente tienen anemia, que puede ser designada como APC, si la misma es moderada, con un patrón celular de la médula casi normal, el hierro sérico y la capacidad de unión de hierro son bajos, el contenido de hierro de los macrófagos medulares está normal o aumentado y la ferritina sérica está elevada (tabla 1).

Tabla 1. Características de la anemia de los procesos crónicos (APC) y de la deficiencia de hierro

Debido a que la enfermedad de base puede predisponer a los pacientes a muchas alteraciones hematológicas, el diagnóstico final de APC debe hacerse después de haber descartado otros mecanismos etiológicos.

Otras causas de anemia pueden combinarse con la APC y dificultar el diagnóstico, como son:

1. Anemia dilucional.
2. Supresión medular inducida por drogas o hemólisis producida por drogas.
3. Pérdidas crónicas de sangre o malabsorción de hierro que pudiera eliminar la siderosis característica de los macrófagos, y que hay que apoyarse en el nivel de transferrina con vistas a distinguir entre la anemia por deficiencia de hierro y la APC.
4. Fallo renal, que es causa tanto de un acortamiento de la vida media de los eritrocitos como de un fallo relativo de la médula.
5. Remplazo metastásico de la médula por carcinoma o linfoma, que pueden agravar o enmascarar la APC.

El diagnóstico se confirma por la demostración de la hiposideremia con reservas reticuloendoteliales de hierro adecuadas en un paciente con un síndrome clínico propio. El principal diagnóstico diferencial es la anemia por deficiencia de hierro, y como hemos visto, esta no es una distinción sencilla.

Con frecuencia se marca incorrectamente a un paciente con APC como deficiente de hierro, con lo cual se expone a este paciente a procedimientos diagnósticos agresivos y costosos y a terapias inefectivas.

A diferencia de la ferritina sérica, el sTFR permanece normal en pacientes con inflamación aguda o crónica o con enfermedad hepática y parece ser efectivo para distinguir entre la anemia por deficiencia de hierro y la APC. Debe tenerse en cuenta que las determinaciones de receptor de transferrina por diferentes técnicas guían a resultados no comparables. Por lo tanto, la medición del sTFR no es utilizada rutinariamente en la práctica clínica, pues aún es cara, y solo debe usarse en pacientes en los que la cuantificación de células hipocrómicas no está disponible, o cuando la determinación de ferritina sérica, hierro sérico, transferrina y su saturación, no guían a una clasificación exacta del tipo de anemia (1).

TRATAMIENTO DE LA ANEMIA DE LOS PROCESOS CRÓNICOS

La mayoría de los pacientes presentan una anemia moderada asintomática. En el APC el grado de anemia refleja la actividad de la enfermedad y generalmente la anemia no es lo suficientemente severa para requerir tratamiento, sin embargo, alrededor del 20 al 30 % de los pacientes pueden requerir transfusiones de glóbulos. Objetivamente el tratamiento de esta anemia debe encaminarse al tratamiento y control de la enfermedad de base (4).

En algunos casos la anemia es más grave, empeorando la calidad de vida y el curso de la enfermedad que la ha producido. El objetivo terapéutico en todos los casos es alcanzar, al menos, Hb de 12 g/dl.

El suplemento de hierro puede ser útil con el objetivo de mantener la transferrina por encima del 20% y la ferritina >100 ng/ml. Sin embargo, en pacientes sin sospecha de deficiencia de hierro concomitante y en pacientes con infección aguda no controlada, generalmente se evita el suplemento de hierro.

La eritropoyetina humana recombinante o los agentes estimulantes de la eritropoyesis pueden considerarse en pacientes con enfermedad renal crónica o terminal, pacientes seleccionados con anemia inducida por quimioterapia y algunos pacientes antes de la cirugía electiva (2).

De forma general, la respuesta a la eritropoyetina recombinante (Epo) en ausencia de daño renal, es frecuentemente ineficaz. Sin embargo, algunos investigadores han reportado resultados satisfactorios en pacientes con artritis y cáncer, por lo que su uso requiere la individualización de cada caso.

La Epo actúa estimulando la actividad eritroide y puede ser particularmente beneficiosa en pacientes con cáncer, con respuesta anormal a la hipoxia tisular o post-quimioterapia inmunosupresora. Su utilidad es solo si los niveles de Epo sérica son inferiores a 500 mU/mL, y las dosis habitualmente recomendadas oscilan entre 100 y 300 U/Kg, administradas por vía subcutánea, 3 veces por semana. Los resultados se observan entre las semanas 4 y 8 de tratamiento.

La implicación de citocinas mediadoras de la respuesta inmune en la patogénesis de la APC sugiere que el tratamiento con anticitocinas pudiera ser beneficioso. Pacientes con artritis reumatoide han sido tratados con anti FNT y se ha informado reversión de la anemia; pero en la mayoría de las series estudiadas, no está claro si la mejoría de la anemia está en relación con la disminución de la actividad de la enfermedad o con uso de la anticitocina. No obstante, el uso de esta terapéutica es una posibilidad que debe ser cuidadosamente estudiada.

El tratamiento con hierro es controvertido; en general se considera poco o nada efectivo en la APC y su aplicación debe evitarse. Su indicación puede contribuir a empeorar la enfermedad de base, entre otras causas porque contribuye a la proliferación de las células neoplásicas y los microorganismos, y facilita la formación de radicales libres. Su uso solamente se justifica durante el tratamiento con Epo en los casos que la requieran, así como en los casos en que exista una deficiencia comprobada del micronutriente ajena a la enfermedad, lo que implica un cuidado riguroso y la evaluación periódica del estado hematológico y de hierro del paciente (1).

La transfusión de concentrados de hematíes se valorará según síntomas y comorbilidades. En los casos leves se intenta evitar (2).

BIBLIOGRAFÍA

1. Forrellat Barrios M, Fernández Delgado N. Anemia de los procesos crónicos: Aspectos clínicos y de laboratorio. Revista Cubana de Hematología, Inmunología y Hemoterapia. diciembre de 2002;18(3):0-0.

2. Manual MSD versión para profesionales [Internet]. [citado 27 de septiembre de 2024]. Anemia de la enfermedad crónica - Hematología y oncología. Disponible en: https://www.msdmanuals.com/es/professional/hematología-y-oncología/anemias- causadas-por-deficiencia-de-la-eritropoyesis/anemia-de-la-enfermedad-crónica

3. Calvo Hernández, LM,  Bautista Salinas RM. La actitud del internista ante una anemia de trastornos crónicos. Servicio de Medicina Interna Hospital Universitario Insular de Gran Canaria.

Diisponible en : https://www.fesemi.org/sites/default/files/documentos/ponencias/xxxii-congreso- semi/124-%20Calvo%20Hernandez.pdf

4. National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases [Internet]. [citado 27 de septiembre de 2024]. Anemia por inflamación o enfermedad crónica - NIDDK. Disponible en: https://www.niddk.nih.gov/health-information/informacion-de-la- salud/enfermedades-sangre/anemia-pori-inflamacion-enfermedad-cronica

Exanguinotransfusión neonatal

Autora : Yaiza Igualada Palacios

Cuarto curso de Medicina grupo "A" (curso 2024/25)

Código de trabajo : 2406-YIP

INTRODUCCIÓN

La concentración de bilirrubina sérica total (BT) representa el total de la bilirrubina acumulada en la circulación. La carga de BT depende del balance entre producción, conjugación, eliminación y circulación enterohepática. Los factores biológicos que influyen en la producción de bilirrubina incluyen desde la caída del hematocrito hasta la hemólisis extravascular (cefalohematoma) o intravascular inmunomediada (ABO, Rh o incompatibilidad de grupo menor) o no inmunomediada (déficit de glucosa-6-fosfato deshidroganasa, esferocitosis, déficit de piruvato quinasa).

La conjugación de bilirrubina se ve afectada en algún grado en la mayoría de los recién nacidos (RN), pero el grado de este defecto viene determinado por la edad gestacional y otros factores, como la raza y el sexo. Influyen asimismo en la circulación enterohepática de la bilirrubina determinados factores, como la frecuencia de las deposiciones que, a su vez, se relacionan con el volumen y la frecuencia de la toma y el reflejo gastrocólico. El retraso en la eliminación de meconio y la desconjugación de bilirrubina por las glucoronidasas intestinales pueden aumentar la circulación enterohepática.

Aproximadamente, un 60% de los recién nacidos a término sanos tienen ictericia clínica en la primera semana de vida. Un 0,02-0,1% de estos RN desarrollarán hiperbilirrubinemia extrema. El objetivo principal en el manejo de los RN que desarrollan hiperbilirrubinemia extrema es evitar la encefalopatia. La exanguinotransfusión (ET), que consiste en extraer uno o dos volúmenes de sangre del recién nacido (RN) e intercambiarla por concentrado de hematies fresco y plasma de un donante compatible, permite, a pesar de las complicaciones asociadas, disminuir la concentración de bilirrubina y, por tanto, minimizar el daño neurológico.

Identificar RN con riesgo de desarrollar hiperbilirrubinemia severa y kerníctero es un problema al que se enfrentan los clínicos desde que se conoce la ictericia, hace más de 100 años. Todos los RN deben ser evaluados en busca de ictericia. Aunque tradicionalmente se ha utilizado la distribución y la intensidad de la ictericia como indicador de la concentración sanguínea de bilirrubina, algunos estudios clínicos recientes han observado una escasa correlación entre la estimación visual y los niveles sanguíneos, por lo que la recomendación actual es que el grado de ictericia debe comprobarse con la medición sérica o transcutánea de la bilirrubina. Además, la cifra de bilirrubina debe interpretarse en relación con la edad del niño en horas de vida.

La tendencia actual a dar un alta precoz tras el parto, junto con el aumento de la lactancia materna, acompañado por un deficiente apoyo a las madres lactantes, son factores de riesgo para el desarrollo de hiperbilirrubinemia.

La mejora y protocolización del diagnóstico, tratamiento prenatal y posnatal de la incompatibilidad Rh y ABO, y de todos los RN con riesgo de hiperbilirrubinemia de cualquier etiología, junto al seguimiento generalizado de las normas dictadas por las guías de la Academia Americana de Pediatría (AAP), han conducido a disminuir el número de ET que se realizan; a pesar de que la introducción de esta técnica disminuyó la mortalidad y morbilidad de la enfermedad hemolítica del RN, cambiando la historia del kernícterus o ictericia nuclear. Aun así, en los países en desarrollo de Asia y África, a pesar de los avances en la fototerapia, técnica ampliamente utilizada para el tratamiento de la hiperbilirrubinemia, las tasas de exanguinotransfusión siguen siendo altas, ya que muchos neonatos son llevados tarde al hospital cuando ya tienen hiperbilirrubinemia extrema y/o signos de encefalopatia aguda por bilirrubina.

Sin embargo, es verdad que la cierta disminución en la frecuencia con la que se realizan las exanguinotransfusiones trae como consecuencia un aumento de las complicaciones inherentes a la realización de la técnica, contribuyendo a esto la inexperiencia en la realización del procedimiento (1,2,3,4).

¿QUÉ ES LA EXANGUINOTRANSFUSIÓN NEONATAL?

Técnica que se realiza, fundamentalmente, en el tratamiento de la hiperbilirrubinemia por la enfermedad hemolítica del recién nacido (EHRN).

Supone la sustitución de hasta el 90% de la propia sangre del recién nacido por sangre de un donante, con el fin de tratar la anemia y la hiperbilirrubinemia (5).

INDICACIONES PARA REALIZAR UNA EXANGUINOTRANSFUSIÓN

La eliminación de anticuerpos en enfermedad isoinmunitaria por anti-D fue la más frecuente; en la actualidad, otras causas de enfermedad hemolítica, como de incompatibilidad de grupos ABO, Kell, Duffy, Kidd o de Rh (Rh E, Rh C), son indicación de ET también.

Otras indicaciones son:

• Hiperbilirrubinemia que alcance nivel tóxico para el sistema nervioso central de cualquier etiología, no controlable por fototerapia.
• Corrección de la anemia y mejora de la insuficiencia cardíaca en recién nacido con hidropesía secundaria a enfermedad hemolítica.
• Hiperbilirrubinemia no inmunitaria. Esferocitosis, a- talasemias y b-talasemia, déficit de glucosa-6 fosfato-deshidrogenasa.
• Cuadros sépticos neonatales con coagulopatia de consumo y malaria.
• Anemia por crisis drepanocítica severa.
• Eliminación de metabolitos tóxicos (hiperamoniemias, intoxicaciones, acidosis orgánicas).
• Policitemia.

El tratamiento pre y posnatal que más ha contribuido reducir las necesidades de ET por isoinmunización Rh (D) es la administración de inmunoglobulina anti-Rh D a las gestantes negativas en la semana 28. También debe administrarse inmunoglobulina anti-Rh D en abortos espontáneos o inducidos, embarazo ectópico o sangrado vaginal y siempre que se realice una técnica que suponga un riesgo de hemorragia fetomaterna (biopsia corial, amniocentesis, cordocentesis, versión fetal en presentaciones anómalas). Tras el parto, la administración se hará nuevamente cuando el hijo sea Rh positivo. La dosis es de 300μg, que se reduce a 50μg sólo cuando el riesgo es en el primer trimestre.

A pesar de todos los avances en el diagnóstico y tratamiento posnatal, inicio temprano de fototerapia, administración de inmunoglobulina, la pregunta de cuál es el umbral crítico de bilirrubina para la realización de una ET en el RN, en términos de lesividad a largo plazo para el sistema nervioso central (SNC), sigue sin ser contestada al estar implicadas muchas variables, como edad gestacional y posnatal en horas del RN, presencia de hemólisis, anemia, acidosis metabólica, patología acompañante, etc., que tendremos que valorar al plantearnos realizar una ET y no sólo una determinación aislada de bilirrubina, aunque ésta sea de 20 mg/dl. (2,6)

OBJETIVOS AL REALIZAR UNA EXANGUINOTRANSFUSIÓN

En los RN con hiperbilirrubinemia hemolítica, secundaria a isoinmunización Rh (D, C, E) o incompatibilidad de grupos (ABO, Kell, Duffy, Kidd) serán:

• Corregir la anemia y mejorar los signos de insuficiencia cardíaca en los RN con hidropesía, aportando hematies no vulnerables a los anticuerpos maternos circulantes.
• Disminuir la concentración de bilirrubina indirecta libre en el plasma, consiguiendo la prevención de la neurotoxicidad causada por aquella.
• Interrumpir el proceso de hemólisis, extrayendo los anticuerpos circulantes presentes en el plasma y los hematies parcialmente hemolizados o recubiertos de anticuerpos, remplazándolos por los hematies y el plasma del donante libre de antigenos sensibilizantes.

El objetivo en los RN con ictericia hemolítica no isoinmune (esferocitosis, déficit de glucosa-6 fosfato deshidrogenasa) es la corrección de la anemia y el descenso de la bilirrubina.

Cuando realizamos una ET parcial por policitemia sintomática, el objetivo será el descenso del hematocrito (Hto) hasta niveles del 55-60% y la desaparición de la sintomatología dependiente (2).

Como objetivos específicos de la preparación, están el realizar la técnica con la máxima esterilidad y llevar a cabo el procedimiento con la máxima seguridad transfusional (6).

SELECCIÓN Y PREPARACIÓN DE LA SANGRE PARA LA EXANGUINOTRANSFUSIÓN

Utilizaremos sangre total reconstituida, preparada a partir de concentrados de hematies y plasma fresco congelado, consiguiendo un Hto y una hemoglobina (Hb) adecuados para el RN.

El proceso es el siguiente:

1. Selección del concentrado de hematies según indicación de la ET:

• En RN con isoinmunización anti-D el concentrado de hematies será isogrupo con el RN y el factor Rh negativo.
• En casos de incompatibilidad de grupo (ABO) el concentrado de hematies será grupo O, con factor Rh igual al del RN.
• En otras enfermedades hemolíticas isoinmunitarias la sangre no contendrá el antigeno sensibilizante, siendo preciso determinar la compatibilidad cruzada con la madre.
• En la hiperbilirrubinemia no inmunitaria, la sangre se cruza con los hematies y el plasma del RN.

2. Características del concentrado de hematies:

• Antigüedad menor de 7 días, para evitar la hiperpotasemia y el desplazamiento de la curva de disociación de la hemoglobina por descenso del 2–3 difosfoglicerato.
• Desleucotizado, para evitar las infecciones por (citomegalovirus, retrovirus HTLV-1 y 2 y Chagas). Se realiza por filtración prealmacenamiento, con filtros específicos, para garantizar un contenido inferior a 1 × 106 leucocitos por unidad de concentrado de hematies.
• Irradiado, para prevenir la reacción injerto contra huésped, indicado cuando la ET se realiza en RN pretérminos o en RN inmunodeficientes.
• Se emplea anticoagulante, siendo el más usado el CPD (citrato-fosfato-dextrosa).

3. Características del plasma fresco congelado para usar en la ET:

• En isoinmunización Rh e incompatibilidad ABO, el grupo del plasma será el mismo que el del RN.
• El plasma fresco debe seguir la normativa de seguridad (Real Decreto 1088/2005), preferiblemente por cuarentena (es decir, el plasma del donante debe estar inmovilizado, hasta la próxima donación, un mínimo de 4 meses).
• La sangre reconstituida no tiene plaquetas, por lo que deberá transfundirse una vez finalizada la ET (2).

MEZCLA DEL CONCENTRADO DE HEMATÍES Y PLASMA FRESCO

La mezcla se realizará en condiciones de asepsia, preferiblemente en cámara de flujo laminar en el banco de sangre.

La sangre pasará por un sistema que la mantenga a una temperatura de 36 oC, evitando tanto la hipotermia como la hipertermia del RN, así como alteraciones en la integridad de los hematies.

En los RN no anémicos, la ET se realiza con una mezcla de concentrado de hematies y plasma fresco para obtener una unidad de sangre con un Hto 45-50%.

En RN con anemia se realiza la mezcla con menor cantidad de plasma, para conseguir un mayor Hto.

La realización de una ET para conseguir el descenso de bilirrubina y la retirada de anticuerpos requiere un intercambio de dos veces la volemia del RN. Con ello se recambia el 87-90% de la sangre del RN. La volemia del RN se calcula multiplicando 80ml por el peso (kg) (2).

 

TÉCNICA PARA LA REALIZACIÓN DE LA EXANGUINOTRANSFUSIÓN

Deben llevarla a cabo dos personas (neonatólogo y enfermera), ambos cualificados y entrenados para su realización, equipados con bata, guantes, mascarilla y gorro. El RN ocupará un puesto de cuidado intensivo neonatal.

El material necesario para el procedimiento se muestra a continuación:

Tabla 1. Material necesario para la exanguinotransfusión

Figura 1. Equipo y material específico para realizar exanguinotransfusión.

Figura 2. Puesto de cuidados intensivos neonatales montado para realizar exanguinotransfusión.

CUIDADOS GENERALES

Se deberá realizar con la máxima asepsia posible, utilizando para ello la indumentaria previamente comentada y realizando los procesos de asepsia y antisepsia adecuados, teniendo que emplear instrumentos, como por ejemplo una campana de flujo laminar para poder tener ambientes libres de contaminación.

La técnica de exanguinotransfusión se debe iniciar en las condiciones más estables del RN y corregir previamente a la realización de la ET las alteraciones que pueda presentar (acidosis, hipotermia, hipoglucemia, hipotensión).

El RN a término debe estar preferiblemente en cuna térmica, el pretérmino en incubadora; ambas con características de cuidado intensivo neonatal, y la temperatura durante el procedimiento, controlada por servocontrol. Hay que monitorizar constantes vitales, frecuencia cardíaca, respiratoria, tensión arterial y presión venosa central.

Se debe controlar la diuresis, colocar bolsa de orina y/o sonda vesical. Mantener sonda nasogástrica abierta a bolsa y retirar el contenido gástrico si previamente ha iniciado nutrición enteral.

Preparar el equipo necesario para reanimación, fuente de oxígeno, aspirador, Ambú®, tubos endotraqueales y fármacos vasoactivos.

VÍAS PARA LA REALIZACIÓN DE LA ET

Se canaliza la vena umbilical, de elección para la realización de la ET, y la vena periférica, preferiblemente percutáneo-cava, para la administración de fluido, terapia base y medicación. El catéter se introducirá preferiblemente hasta vena cava inferior o la distancia necesaria para que la sangre refluya. Se deberá localizar la posición del catéter por radiografía.

En casos de onfalitis o imposibilidad de canalizar la vena umbilical, podemos realizarla por catéter venoso en femoral. También se obtienen resultados similares utilizando accesos vasculares periféricos. La canalización de arteria umbilical es necesaria para la exanguinotransfusión isovolumétrica.

MODOS DE REALIZAR LA ET

La técnica más comúnmente usada es la extracción-inyección a través de la vena umbilical:

• 1º: el catéter se conecta a una llave de tres pasos acoplada a una jeringa de 20ml; se procede a extraer alícuotas de sangre del RN que no produzcan cambios hemodinámicos ni fluctuaciones en el flujo sanguíneo cerebral. Variarán según el peso: 5ml para RN menores de 1.500g, 10ml para RN de 1.500-2.500g y 15ml para los de peso superior a 2.500g.
• 2º: la sangre extraída se tirará a la bolsa de desecho.
• 3º: sin desconectar la jeringa, y siguiendo la rotación de las manecillas del reloj, extraeremos la misma cantidad de sangre de la bolsa de sangre preparada y pasaremos a introducirla por el catéter umbilical de nuevo al RN.

Un ayudante deberá ir anotando cuántas veces hacemos los pases y la cantidad de cada uno de ellos, para conocer la cantidad total en ml que llevamos en todo momento.

Cada 100ml cambiados, o cada 15–20 minutos, realizaremos los siguientes pasos:

• 1. Agitar la bolsa de sangre para evitar la sedimentación de los hematies y mantener el Hto constante.
• 2. Vigilar y anotar las constantes vitales: frecuencia cardíaca (FC), respiratoria (FR), temperatura, presión venosa central (PVC) y presión arterial (PA), que deberán estar monitorizadas.
• 3. Administrar 1ml de gluconato cálcico a la vez que inyectamos la sangre al RN; a pesar de que la administración de calcio por vía intravenosa durante la ET es controvertida, pues, aunque la hipocalcemia es un efecto secundario frecuente, la administración de calcio puede producir bradicardia y amplias fluctuaciones en la frecuencia cardiaca del paciente, por lo que se recomienda administrar solo en aquellos casos en los que haya alteraciones clínicas o electrocardiográficas significativas.

No hay que olvidarse de posibles alteraciones de la coagulación. Algunos autores recomiendan la administración de plasma fresco congelado, bien como la última alícuota inyectada, bien una vez terminada la ET.

Asimismo, el uso de profilaxis antibiótica debe ser valorado según cada caso. En caso de utilizarse, se administrarán 2 dosis de cefazolina, una previa a la realización de la técnica y otra 12h después. La dosis será de 50mg/kg/día (2, 3, 6).

ELECCIÓN DE LOS VOLÚMENES QUE SE DEBEN INTERCAMBIAR Y VELOCIDAD DE RECAMBIO

Si el estado general y hemodinámico del RN lo permite, realizaremos la ET de dos volúmenes (80 ml/kg) × 2; con ello la cifra sérica de bilirrubina disminuye al 45% de las previas al inicio del procedimiento.

Los rebotes con aumentos de hasta el 60% en la bilirrubina previa a la ET se relacionan con la lisis de hematies de los fondos comunes extravasculares (bazo y médula ósea), o por lisis de hematies recién formados, por anticuerpos aún presentes.

La ET de un volumen (80 ml/kg) o menos está indicada en los RN muy inestables, con signos de hidropesía, para corregir la anemia y mejorar los signos de insuficiencia cardíaca (IC). Antes de iniciar la ET, si la presión venosa central está elevada, tendremos que realizar recambios negativos con las primeras emboladas y hasta que la PVC baje y mejoren los signos de IC es aconsejable iniciar tratamiento con inotrópicos.

La velocidad de recambio tiene poca influencia sobre la cantidad de bilirrubina retirada, pero influye en las condiciones hemodinámicas del RN.

Los cambios en la PA y, quizá, los transmitidos retrógradamente por las venas mesentéricas explican las frecuentes alteraciones intestinales isquémicas que se producen tras la realización de ET.

Las emboladas muy rápidas y con alícuotas grandes conducen a hipotensión, hipoxemia y, con frecuencia, a alteraciones en glucemia, calcemia y niveles de electrolitos, que son mal tolerados por el RN.

La duración mínima para la realización de una ET de dos volúmenes es de una hora, si bien en pacientes inestables el tiempo necesario puede ser de 90–120 minutos.

Tenemos que tener en cuenta que, si el paciente está hipervolémico o con presión venosa central elevada, se empezará la ET por la extracción, mientras que en pacientes hipovolémicos o con baja presión, se comenzará por la administración de sangre (2, 6).

EXANGUINOTRANSFUSIÓN ISOVOLUMÉTRICA SIMULTÁNEA

Consiste en la realización simultánea de extracción e introducción del mismo volumen de sangre a través de dos catéteres (uno arterial y otro venoso), usando bombas de perfusión o con dos personas extrayendo y perfundiendo simultáneamente a una velocidad de 2–3ml/kg/min. Con ello se reducen las oscilaciones de PA media, gasto cardíaco y PVC, que se relacionan con los cambios en el volumen de flujo sanguíneo cerebral demostrados cuando la ET se realiza con la técnica convencional de introducción/extracción. Por eso, este modo de proceder estará indicado en los RN muy inestables hemodinámicamente, en los inmaduros o en los RN con patología asociada (cardiopatia congénita, sepsis, etc.) (2).

ACTUACIONES Y CONTROLES POSTEXANGUINOTRANSFUSIÓN

El RN se colocará de nuevo en fototerapia, monitorizado y controlando bilirrubina, Hto, Hb y coagulación cada 4, 6 y 8h.

Habrá que prevenir y/o tratar la hipocalcemia e hipomagnesemia secundaria a la unión del citrato de la sangre transfundida con calcio iónico y magnesio; también se debe prevenir la hipoglucemia secundaria a un hiperinsulinismo debido a la elevada cantidad de glucosa en la sangre transfundida.

El catéter debe fijarse y localizarse por radiografía.

Se dejará a dieta una o dos tomas, dependiendo del estado del RN (2).

CONTRAINDICACIONES PARA LA EXANGUINOTRANSFUSIÓN

En general, no se recomienda su realización en pacientes hemodinámicamente inestables. Se valorará su realización en grandes prematuros por el alto riesgo de efectos secundarios (6).

COMPLICACIONES DE LA EXANGUINOTRANSFUSIÓN Y PREVENCIÓN

La exanguinotransfusión conlleva numerosas posibles complicaciones, como son las que se mencionan a continuación:

• Mala colocación del catéter, plegamiento u obstrucción de este, que provocará llanto en el neonato con la inyección, dificultad en la extracción, distrés brusco y presión venosa central elevada, que también puede darse por un paso reiterado de bolos con sangre sin la pertinente extracción.
• Alteraciones metabólicas, como hipocalcemia, debido a los conservantes sanguíneos que ligan calcio y magnesio e hipercaliemia, si la exanguinotransfusión se realiza con sangre vieja (por eso se debe hacer con sangre de no más de dos días) y/o porque el niño tuviera de antemano un potasio elevado.

También otras como hipoglucemia reactiva por la acción de la insulina para contrarrestar la hiperglucemia causada por el uso de sangre con dextrosa y citrato ácido (ACD), que aportan una alta carga de glucosa. Los efectos hipoglucémicos de la respuesta de insulina así lograda se hacen evidentes en el período inmediatamente posterior al intercambio. Se sugiere que los episodios de apnea y/o convulsiones en las horas iniciales posteriores a intercambios de ACD, que por lo demás no presentaban complicaciones, pueden deberse a esta hipoglucemia reactiva, un evento exagerado en los bebés que ya presentan hipoglucemia.

Asimismo, puede producirse hipomagnasemia por utilizar sangre almacenada, por el efecto de dilución o por el lavado de sangre, que puede eliminar magnesio adicional.

La acidosis metabólica también puede ser un efecto secundario de la ET, como consecuencia de la liberación de ácido láctico, ya que, en los neonatos, en el momento de la exanguinotransfusión, las células en el cuerpo pueden estar en un estado de hipoperfusión o isquemia, incrementando el ácido láctico, un subproducto del metabolismo anaerobio. También como resultado de la disminución de la capacidad de amortiguación por descenso del bicarbonato por la exanguinotransfusión. El citrato empleado como anticoagulante se metaboliza en el hígado en bicarbonato, sin embargo, en pacientes como los neonatos con un hígado inmaduro, el metabolismo del citrato puede verse comprometido, lo que agrava la tendencia hacia la acidosis.

• Hemólisis causante de hemoglobinemia, hemoglobinuria e hiperpotasemia, que se evita controlando la temperatura de la sangre transfundida.
• Anemia, debido a bolsa con hematocrito bajo, por no haber movido la bolsa y hacer los últimos bolos con plasma únicamente y/o por haber extraído sangre sin reponerla adecuadamente.
• Aparición de arritmias, que se relacionan con catéteres localizados en la aurícula derecha y/o con los intercambios realizados con excesiva rapidez o gran volumen.
• La enfermedad injerto contra huésped, más frecuente en fetos que han recibido transfusiones de concentrado de hematies intraútero, que puede minimizarse con el uso de sangre radiada con un mínimo de 1.500 rads, pudiendo llegar a 3.200 rads.
• Reacciones transfusionales no hemolíticas, causadas por una respuesta alérgica inespecífica frente a antigenos proteicos o fragmentos leucocitarios y que se previenen con hemoderivados sometidos a leucodepleción. También se evita con la leucodepleción la infección por sangre del donante por posibles virus de hepatitis, citomegalovirus y VIH (2, 4, 6, 7).

Además de las anteriores, se exponen a continuación otras complicaciones de la exanguinotransfusión: (2)

Tabla 2. Complicaciones de la exanguinotransfusión

FOTOTERAPIA

Me gustaría hablar brevemente de la fototerapia, un tratamiento ampliamente utilizado para tratar a los neonatos con hiperbilirrubinemia; ya que transforma la bilirrubina que está presente en los capilares y en el espacio intersticial, mediante la exposición del bebé a luz blanca o azul, en una forma más soluble que se elimina fácilmente.

Es un tratamiento seguro y eficaz que se realiza colocando al bebé en una incubadora, protegiendo sus ojos de la luz.

Modo de actuación:

La bilirrubina no conjugada o indirecta absorbe la luz y se convierte en productos polarizados hidrosolubles que se excretan por las heces y la orina, sin necesidad de su conjugación en el hígado. Se producen tres tipos de reacciones fotoquímicas:

• Isomerización estructural: es la conversión de la bilirrubina en lumirrubina, que se excreta por la bilis y la orina. Se considera el mecanismo más importante de eliminación de la bilirrubina mediante la fototerapia.
• Fotoisomerización: el isómero de la bilirrubina no conjugada se transforma en un isómero polar menos tóxico, que se difunde hasta la sangre y se excreta por la bilis sin conjugación.
• Fotooxidación: trasforma la bilirrubina en pequeños productos polares que se excretan por la orina.

La administración de la fototerapia depende de las cifras de bilirrubina, pero también de la edad gestacional, de la edad de vida y de la existencia de factores de riesgo: enfermedad hemolítica isoinmune, deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, letargo, asfixia, temperatura inestable, sepsis, acidosis e hipoalbuminemia (8,9).

FOTOTERAPIA VS. EXANGUINOTRANSFUSIÓN

En el tratamiento de la hiperbilirrubinemia neonatal, principal indicación tanto para la exanguinotransfusión neonatal como de la fototerapia, ambas surgen como enfoques terapéuticos esenciales, cada uno con sus propias características y desafíos.

La fototerapia, por su carácter no invasivo y seguridad demostrada, se establece como el método convencional y preferido para abordar la ictericia no conjugada severa en recién nacidos. Su eficacia se ve maximizada con el uso de longitudes de onda específicas y cuidados especializados de enfermería.

La exanguinotransfusión se presenta como una alternativa crucial en casos de hiperbilirrubinemia grave refractaria a la fototerapia. Aunque efectiva en reducir rápidamente los niveles de bilirrubina, su utilización ha disminuido debido a su mayor complejidad y la asociación con complicaciones más significativas. La elección entre estas opciones terapéuticas requiere una evaluación cuidadosa de la condición clínica del neonato, sopesando los riesgos y beneficios asociados con cada procedimiento.

En términos de complicaciones, la fototerapia se presenta como una opción más segura y con menores riesgos en comparación con la exanguinotransfusión. Aunque esta última puede llevar a eventos adversos graves, su aplicación se reserva para situaciones críticas donde la fototerapia no logra controlar de manera efectiva los niveles de bilirrubina.

La disminución en el uso de la exanguinotransfusión en la actualidad refleja la preferencia por modalidades terapéuticas menos invasivas y con menores tasas de complicaciones, como la fototerapia. Sin embargo, la indicación de cada procedimiento debe basarse en una evaluación cuidadosa de la condición del neonato y la respuesta al tratamiento.

En conclusión, la elección entre la fototerapia y la exanguinotransfusión en el tratamiento de la hiperbilirrubinemia neonatal es un proceso delicado que implica la consideración de múltiples factores. La fototerapia destaca por su seguridad y eficacia, siendo la opción preferida en la mayoría de los casos. La exanguinotransfusión, aunque efectiva, se reserva para situaciones críticas y requiere una evaluación minuciosa de sus riesgos y beneficios. En última instancia, la toma de decisiones debe basarse en el bienestar y la respuesta clínica del neonato, asegurando un abordaje integral y personalizado en cada situación (10).

BIBLIOGRAFÍA

(1) Valera, I. T., Perea, C. H., Cabañas, J. M. G., Quiles, M. J. P., González, M. D. R., Benítez, M. V. R., Marcos, R. Á., Muñoz, M. D. H., & Martinez, M. Z. (s. f.). Exanguinotransfusión. Experiencia de un hospital de tercer nivel. Acta Pediatr Esp.

(2) Guzmán, J. M., Tofé, I., & Gómez, E. (2009). Exanguinotransfusión. Anales de Pediatría Continuada, 7(5), 297-302. https://doi.org/10.1016/S1696-2818(09)72583-1

(3) Swathi Chacham, Jogender Kumar, Sourabh Dutta, Praveen Kumar. Eventos adversos por exanguinotransfusión. (s. f.)  J Clin Neonatol 2019;8:79-84. 

Recuperado de https://www.intramed.net/content/94550

(4) Alcover, M., & Bargay, J. (s. f.). 

(5) Exanguinotransfusión en el recién nacido. Diccionario médico. Clínica Universidad de Navarra. (s. f.). Recuperado de https://www.cun.es/diccionario-medico/terminos/exanguinotransfusion-recien-nacido

(6) Exanguinotransfusión | Anales de Pediatría Continuada. (s. f.). Recuperado de https://www.elsevier.es/es-revista-anales-pediatria-continuada-51-articulo-exanguinotransfusion-S1696281814701829

(7) Metabolic effects of exchange transfusion. II. Delayed hypoglycemia following exchange transfusion with citrated blood. (1971). The Journal of Pediatrics, 79(4), 589- 593. https://doi.org/10.1016/S0022-3476(71)80304-9

(8) Sánchez González, C., Ossorio Martinez, R. M., Molina Masso, D., & Martinez Jarabo, C. (2022). Protocolo fototerapia en el neonato (Ed. 1, Versión 01). Unidad de Neonatología y UCI Neonatal, GAI Albacete.

(9) Chema. (2024, febrero 14). Ictericia Neonatal y Fototerapia. Un Café con tu Matrona. https://www.uncafecontumatrona.es/blog/ictericia-neonatal-y-fototerapia/

(10) Mena-Toapanta, A. L., & Cusme-Torres, N. A. (2024). Fototerapia y exanguinotransfusión como tratamiento en neonatos con hiperbilirrubinemia. Revisión sistemática. Reincisol, 3(5), 793-813.

Leucemia eritroide aguda

Autora : Ana Buedo Macarro

4º Curso de Medicina grupo "A" (curso 2024/25)

Código de trabajo : 2407-ABM

INTRODUCCIÓN

La Leucemia Eritroide Aguda (LEA) es un subtipo raro pero agresivo de Leucemia Mieloide Aguda (LMA) y constituye el 2% de todos los casos de LMA. Suele estar asociada con un cariotipo complejo, así como con la pérdida bialélica de TP53.

La mayoría de los casos de LEA surgen de novo, aunque un subgrupo surge a partir de un síndrome mielodisplásico (SMD) previo o de otras neoplasias mieloides crónicas. No existen asociaciones definitivas de factores genéticos y ambientales con el desarrollo de la LEA (1).

Desde el primer reconocimiento de una malignidad hematológica predominantemente eritroide a principios del siglo XX, la LEA ha pasado por una serie de cambios en sus definiciones y nomenclatura, incluyendo eritoleucemia, mielosis eritremica, LMA-M6 y leucemia eritroide pura (2).

La biología agresiva de esta enfermedad y sus características moleculares, la convierten en difícil de manejar y curar, siendo la supervivencia media de entre 3 a 9 meses (1).

Actualmente, los enfoques de tratamiento son ineficaces y señalan la urgente necesidad de terapias novedosas.

HISTORIA Y DEFINICIONES

La primera descripción de una leucemia predominantemente eritroide fue de Giovanni Di Guglielmo cuando en 1917, publicó un informe sobre eritroleucemia, que detallaba un caso de leucemia caracterizado por la proliferación tanto leucocítica como eritrocítica.

Acuñó posteriormente el término "mielosis eritremica" en 1923 para describir un trastorno sanguíneo agudo y proliferativo que involucraba solamente eritrocitos nucleados. En un editorial publicado en Blood en 1958, se caracterizó el síndrome de Di Guglielmo como una enfermedad trifásica, primero con predominancia eritroblástica, luego progresando a través de una fase mixta leucoblástica/eritroblástica y finalizando con leucemia mieloblástica. Ahora se entiende que la LEA se describe más precisamente con la definición de mielosis eritremica y que la progresión a un fenotipo mieloblástico no se observa con frecuencia.

La clasificación Franco-Americana-Británica (FAB) de leucemias agudas en 1976, reconoció la leucemia eritroide como un subtipo de LMA, denominándola específicamente LMA-M6. LMA-M6 se definió como aquella con >30% de mieloblastos en la celularidad de la médula ósea con ≥10% de precursores eritroides mostrando displasia, análoga a la LMA definida actualmente como relacionada con mielodisplasia. Esta clasificación fue revisada en 1985, y la definición de LMA-M6 cambió para requerir que ≥ 50% de la celularidad de la médula fuera de células eritroides nucleadas mientras que ≥ 30% de las células mieloides no eritroides fueran mieloblastos. 

Aun así, algunos pensaron que la definición de LMA-M6 era demasiado amplia y no diferenciaba entre el síndrome de Di Guglielmo, en el cual los elementos inmaduros son predominantemente mieloblastos, y la enfermedad de Di Guglielmo, en la cual son predominantemente proeritroblastos. Para abordar esto, demostraron que los pacientes con LMA-M6 y predominancia de mieloblastos tenían resultados significativamente mejores en comparación con aquellos con predominancia de proeritroblastos. Propusieron dividir LMA-M6 en M6a, correspondiente a la categoría tradicional FAB M6 y M6b, correspondiente a una leucemia eritroide pura con > 30% de proeritroblastos.

En 2001, la Organización Mundial de la Salud (OMS) publicó su clasificación inicial de neoplasias mieloides, con criterios del grupo FAB. En su 3ª clasificación, la OMS reconoció 2 subtipos de LEA basados en el tamaño de la población de mieloblastos. 

• El primer tipo, leucemia eritroide/mieloide aguda (correspondiente a FAB LMA-M6), se definió como ≥ 50% de precursores eritroides en la población celular nucleada de la médula y mieloblastos ≥ 20% de la población celular no eritroide. 
• El segundo tipo, denominado leucemia eritroide pura (M6b), se definió por ≥ 80% de precursores eritroides inmaduros con mínima diferenciación y sin población significativa de mieloblastos. 

Los autores de esta clasificación mencionaron que la leucemia eritroide pura se había referido previamente como enfermedad de Di Guglielmo. La 4ª edición de OMS no introdujo cambios importantes en la definición de LEA, solo señalando que algunos casos con displasia significativa (≥ 50% de células en ≥ 2 linajes) y mieloblastos ≥ 20% deberían ser categorizados como LMA con cambios relacionados con mielodisplasia, independientemente de la población de precursores eritroides.

Las revisiones de la 4ª edición cambiaron el denominador utilizado para calcular el porcentaje de mieloblastos de “células no eritroides” a todas las células nucleadas de la médula ósea, reclasificando una gran proporción de LEA (subtipo eritroide/mieloide aguda) como neoplasia mielodisplásica. Los casos restantes de LEA (subtipo eritroide/mieloide aguda) fueron reclasificados, dejando la leucemia eritroide pura como la única leucemia eritroblástica verdadera. La definición de leucemia eritroide pura se mantuvo en gran medida sin cambios respecto a la original, solo especificando la presencia de ≥ 30% de proeritroblastos dentro del ≥ 80% de precursores eritroides inmaduros en la médula ósea.

Por último, la 5ª edición de la clasificación de la OMS (2022), cambió la nomenclatura de la leucemia eritroide pura a LEA, y dejó la definición sin cambios mientras destacaba la importancia de las mutaciones TP53 en la patogénesis de la enfermedad. La evolución de la nomenclatura y los criterios diagnósticos se puede encontrar en la Tabla 1 (2).

Tabla 1. Evolución de los criterios diagnósticos y de

 la nomenclatura de las neoplasias mieloides predominantemente eritroides (2).

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EPIDEMIOLOGÍA

La edad media de diagnóstico de la LEA es de 67 años, aunque hay estudios que han demostrado una edad bimodal de diagnóstico con un pequeño pico alrededor de los 20 años y un segundo pico más grande en los primeros 70 años. Esta enfermedad también muestra un leve predominio masculino sobre femenino (2.4:1) (1).

ETIOLOGÍA

La mayoría de los casos de LEA se desarrollan de novo, representando aproximadamente el 1% de todas las LMA de novo, y la enfermedad no está asociada a ningún factor de riesgo identificable. Se han descrito casos raros de eritroleucemia familiar de novo, autosómica dominante con penetrancia variable. En la literatura se han descrito casos de LEA que evolucionan a partir de otras enfermedades antecedentes como SMD (anemia refractaria con exceso de blastos o citopenia refractaria con displasia multilinaje), neoplasias mieloproliferativas (leucemia mieloide crónica con crisis eritroblástica) y exposición a toxinas como el benceno, denominándose LEA secundaria. Esta también se ha descrito en pacientes con antecedentes de otros tipos de cáncer tratados con quimioterapia, tratamiento inmunosupresor o radiación ionizante (3).

 

 

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

La presentación clínica de la LEA puede ser inespecífica, ya que los síntomas y hallazgos más prominentes al diagnóstico son fiebre y palidez, anemia (hemoglobina media de 7.5 g/L), hepatoesplenomegalia y evidencia de eritropoyesis ineficaz (que puede asemejarse a la hemólisis).

La presentación extramedular como un sarcoma mieloide es inusual en pacientes con LEA, pero puede afectar a localizaciones extramedulares.

Se deben verificar antecedentes de SMD, neoplasias mieloproliferativas y niveles de eritropoyetina, ya que esta información influye en la clasificación diagnóstica (1).

Los pacientes pueden ser sintomáticos durante un tiempo antes del diagnóstico, estableciéndose este entre 1 a 3 meses. Es raro que los pacientes con LEA sean sintomáticos durante más de 6 meses antes del diagnóstico inicial. También hemos observado pacientes que, aunque sintomáticos, eran muy funcionales en el momento del diagnóstico, lo que llevó a los clínicos a dudar del diagnóstico y a considerar un tratamiento de prueba para la deficiencia nutricional (3).

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico, al igual que en otros tipos de leucemias agudas se basa en la demostración de las células leucémicas en médula ósea, sangre periférica o tejidos extramedulares, aunque los estudios han planteado la preocupación por la calidad subóptima de las biopsias en la LEA, así como la frecuente falta de blastos en sangre periférica, lo que hace el diagnóstico algo más difícil.

Las características más típicas en la biopsia de médula ósea son la hipercelularidad, la diseritropoyesis y un alto porcentaje de precursores eritroides (Imagen 1). Las características frecuentemente observadas en el frotis de sangre periférica de pacientes con LEA son leucopenia, estiramiento basofílico y morfología anormal de los glóbulos rojos; sin embargo, estas no son características diagnósticas ni distintivas de la LEA (1).

Imagen 1. Cambios morfológicamente representativos en médula ósea de un paciente con leucemia eritroide acuda, subtipo eritroleucémico. En A y B se observa hiperplasia eritroide, aumento de blastos, diseritropoyesis y sideroblastos en anillo (3).

 
Hallazgos inmunohistoquímicos y por citometría de flujo

Los marcadores de inmunohistoquímica y citometría de flujo se utilizan para caracterizar mejor los casos de LEA:

CD71 es el receptor de transferrina en la superficie celular y está presente en la mayoría de los precursores eritroides y suele estar sobreexpresado en los blastos de LEA y precursores malignos eritroides.

Los blastos inmaduros en la LEA pueden expresar antígenos del grupo sanguíneo Gerbich (Gerb), E-cadherina, anhidrasa carbónica 1, antígenos CD36 y CD68 también. Así mismo, hay tenue expresión de hemoglobina y de la glicoproteína-A.

Otros marcadores, como GLUT1, han mostrado teñirse positivamente en células de la línea eritroide (1).

La mieloperoxidasa (MPO) y HLA-DR son típicamente negativas en citometría de flujo, lo que puede ayudar a distinguir entre LMA y LEA (2).

Hallazgos citogenéticos

Un cariotipo complejo se define como al menos tres anomalías citogenéticas y es una característica casi uniforme de la LEA. En el contexto de esta patología, las deleciones en 5q y 7q, la monosomía 5 y 7, y la trisomía 8 son las anomalías más detectadas. Además, una anomalía cariotípica que puede estar presente en el cromosoma 17 (17p13) se ha asociado con la pérdida de función de p53 descrita en un porcentaje significativo de pacientes con LEA.

Se ha descrito variación citogenética entre pacientes con LEA cuando se estratifica por edad. Un estudio que se centró en las características citogenéticas de la LEA examinó a 31 pacientes y encontró que los menores de 45 años tenían más anomalías citogenéticas en comparación con los mayores de 45 años (66.7% vs. 54.5%).

Varios estudios concluyen que las anomalías citogenéticas t(8;21), t(15;17), inv(16) y del(20q), se asocian con mejores resultados entre los pacientes con LEA. En cuanto a los peores, se asocian con las anomalías −5, −7 y 3q.

La mayoría de los estudios concluyen que la ausencia de cariotipo complejo, aunque sea muy rara en la LEA, podría estar asociada con mejores resultados y una supervivencia más prolongada (1).

Hallazgos moleculares

Por lo que respecta a la patobiología (Imagen 2), se han explorado varios mecanismos implicados basados en datos procedentes de muestras humanas y modelos murinos, exponiendo a continuación algunos de ellos:

1. Activación del Receptor de Eritropoyetina (EPOR) y la Vía JAK2: se ha demostrado cierta relación directa entre la activación del receptor de eritropoyetina y la patogénesis de la LEA, ya que parece estar sobreexpresado.
2. GATA Binding Protein 1 (GATA1): GATA1 tiene un importante papel en la eritropoyesis. Se han identificado cambios en la transcripción de GATA1 en el 25% de pacientes con LEA, que reducen su expresión o la expresión ectópica de sus interactores ERG y SPI1, disminuyendo la accesibilidad de la cromatina en sitios de unión de GATA1 y promoviendo fenotipos leucémicos (1).
3. Factores de transcripción ETS (ERG, SPI y FLI1): ERG coopera con GATA1 para controlar la diferenciación eritromegacariocítica y se ha relacionado con un pronóstico desfavorable en LMA. SPI1 y FLI1 inhiben la diferenciación eritroide, y la sobreexpresión de estos factores en modelos murinos induce fenotipos de eritroleucemia, convergiendo en el GATA1 como el principal desencadenante del desarrollo de la patología.
4. Expresión de Oncogenes Maestros: Los proto-oncogenes como c-MYC están sobreexpresados en modelos murinos, inhibiéndose la diferenciación eritroide y promoviendo la eritroleucemia. Las mutaciones en los oncogenes H-Ras y K-Ras se asocian con la transformación leucémica en LEA.
5. Actividad TP53 dañada: la LEA tiene alta prevalencia de mutaciones bialélicas de TP53, más frecuentes en casos secundarios. A pesar de que su implicación funcional en la diferenciación eritroide no está completamente clara, se sabe que cooperan con otras vías para promover la proliferación de células madre hematopoyéticas. Coexisten con otras alteraciones genéticas como mutaciones en KRAS, NRAS, BCOR y otros genes de señalización y reparación de ADN. Se impulsa así la eritroleucemia, demostrándose esto en modelos murinos, donde la pérdida de TP53 junto con mutaciones en BCOR y otros genes, generan tumores agresivos (1).

Imagen 2. Mecanismos implicados en la patobiología de la leucemia eritroide aguda (LEA)

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Se incluyen tanto patologías neoplásicas como benignas.

Para el subtipo de eritroleucemia, las entidades más importantes en el diagnóstico diferencial incluyen SMD con predominancia eritroide, LMA con cambios relacionados con displasia mieloide y otros tipos de LMA con aumento de precursores eritroides. Las características más importantes para distinguir en el diagnóstico diferencial son el porcentaje de blastos y la presencia de displasia multilineal (2 o 3 linajes) en al menos el 50% de las células de un linaje dado.

Los pacientes con SMD suelen tener anemia, y en la médula ósea suele observarse predominancia eritroide, reflejando un intento de compensar la anemia. Morfológicamente, la displasia eritroide y los sideroblastos en anillo se observan tanto en SMD como en el subtipo de eritroleucemia. El factor clave que ayuda a distinguir es el porcentaje de blastos en médula ósea. Si el recuento de blastos es inferior al 20% de todas las células nucleadas y también inferior al 20% de los elementos no eritroides, el diagnóstico de SMD será más apropiado.

La leucemia mieloide aguda con cambios relacionados con la displasia mieloide se caracteriza por un 20% o más de blastos y displasia multilineal en al menos el 50% de las células en dos o más linajes. Estos casos pueden presentar 50% o más de precursores eritroides, pero no se clasifican como LEA, según los criterios actuales de la OMS. Además, los casos con al menos un 20% de blastos en sangre periférica o médula ósea y anormalidades citogenéticas relacionadas con SMD o un historial previo de SMD, incluso cuando están asociados con una población de precursores eritroides en la médula ósea del 50% o más, deben considerarse casos de este tipo de LMA.

Otros tipos de LMA también pueden asociarse a un aumento en el número de precursores eritroides cuando se diagnostican inicialmente. En todos estos casos, los blastos representan un 20% o más de todas las células nucleadas de la médula ósea. Cuando los precursores eritroides representan el 50% o más de las células nucleadas, según nuestra experiencia, la explicación más común es la terapia previa con eritropoyetina (EPO), que aumenta los precursores eritroides, causando diseritropoyesis. Es por eso que, en el contexto de la terapia con EPO, es difícil establecer el diagnóstico de LEA.

Se revisaron gran número de casos, pertenecientes al Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas (Houston), en los que predominaban los precursores eritroides y se habían diagnosticado como LEA, observándose que un subconjunto de ellos tenía un historial de terapia con EPO. Así mismo, la quimioterapia previa también puede resultar en una eritrocitosis de rebote (3).

Ahora, refiriéndonos al subtipo de leucemia eritroide pura se incluye la leucemia megacarioblástica aguda, leucemia linfoblástica aguda (LLA), linfomas y trastornos no neoplásicos. Los casos del subtipo de leucemia eritroide pura en los que hay evidencia clara de maduración eritroide son más fáciles de reconocer. Sin embargo, también hay casos de este subtipo en los que se observa maduración eritroide mínima o nula y están compuestos por blastos inmaduros. Para estos, se necesitan análisis inmunofenotípicos y citogenéticos.

La leucemia megacarioblástica aguda puede ser más difícil de diferenciar de la leucemia eritroide pura. En la citogenética, la tinción MPO es negativa en ambas y el PAS muestra positividad citoplasmática en ambas. Emplearemos entonces análisis inmunofenotípico. Los casos de leucemia eritroide pura expresan uno o más antígenos asociados a los eritroides (como la hemoglobina A o la glucoforina), mientras que los casos de leucemia megacarioblástica aguda expresan antígenos asociados a megacariocitos como CD41, CD61 y el factor VIII. Sin embargo, muchos de estos pueden estar ausentes y, parece haber casos de leucemia eritroide pura con expresión de CD41 o CD61. No está claro si estos casos deben clasificarse entonces como leucemia mixta aguda eritroide-megacarioblástica. La microscopía electrónica para mostrar la peroxidasa de plaquetas puede ser útil para diagnosticar leucemia megacarioblástica aguda, así como la presencia de la anomalía t(1;22)(p13;q13) y las anormalidades que afectan al cromosoma 3q26.

Los casos de leucemia linfoblástica aguda (LLA) y linfomas, expresan antígenos de células B o T, y la LLA suele ser positiva para la transferasa terminal deoxinucleotidil (TdT), siendo el inmunofenotipado útil para distinguir estas entidades de la leucemia eritroide pura.

Varias enfermedades no neoplásicas pueden causar predominancia eritroide en médula ósea, y por lo tanto deben ser excluidas. Estas incluyen, anemia megaloblástica debido a deficiencia de vitamina B12 o ácido fólico, intoxicación por metales pesados, efectos de medicamentos y, diseritropoyesis congénita. Con un historial completo y pruebas de laboratorio pertinentes podremos descartar estas posibilidades (3).

TRATAMIENTO

Debido a la rareza del diagnóstico de LEA y la escasa comprensión de la biología de la enfermedad, las opciones de tratamiento son limitadas. Como primera línea se incluye quimioterapia intensiva y agentes hipometilantes (HMA). El trasplante de médula ósea alogénico (alo-TMO) es el único enfoque potencialmente curativo, pero requiere previa remisión completa.

Ǫuimioterapia Intensiva

Se utiliza como tratamiento de primera línea en pacientes aptos para terapia intensiva. En un gran estudio retrospectivo multinacional de 217 pacientes con LEA realizado en 2017, 122 pacientes fueron tratados con quimioterapia, empleándose un régimen de inducción con daunorubicina (45 o 60 mg/m² × 3 días) y citarabina (100 mg/m² bid × 7 días). Otros regímenes incluyeron idarubicina (12 mg/m²) o mitoxantrona (12 mg/m²) en combinación con citarabina. El grupo sometido a quimioterapia tenía una edad media de 60 años al diagnóstico, en comparación con 69 para el grupo tratado con HMA. La tasa de respuesta objetiva fue del 72%, ocurriendo respuesta completa en 79 pacientes (66%), parcial en 7 (6%), enfermedad estable en 16 (13%) y, progresión primaria de la enfermedad en 17 (14%). Tras el tratamiento con quimioterapia, 23 (18.8%) recibieron un alo-TMO, experimentando una mediana de supervivencia global de 5.9 meses.

Este régimen de tratamiento a una edad más joven también se ha asociado con una supervivencia global significativamente mayor. Un análisis retrospectivo reciente de 2023, demostró una relación inversa entre la edad y la supervivencia global en pacientes con AEL, con una mediana 69, 18, 8, 3 y 1 mes para los grupos de edad <18, 18–49, 50–64, 65–79 y >80, respectivamente. La LEA pediátrica muestra un perfil genómico distinto, lo que podría explicar los resultados más favorables a esta edad. Además, el régimen de quimioterapia pediátrica es más agresivo, ya que los niños lo toleran mejor que los adultos.

A pesar de que el efecto de la quimioterapia es más pronunciado en pacientes pediátricos, su uso está asociado a una mayor supervivencia tanto en poblaciones pediátricas como en adultas, demostrando una diferencia significativa en la supervivencia global entre los pacientes que recibieron este tratamiento y aquellos que no (1).

 

Agentes Hipometilantes (HMA)

Azacitidina y decitabina se utilizan en pacientes con LMA no aptos para quimioterapia intensiva. Los HMA funcionan revirtiendo la metilación del ADN que a menudo silencia los genes supresores de tumores involucrados en la señalización de la patogénesis del cáncer. Aunque pueden inducir una respuesta inicial prometedora en un subconjunto de pacientes con LEA, casi todos los pacientes suelen recidivar. Esto puede ocurrir a través de recidiva primaria, en la que no hay mejora después de cuatro a seis ciclos de HMA, o secundaria, en la que los pacientes progresan tras una respuesta inicial.

Sin embargo, un estudio retrospectivo reciente de 41 pacientes con LEA describió que no había beneficio al usar un régimen de tratamiento sobre otro. Los regímenes reportados en este estudio incluyeron monoterapia con HMA, HMA junto con venetoclax y quimioterapia intensiva. Por lo tanto, se necesitan más estudios para comprender mejor los diversos grados de eficacia entre los tratamientos para LEA según los criterios actualizados de 2022.

Venetoclax

El venetoclax es un inhibidor selectivo de la proteína BCL-2, que ha mejorado las tasas de remisión y la superviviencia global de pacientes con LMA no aptos para quimioterapia. Sin embargo, los subtipos de LMA eritroide/megacariocítico se asocian a resistencia a este fármaco. Esto se debe a la diferenciación eritroide/megacariocítica, además de a las mutaciones TP53. La pérdida de p53 se ha vinculado con la resistencia al venetoclax, junto con una regulación compensatoria concomitante de BCL-XL. De hecho, se ha observado que las células de LMA que exhiben diferenciación eritroide/megacariocítica dependen de BCL-XL en lugar de BCL-2 para su supervivencia, de forma que la inhibición de BCL- 2 tiene efecto terapéutico limitado en LEA (1).

Trasplante de Médula Ósea Alogénico (alo-TMO)

Como se ha mencionado con anterioridad, es el único enfoque potencialmente curativo, pero requiere remisión completa previa, que rara vez se logra. Se ha encontrado previamente que la supervivencia media de los pacientes con LEA que recibieron alo-TMO fue de 66 meses desde el trasplante. Sin embargo, la definición de LEA para este análisis se basó en la clasificación de la OMS de 2008. La mediana de supervivencia global de los receptores de alo-TMO fue de 89 meses, en comparación con 5 meses para aquellos que no se sometieron. Por lo tanto, esta terapia de consolidación puede mejorar los resultados en LEA (1).

Terapia con Células T con Receptor de Antígeno Ǫuimérico

Esta terapia ha comenzado a usarse en leucemias y linfomas al dirigirse a antígenos distintos presentes en células malignas. Recientemente, algunos estudios han examinado los posibles resultados de la terapia CAR-T en LMA. En un estudio de 2023, se investigaron datos de secuenciación de ARN de células individuales de individuos con LMA y tejido sano para determinar epítopos expresados selectivamente en células malignas. A través del análisis computacional y la validación posterior, los autores encontraron que el receptor de factor estimulante de colonias 1 y el clúster de diferenciación 86 podrían usarse como objetivos para esta terapia. Así mismo, en 2019, se demostró que CD7 expresado por blastos malignos y células progenitoras de un subconjunto de pacientes con LMA, servía como objetivo para la terapia CAR-T. En general, la variedad de epítopos moleculares que se han identificado en la terapia CAR-T para LMA podría representar aplicaciones futuras beneficiosas para el tratamiento.

Aunque hay avances prometedores en la terapia con células CAR-T para el tratamiento de algunas leucemias, incluida LMA, los estudios que investigan el análisis de células individuales en LEA siguen siendo limitados. Dado que hay pocas opciones de tratamiento, la terapia CAR-T debe ser investigada más a fondo como una modalidad de tratamiento (1).

Direcciones Futuras

El tratamiento de la leucemia eritroide aguda (LEA) continúa siendo un desafío ante los escasos resultados clínicos y la falta de ensayos clínicos específicos. A pesar de los avances en el trasplante alogénico de médula ósea (alo-TMO) y nuevas terapias dirigidas, las tasas de supervivencia en los últimos 20 años no han mejorado.

Uno de los principales retos es que los factores transcripcionales que impulsan la LEA no son fácilmente tratables, y la inhibición de JAK2 no controla la enfermedad.

Sin embargo, estudios recientes han demostrado sensibilidad a la inhibición de CDK7, CDK9 y PARP en modelos de LEA mutados en genes como TP53, BCOR, y DNMT3A, lo que sugiere que estas terapias podrían llegar a ser efectivas. La combinación de decitabina con inhibidores de PARP, por ejemplo, podría amplificar los efectos citotóxicos en casos de LEA mutados en TP53.

Además, el inhibidor BCL-XL se ha demostrado como objetivo terapéutico, particularmente en leucemias eritroide y megacarioblástica. Al combinar inhibidores de BCL-XL con ruxolitinib (inhibidor de JAK2) se observó respuesta sinérgica en líneas celulares y modelos de xenoinjertos. Así mismo, se ha encontrado eficacia con el inhibidor navitoclax, que apunta a BCL-XL y BCL-2, respaldándose así el uso de inhibidores de BCL-XL como futura estrategia de tratamiento para la LEA.

Estudios recientes también sugieren que la inhibición de JAK2 es efectiva en pacientes con LEA que presentan mutaciones en TP53 y alteraciones en la señalización de JAK2/EPOR.

Se estan llevando a cabo ensayos clínicos que incluyen el uso de talazoparib o gemtuzumab ozogamicina, demostrándose remisión completa en pacientes con LMA refractaria, pero se necesitan más estudios para confirmar los hallazgos preclínicos y optimizar los tratamientos (1).

CONCLUSIONES

La leucemia eritroide aguda es un subtipo altamente agresivo y raro de LMA caracterizado por una citogenética compleja de alto riesgo, mutaciones frecuentes en TP53 y una predominancia de precursores eritroides y proeritroblastos en la médula ósea. Está asociado a malos resultados clínicos y, la nomenclatura vaga y cambiante ha obstaculizado su reconocimiento.

Su diagnóstico es establecido mediante biopsia de médula ósea, citometría de flujo e inmunohistoquímica, los cuales confirman la presencia de los precursores eritroides y las características de la enfermedad.

Debido a sus características de alto riesgo, los resultados clínicos siguen siendo pobres. Los agentes hipometilantes (HMA), la quimioterapia intensiva y el trasplante alogénico de medula ósea (alo-TMO) se han utilizado con eficacia general limitada. La edad más joven y el uso de quimioterapia ayudan en el tiempo de supervivencia; sin embargo, el alo-TMO es el único enfoque potencialmente curativo (1).

En conclusión, para mejorar los resultados, debe haber un enfoque concertado y colaborativo en la investigación, además de mayor desarrollo terapéutico, para evitar que continúe siendo una patología cuyo diagnóstico es en gran medida intratable.

 

 

BIBLIOGRAFÍA

1.- Johns Hopkins School of Medicine, B. M. (06 de Junio de 2024). Europe PMC. Obtenido de Sitio web de Europe PMC : https://europepmc.org/article/MED/38892446

2.- Department of Hematology and Oncology, M. U. (28 de Abril de 2023). ScienceDirect . Obtenido de Sitio web de ScienceDirect: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2152265023001398?vi a%3Dihub

3.- Zhuang Zuo, M. P., Jacek M. Polski, M., Armen Kasyan, M., & L. Je|rey Medeiros, M. (01 de Septiembre de 2010). Allen Press. Obtenido de Sitio web de Allen Press : https://meridian.allenpress.com/aplm/article/134/9/1261/461132/Acute- Erythroid-Leukemia