Esferocitosis hereditaria

Autora: Inés G. N.

Curso 4º de Medicina Grupo A (Curso 2024-2025)

Código de trabajo : 2402-IGN

 

INTRODUCCIÓN

Se trata de un trastorno de la capa superficial de los eritrocitos que hace que tengan una forma esférica, predisponiéndolos a hemólisis mecánica en el bazo (1). Es una de las causas más frecuentes de anemia hemolítica hereditarias y también se conoce como enfermedad de Minkowski-Chauffard. Se considera una anemia no microcítica regenerativa congénita

FISOPATOLOGÍA

Como sabemos, los eritrocitos tienen una forma bicóncava, esto es importante ya que es la característica responsable de la deformabilidad eritrocitaria. Esta es la habilidad de los eritrocitos para cambiar su forma bajo cierto nivel de estrés aplicado, sin que exista hemólisis. Esta es una propiedad importante ya que los eritrocitos deben cambiar de forma al pasar por la microcirculación (2).

La deformabilidad es una habilidad intrínseca del corpúsculo determinada por la geometría y las propiedades de la membrana del eritrocito.

Figura 1. Paso del hematíe por los capilares sinusoidales.

La forma del eritrocito también nos va a condicionar la vida media del mismo. La manera en la que el bazo discrimina entre eritrocitos sano y viejos es mediante la capacidad que tengan de pasar por los estrechos sinusoides esplénicos (3).

Aquellas células que no tengan la flexibilidad suficiente como para pasar a través de las sinusoides se quedarán dentro de la pulpa roja, una zona rica en macrófagos que fagocitarán estas células.

Una vez visto las repercusiones de la perdida de elasticidad, vamos a explorar más profundamente las razones de que esto suceda en los esferocitos.

Los eritrocitos tienen una bicapa lipídica con unas proteínas integrales de membrana embebidas en ella. Actúan entre sí para crear una malla en la cara interna de la bicapa responsable de mantener la estabilidad y la flexibilidad (4).

Figura 2. Proteinas de la membrana eritrocitaria

Entre ellas destacan (5) : 

• Espectrina: principal responsable de la estabilidad de la maya proteica conta de 2 subunidades enrolladas entre sí. Cadena Alpha codificada por el gen SPTA1 en el cromosoma 1 y cadena beta codificada por el gen SPTB en el cromosoma 14
• Ankirina: papel importante al unir la cadena de espectrinas con la Banda 3 y la Banda 4.2. Codificada por el gen ANK1 en el cromosoma 8
• Banda 3: tiene 2 dominios e interviene activamente en la eliminación de eritrocitos envejecidos. Codificada por el gen SLC4A1 en el cromosoma 17
• Banda 4.2: modulador para estabilizar la unión Anakirina y Banda 3. Codificada por el gen EPB42 en el cromosoma 15.

Mutaciones en estos genes se consideran ser los responsables de la esferocitosis hereditaria al alterar la membrana eritrocitaria y su estabilidad y flexibilidad. Hay que mencionar, que hay un gran porcentaje en el que estas mutaciones son dominantes y otro porcentaje menor en el que son recesivas.

CLÍNICA

• Anemia hemolítica dada la destrucción prematura de los eritrocitos, por lo que el paciente presentará astenia y palidez mucocutánea
• Ictericia: la destrucción de eritrocitos genera un aumento en la bilirrubina indirecta que nos lleva a ese color amarillento de mucosas y conjuntivas
• Esplenomegalia: esto es un signo común de esta enfermedad ya que la hemólisis se realiza en el bazo, el paciente se puede quejar de molestias abdominales. Podemos encontrarnos una esplenomegalia masiva en algunos casos
• Litiasis biliares: a raíz de la acumulación de bilirrubina (6).

Hay diferentes niveles de severidad de la enfermedad:

• - ESH moderada: Estos pacientes tienen hemoglobina de 8-10 g/dL, recuentos reticulocitarios cercanos a 10% y bilirrubinemia de 2-3 mg/dL. Se ve tanto en formas dominantes como en recesivas.
• - ESH grave: La anemia es grave (hemoglobina < 8 g/dL) y puede implicar compromiso de vida, por lo que son transfusión-dependientes.

La morfología eritrocitaria suele mostrar, además de los característicos esferocitos, esferocitos con contornos irregulares y/o poiquilocitosis. Esta forma se ve principalmente en pacientes con herencia recesiva.

DIAGNÓSTICO

- Historia clínica y examen físico: veremos los síntomas típicos de la anemia mencionados anteriormente, pero sobre todo veremos ictericia y una esplenomegalia palpable

- Pruebas de laboratorio: solicitaríamos lo siguiente

• Un Hemograma completo: veremos una Hb baja, lo cual nos indica anemia, a su vez veremos una VCM normal o ligeramente elevada lo que nos habla de que es normocítica.
• Una Bioquímica completa: veremos una bilirrubina indirecta elevada por el metabolismo de la Hb tras la hemólisis y una LDH aumentada (7)
• Reticulocitos en sangre periférica: en este caso veríamos unos reticulocitos aumentados ya que hay un intento de corregir la anemia
• Frotis de sangre; es la prueba clave ya que veremos unos eritrocitos esféricos

Figura 3. Esferocitos en frotis de sangre periférica

• Prueba de fragilidad osmótica: Es un examen de sangre para detectar si hay mayor probabilidad de que los glóbulos rojos se descompongan.Los glóbulos rojos se prueban con una solución salina hipotónica (8). Esto determina qué tan frágiles son, en esta patología la fragilidad osmótica estará aumentada (9).
• Prueba de eosina-5-malemida (EMA): Detecta anomalías en la estructura del citoesqueleto eritrocitario basándose en una unión específica de un colorante fluorescente, eosina 5´-maleimida (EMA), a la lisina 430 del dominio extracelular de la proteína banda 3. La disminución de la intensidad de fluorescencia emitida por EMA, medida por citometría de flujo, inferior al 75-80 % del valor normal indica disminución del contenido de esta proteína en los eritrocitos. Es una técnica moderna que podemos usar en esferocitos hereditaria para ver la deficiencia de esas proteínas de membrana en caso de que no se vea claro con las pruebas anteriores (10).
• Electroforesis de proteínas de la membrana eritrocitaria: Puede realizarse como paso previo al análisis genético para detectar la proteína afecta.
• Estudio Molecular de genes codificantes proteínas de membrana: Permite el diagnóstico de certeza en una membranopatía. Los defectos en las proteínas a-espectrina y proteína 4.2 son de carácter recesivo y pueden cursar con un fenotipo más agresivo.

- Pruebas de imagen: podríamos realizar una ecografía abdominal para valorar la presencia de litiasis y de esplenomegalia (7).

TRATAMIENTO

- Manejo no quirúrgico

• Suplemento de ácido fólico: como hay hemólisis, el cuerpo intenta compensar esa pérdida produciendo más glóbulos rojos, damos ácido fólico para asegurar la producción correcta de eritrocitos y evitar que la anemia se torne hacia megaloblástica por excesiva necesidad de eritrocitos y bajos recursos para producirlos.
• Transfusión de sangre; podemos transfundirles en casos de anemia severa o durante crisis hemolíticas (7).

- Manejo quirúrgico

• ¿Cuándo hacemos esplenectomía?: lo hacemos en caso de:
• Anemia hemolítica grave que no responde a otros tratamientos.
• Crisis hemolíticas frecuentes que afectan a la calidad de vida del paciente.
• Presencia de complicaciones como litiasis biliares, molestias abdominales o infecciones recurrentes.
• Beneficios: con la esplenectomía estamos quitando el sitio principal de hemólisis, por ello disminuye la anemia, la hiperbilirrubinemia y el recuento de reticulocitos cae hasta cifras normales. Disminuimos las crisis hemolíticas y la necesidad de trasfusiones.

Además, en pacientes con molestias abdominales a causa de esplenomegalia paliaríamos los síntomas.

• Riesgos:
• Infecciones: es el riesgo mas relevante ya que estos pacientes son más susceptibles a padecer infecciones por bacterias encapsuladas, pudiendo llegar a una sepsis llamada síndrome séptico postesplenectomía.

Figura 4. Acción del bazo en la eliminación de bacterias encapsuladas.

El bazo constituye un excelente filtro para el aclaramiento de microorganismos, inmunocomplejos y hematíes parasitados. La producción esplénica de opsoninas, anticuerpos específicos y otros mediadores inmunes facilita el proceso de fagocitosis, especialmente de bacterias encapsuladas.

El paso lento de la sangre a través de los sinusoides esplénicos y el contacto prolongado con el sistema reticuloendotelial, permite el tiempo suficiente para la eliminación bacteriana en ausencia de niveles elevados de anticuerpos (11). En orden de importancia tendríamos a:

• S.Pneumoniae,
• N.meningitidis
• H.influenzae

• Asociados a la cirugía: riesgo de hemorragia y de trombosis.

Vacunación: por lo general administramos vacunas contra las 3 bacterias mencionadas anteriormente :

• S. Pneumoniae; la vacuna conjugada 8 meses antes y la vacuna polisacárida 2 meses después. Revacunación con la polisacárida a los 5 años
• N. Meningitidis: la vacuna polisacárida 2 semanas antes de la cirugía. Revacunación con la polisacárida a los 5 años.
• H. Influenzae tipo B: 2 semanas antes de la cirugía (12).

A su vez damos antibióticos profilácticos antes y después de la cirugía y reforzamos las vacunas también después de la cirugía.

En niños menores de 6 años no indicamos esplenectomía dado un mayor riesgo de infección por estas bacterias, intentamos retrasar la esplenectomía hasta la completa maduración del sistema inmune.

PRONÓSTICO Y COMPLICACIONES

- Pronóstico: el pronóstico en general es bueno, un caso más complejo serían los niños en los que nos planteamos esplenectomía como última opción y debemos agotar los otros recursos terapéuticos primero.

- Complicaciones:

• Crisis aplásica: Son menos frecuentes que las crisis hemolíticas, pero de mayor gravedad. En pacientes con factores predisponentes como trastornos de la serie eritroide, hasta el 70-80% de las crisis aplásicas son debidas a infecciones por parvovirus B19, al tener tropismo por los precursores eritroides (7).
• Eritropoyesis extramedular: Esta complicación puede observarse en pacientes que no han sido esplenectomizados y se quita con la esplenectomía (7).
• Sobrecarga férrica: debido a un aumento de la absorción del Fe y secundario a transfusiones repetidas.
• Litiasis biliares
• Infecciones por bacterias encapsuladas en caso de esplenectomía, riesgo mayor en los primeros 2 años.

CONCLUSIÓN

La esferocitosis hereditaria causa una anemia hemolítica normocítica regenerativa congénita en la que hay una alteración de la membrana eritrocitaria.

Hemos aprovechado esta patología para explicar la composición de la membrana eritrocitaria y el funcionamiento de la fagocitosis de eritrocitos en el bazo.

También concluimos hablando de la esplenectomía como proceso curativo, pero a su vez de los numerosos riesgos que conlleva y la razón de estos.

A nivel personal quería comentar que la primera paciente que he visto nunca en un quirófano fue una niña de 15 años con esferocitosis hereditaria a la cual le extirparon un bazo de 23 cm, refería astenia y grandes molestias abdominales a causa de esta esplenomegalia masiva. En su día me pareció fascinante ver un caso así, y tiempo después volvimos a ver a la paciente, la cual no tenía anemia, ictericia ni molestias abdominales y a la cual le había mejorado mucho la calidad de vida la esplenectomía realizada.

BIBLIOGRAFÍA

1. Anemia esferocítica hereditaria (internet). Disponible en: https://medlineplus.gov/spanish/ency/article/000530.htm

2. Deformabilidad eritrocitaria (internet). Disponible en:
https://es.wikipedia.org/wiki/Deformabilidad_eritrocitaria

3. Eriptosis (internet). Disponible en :https://www.kenhub.com/es/library/anatomia-es/eritrocitos

4. Aspectos bioquímicos de la esferocitosis hereditaria (internet). Disponible en:
http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0864-02892002000100001

5. Genes implicados en esferocitosis hereditaria (internet). Disponible en:
https://www.ivami.com/es/pruebas-geneticas-mutaciones-de-genes-humanos-enfermedades-neoplasias-y-farmacogenetica/1357-pruebas-geneticas-esferocitosis-hereditaria-hereditary-spherocytosis-genes-i-ank1-epb42-slc4a1-spta1-i-y-i-sptb

6. Manifestaciones clínicas de la esferocitosis hereditaria (Artículo). Disponible en:
Chrome-extension://efaidnbmnnnibpcajpcglclefindmkaj/https://www.sap.org.ar/uploads/consensos/esferocitosis-hereditaria-revisi-oacuten-parte-ii-manifestaciones-cl-iacutenicas-evoluci-oacuten-complicaciones-y-tratamiento.pdf

7. Tratamiento de la esferocitosis (artículo): Disponible en:
chrome-extension://efaidnbmnnnibpcajpcglclefindmkaj/https://www.sehop.org/wp-content/uploads/2022/04/GUIA-ESFEROCITOSIS-HEREDITARIA-SEHOP.pdf

8. Prueba de fragilidad osmótica (internet). Disponible en:
https://www.cibic.com.ar/laboratorios-bioquimicos/evaluacion-fragilidad-osmotica-los-hematies-citometria-flujo/

9. Prueba de fragilidad osmótica (internet). Disponible en: https://medlineplus.gov/spanish/ency/article/003641.htm

10. Prueba de EMA (internet). Disponible en:
https://empendium.com/manualmibe/tratado/chapter/B76.VI.C.2.2.6.

11. Susceptibilidad a la infección por bacterias encapsuladas en pacientes esplenectomizados. (Artículo). Disponible en:
chrome-extension://efaidnbmnnnibpcajpcglclefindmkaj/file:///C:/Users/Usuario/Downloads/S0009739X01718271.pdf

12. Protocolo de vacunación post esplenectomía. (archivo pdf). Disponible en:
chrome-extension://efaidnbmnnnibpcajpcglclefindmkaj/https://www.serviciofarmaciamanchacentro.es/images/stories/recursos/recursos/protocolo/cirugia/vacunacion%20pacientes%20esplenectomizados_2013.pdf

Anemia refractaria sideroblástica

Autora : Adriana Castaño García

4º Curso de Medicina (Curso 2024-25)

Código de trabajo : 2401-ACG

INTRODUCCIÓN Y ORIGEN ETIMOLÓGICO

A modo de breve introducción, y antes de explicar detalladamente esta enfermedad, me parece interesante analizar los componentes de su nombre ya que éste recoge de manera simplificada los aspectos más característicos de la misma.

• ANEMIA del griego anaimia “carencia de sangre”. Hace referencia a la disminución de la cantidad o calidad de los glóbulos rojos o de hemoglobina en la sangre, lo que reduce la capacidad del cuerpo para transportar oxígeno.
• REFRACTARIA del latín refractarius “resistente”. Hace referencia a la falta de respuesta al tratamiento.
• SIDEROBLÁSTICA del griego sideros “hierro” y blastos “célula inmadura”. Hace referencia a los glóbulos rojos inmaduros que contienen depósitos anormales de hierro en la médula ósea y reciben el nombre de sideroblastos.

Imagen 1. Eritroblastos con depósitos de hierro (tinción de Perls).

DEFINICIÓN

Las anemias sideroblásticas son anemias que se caracterizan porque el hierro dentro de los glóbulos rojos no se utiliza adecuadamente para formar hemoglobina a pesar de tener cantidades normales del mismo y se acumula en el interior de los eritroblastos dando al núcleo una apariencia en forma de anillo.

Se producen por tanto eritroblastos nucleados con una acumulación patológica de gránulos de hierro en la matriz mitocondrial denominados sideroblastos en anillo.

Los sideroblastos en anillo se agrupan en la médula ósea y se produce una disminución en la producción de glóbulos rojos maduros (1).

*Las inclusiones de hierro también pueden observarse en los eritrocitos más maduros y se llaman cuerpos de Pappenheimer.

Imagen 2. Tinción de cuerpos de Pappenheimer.

CLASIFICACIÓN Y CAUSAS

Encontramos dos tipos de anemia sideroblástica:

CONGÉNITA

Las formas hereditarias de anemia sideroblástica son menos comunes que las adquiridas y suelen aparecer durante la lactancia o la primera infancia (2).

Están causadas por mutaciones en genes involucrados en la síntesis del grupo hemo, la biogénesis del clúster hierro-azufre o el metabolismo mitocondrial.

La causa más común de anemia sideroblástica hereditaria es el tipo ligado al cromosoma X, causado por una mutación del gen que forma la enzima ALAS2 (aminolevulinato sintasa) que participa en la síntesis del grupo hemo (3).

Imagen 3.  Síntesis de las porfirinas y el grupo hemo.

Se han identificado muchas otras formas ligadas al X, autosómicas y mitocondriales con mutaciones en genes implicados en la síntesis del hemo u otras vías enzimáticas mitocondriales.

Los eritrocitos suelen ser microcíticos e hipocrómicos, pero este no es siempre el caso. La anemia sideroblástica puede causar anemia microcítica y macrocítica, dependiendo del tipo de mutación que la haya provocado.

ADQUIRIDA

La anemia sideroblástica adquirida puede surgir de causas primarias o secundarias:

Causas primarias: incluyen trastornos hematológicos clonales. Las anemias sideroblásticas adquiridas clonales, clasificadas dentro del amplio marco de los síndromes mielodisplásicos (SMD) y las neoplasias mieloproliferativas (NMP), son mucho más comunes que las anemias sideroblásticas congénitas. La Clasificación Revisada de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2016 distingue tres categorías:

• SMD con sideroblastos en anillo y displasia de una sola línea (SMD- RS-SLD),
• SMD con sideroblastos en anillo y displasia multilinaje (SMD-RS-MLD),
• SMD/NMP con sideroblastos en anillo y trombocitosis (SMD/NMP-RS- T).

Como sugieren sus nombres, la clasificación se basa en el reconocimiento de sideroblastos en anillo acompañados de displasia morfológica en una (característicamente la eritroide) o múltiples líneas hematopoyéticas, o anemia y trombocitosis con ciertas características de médula ósea de una neoplasia mieloproliferativa (típicamente anomalías megacariocíticas, como se observa en la trombocitosis esencial), a menudo con hiperplasia eritroide.

En 2011, la secuenciación de nueva generación (NGS) de ADN germinal y neoplásico de pacientes con SMD reveló una asociación extraordinariamente fuerte entre mutaciones somáticas en genes implicados en el empalme de mRNA y la presencia de sideroblastos en anillo en los SMD (4).

Causas secundarias: se deben a fármacos, toxinas, deficiencia de cobre o enfermedades neoplásicas crónicas. Los fármacos más comunes que se sabe que causan anemia sideroblástica son los antibióticos, las hormonas, los agentes quelantes de cobre y la quimioterapia (3).

En ambos tipos la síntesis del grupo hemo se ve afectada debido a la incapacidad de incorporar hierro a la protoporfirina IX, lo que conduce a la formación de sideroblastos en anillo.

FISIOPATOLOGÍA

La anemia sideroblástica adquirida idiopática es la más prevalente, por lo que comentaremos su fisiopatología.

Se origina por la expansión clonal de un precursor hematopoyético alterado genéticamente. Ha sido incluida en la clasificación de los síndromes mielodisplásicos de la FAB como anemia refractaria con sideroblastos en anillo.

En la anemia sideroblástica adquirida existe un trastorno en la síntesis del grupo hemo con excesivo acumulo de hierro a nivel mitocondrial pero el mecanismo por el que se produce no está totalmente aclarado. No se han detectado defectos enzimáticos y los niveles de protoporfirina IX están incrementados, pero existe un alteración en la inserción del hierro en el anillo de la porfirina. Estudios recientes sugieren que el defecto reside en el ADN mitocondrial, en el complejo citocromo-oxidasa de la cadena respiratoria; mutaciones a este nivel podrían alterar el metabolismo del hierro impidiendo la reducción de férrico a ferroso (fig. 1). No obstante, para que se establezca una enfermedad clonal, se precisa una mutación adicional en el ADN del núcleo. La mutación mitocondrial podría precipitar la disfunción clonal y la aparición de la anemia sideroblástica adquirida mediante mecanismos como el aumento de apoptosis o la inestabilidad genética.

Se descubren cambios cromosómicos clonales hasta en un 60% y los más característicos son la monosomía 7, la trisomía 8, el 5q y varias traslocaciones balanceadas (5).

Imagen 4. Síntesis de las porfirinas y el grupo hemo, localización mitocondrial.

CLÍNICA

La presentación de los pacientes con anemia sideroblástica incluye los síntomas comunes de la anemia, como fatiga, malestar general, dificultad para respirar, palpitaciones y dolor de cabeza. El examen físico puede revelar palidez conjuntival y piel pálida; algunos pueden tener piel de color bronce debido a la sobrecarga de hierro. Los pacientes con anemia sideroblástica hereditaria sindrómica pueden presentar diabetes mellitus no controlada y sordera, como en el caso del tipo TRMA (Tiamin Responsive Megaloblastic Anemia / Anemia Megaloblástica Sensible a Tiamina). Los tipos hereditarios se observan en pacientes más jóvenes con antecedentes familiares, mientras que la anemia sideroblástica adquirida generalmente ocurre en pacientes mayores con posible síndrome mielodisplásico (5).

DIAGNÓSTICO

La anemia sideroblástica se diagnostica por la presencia de sideroblastos en anillo en la médula ósea. Los glóbulos rojos que contienen estas inclusiones de hierro se llaman siderocitos.

En el hemograma completo, el volumen corpuscular medio del paciente es bajo, mostrando microcitosis; hemoglobina corpuscular media baja y un aumento en la amplitud de la distribución de glóbulos rojos.

Cuando se confirma la presencia de sideroblastos en anillo usando la reacción de Perl, la médula ósea del paciente debe ser revisada para detectar displasia y SF; si están presentes, el paciente probablemente tiene trastornos hematológicos clonales como el síndrome mielodisplásico. Si están ausentes, el paciente tiene anemia sideroblástica congénita o secundaria adquirida.

A veces, los pacientes se presentan incluso con anemia macrocítica en el caso de RARS. También se debe considerar la prueba genética si se han descartado la anemia sideroblástica secundaria adquirida y la causa de la anemia sideroblástica es desconocida.

Imagen 5. Sideroblastos en médula ósea

LABORATORIO

En sangre periférica la anemia es normocítica o macrocítica con una proporción variable de células hipocromas y en ocasiones siderocitos visibles con cuerpos de Pappenheimer. La cifra de leucocitos y plaquetas suele ser normal salvo que se haya desarrollado un síndrome mielodisplásico.

Los niveles de hierro en sangre, así como los de ferritina están elevados y la saturación de transferrina es superior a lo normal como corresponde a la sobrecarga de hierro.

En médula ósea existe hiperplasia eritroide con leves cambios megaloblásticos y el hierro macrofágico medular está incrementado.

Se observan sideroblastos en anillo en todos los estadios de maduración y si superan el 15% se confirma el diagnóstico de anemia sideroblástica adquirida idiopática. Si los cambios afectan sólo a la serie roja se tratará de anemia sideroblástica refractaria y si están altera das las series plaquetar y leucocitaria estaremos ante un verdadero síndrome mielodisplásico. En ambos casos el % de blastos debe ser <5% (5).

Imagen 6. Anomalías en el frotis de sangre periférica

A. Extensión de sangre periférica de un hombre con anemia sideroblástica ligada al cromosoma X leve que muestra hipocromía, anisocitosis y microcitosis.

B. Extensión de sangre periférica teñida con hierro del mismo paciente que resalta un siderocito (flecha).

C. Extensión de sangre periférica de la madre del paciente que muestra la población de glóbulos rojos dismórfica, incluidos los microcitos hipocrómicos que contienen cuerpos de Pappenheimer (flecha).

Imagen 7. Anomalías en médula ósea

D. Extensión de aspirado de médula ósea teñida con hierro de un hombre con anemia sideroblástica ligada al cromosoma X que demuestra gránulos de hierro (azul) alrededor de los núcleos de eritroblastos tardíos.

E. Micrografía electrónica de transmisión de un paciente con RARS que muestra densidades electrónicas (negras) dentro de mitocondrias degeneradas (vacuolas pálidas, indicadas por una flecha) alrededor de los núcleos de eritroblastos (4).

PRONÓSTICO

La anemia sideroblástica adquirida idiopática presenta el pronóstico más favorable entre todos los síndromes mielodisplásicos con una supervivencia media superior a 42 meses. No obstante, el pronóstico en cada caso dependerá entre otros factores del grado de anemia, de los requerimientos transfusionales y de la existencia o no de citopenias y/o de alteraciones citogenéticas (5).

TRATAMIENTO

Eliminación de agentes causantes

La eliminación de una toxina o un fármaco (especialmente alcohol o la ingestión de cinc) o el suplemento de minerales y vitaminas (cobre o piridoxina) puede inducir la recuperación.

Suplemento vitamínico con piridoxina

La anemia sideroblástica ligada al cromosoma X puede responder a la piridoxina, pero en general de manera incompleta. La piridoxina es un cofactor esencial para la enzima producida por ALAS2, por lo que los pacientes pueden responder a la administración de suplementos de esta vitamina.

Eritropoyetina (EPO) recombinante

Los casos adquiridos con frecuencia responden a altas dosis de EPO recombinante y al tratamiento tradicional para el síndrome mielodisplásico de bajo riesgo. Los casos que son refractarios a la suplementación de EPO pueden tratarse con luspatercept, que promueve la diferenciación de los precursores de los eritrocitos.

Otros aspectos del tratamiento

El tratamiento de la sobrecarga de hierro con quelación o flebotomía según la tolerancia ayuda a prevenir el daño de los órganos terminales. El tratamiento de la anemia grave es sintomático y consiste en transfusiones. En pacientes jóvenes con casos congénitos que dependen de transfusiones, debe considerarse el trasplante alogénico de médula ósea (2).

CONCEPTOS CLAVE

Las anemias sideroblásticas pueden ser adquiridas o congénitas.

Los sideroblastos en anillo en una biopsia de médula ósea son patognómicos.

La anemia suele ser microcítica en la anemia sideroblástica congénita y macrocítica en la anemia sideroblástica adquirida.

Los niveles séricos de hierro, ferritina y transferrina suelen aumentar.

Tratar el trastorno subyacente y considerar la piridoxina en casos congénitos o eritropoyetina recombinante en casos adquiridos.

CONCLUSIÓN

Un análisis profundo de la genética de esta enfermedad, así como la comprensión de los defectos producidos y la aplicación de nuevas técnicas de biotecnología puede contribuir al diseño y empleo de tratamientos útiles para esta enfermedad.

BIBLIOGRAFÍA

1. StoryMD. StoryMD.com. [citado 9 de septiembre de 2024]. What Is Sideroblastic Anemia? Disponible en: https://storymd.com/journal/vm9dvarcgj-sideroblastic- anemia/page/9n8zatzbxv-what-is-sideroblastic-anemia

2. Manual MSD versión para profesionales [Internet]. [citado 9 de septiembre de 2024]. Anemias sideroblásticas - Hematología y oncología. Disponible en: https://www.msdmanuals.com/es-es/professional/hematología-y-oncología/anemias-causadas-por-deficiencia-de-la-eritropoyesis/anemias-sideroblásticas

3. Ashorobi D, Chhabra A. Sideroblastic Anemia. En: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 [citado 9 de septiembre de 2024]. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK538287/

4. Ducamp S, Fleming MD. The molecular genetics of sideroblastic anemia. Blood. 3 de enero de 2019;133(1):59-69.

5. A. Cánovas, R. de la Prieta, J.J. Alonso, C. Ruiz, T. Pereira, C. Aguirre. Anemias Sideroblásticas Gac Med Bilbao 2001; 99: 44-48 [Internet : citado 9 de septiembre de 2024]. Disponible en: https://www.elsevier.es/es-revista-gaceta-medica-bilbao-316-pdf-S0304485802743953

Enfermedad Injerto Contra Receptor (EICR)

Autora : Nerea de Toro Zamora

4º Curso de Medicina grupo "D" (curso 2023-24)

Código de trabajo : 2310-NTZ

DEFINICIÓN

La enfermedad de injerto contra el receptor (EICR) es una afectación que se produce cuando el injerto (células madre o médula ósea que proviene de un donante) ataca a los tejidos sanos del receptor porque los considera extraños. Esta enfermedad también se produce en los trasplantes realizados con otros órganos. La enfermedad de injerto contra el receptor produce daño en los tejidos y órganos del huésped, en especial, en la piel, el hígado, los intestinos, los ojos, la boca, el pelo, las uñas, el pelo, las articulaciones, los músculos, los pulmones, los riñones y los genitales (1). En el trasplante a partir de un donante de progenitores hematopoyéticos, las células del donante constituirán el nuevo sistema inmune del paciente. Es por este motivo que, en este tipo de trasplante, serán las células del donante “las que puedan rechazar” a las células del receptor y, por ello, es esencial que donante y receptor tengan un genotipo idéntico (2). La enfermedad del injerto contra el receptor puede ser aguda o crónica.

EPIDEMIOLOGÍA 

Antes de un trasplante, se analizan el tejido y las células de los posibles donantes para comprobar la compatibilidad con el receptor. Cuando la compatibilidad es alta es menos probable que se desarrolle EICR o los síntomas serán más leves. La posibilidad de que se presente EICR aguda es:

• Alrededor del 35% a 45% cuando el donante y el receptor están emparentados
• Alrededor del 60% a 80% cuando el donante y el receptor no están emparentados

Dado el número de trasplantes realizados, se estima que alrededor 5.500 pacientes al año desarrollarán EICR (3).

La incidencia de EICR crónica varía entre el 30% y 70% (4).

FACTORES DE RIESGO

Las formas graves de EICR con riesgo vital para el paciente pueden ocurrir y estar propiciadas por múltiples factores de riesgo. El factor de riesgo más importante para desarrollar EICR aguda es la diferencia en los antígenos del sistema HLA entre el donante y el receptor. Otros factores de riesgo son: la intensidad del tratamiento de acondicionamiento, el origen de las células progenitoras hematopoyéticas del donante (mayor riesgo con la sangre periférica respecto a la médula ósea, mientras que la sangre de cordón umbilical presenta el riesgo más bajo), un mayor número de células T en el inoculo, edad avanzada del donante o receptor, la diferencia de sexo (en concreto una donante mujer a un receptor varón), los antecedentes gestacionales en una donante mujer; la diferencia en el grupo sanguíneo ABO entre donante y receptor es controvertida, mientras que el estado serológico para el citomegalovirus entre donante y receptor puede influir tanto en el riesgo de infección por citomegalovirus como en la aparición de EICR aguda. Por último, otros factores genéticos no relacionados con el HLA, mecanismos de inmunotolerancia después del alotrasplante de progenitores hematopoyéticos y la composición de la flora intestinal microbiana se han relacionado con la aparición de EICR aguda (4).

FISIOPATOLOGÍA

Se han hecho numerosos experimentos y estudios con animales de experimentación y se han obtenido diversos resultados en los que este proceso se describe como un modelo en cascada. Este modelo será diferente para la enfermedad de injerto contra receptor aguda y para la crónica.

En cuanto a la EICR aguda, el tratamiento de acondicionamiento que el receptor ha recibido antes de realizar la infusión de células progenitoras hematopoyéticas produce una lesión del epitelio intestinal debido a la liberación de células proinflamatorias, concretamente TNF-, IL-1, IL-6 e IL-12. Como consecuencia se genera una neoangiogénesis y se atraen células del receptor como neutrófilos, monocitos y eosinófilos. Estas células son la primera respuesta del sistema inmune innato. En este ambiente proinflamatorio, las células dendríticas del receptor actuarán como células presentadoras de antígenos, los cuales son reconocidos por los linfocitos T del donante. La activación y proliferación de los linfocitos T es la que va a producir la enfermedad de injerto contra el receptor. Un primer paso consiste en el reconocimiento entre los linfocitos T “helper” del donante y los aloantígenos presentados por las células dendríticas del receptor junto a las moléculas HLA. El linfocito T necesita una estimulación y de esta forma amplifique y aumente la producción de citocinas, inhiba la apoptosis y active otras células como los linfocitos T citotóxicos (CD8) o las células NK, las cuales son células efectoras de daño tisular. Un tercer factor que favorece la activación y la supervivencia del linfocito T CD4 del donante es la acumulación de citocinas como IL-1, IF- e IL-2.

Imagen 1. Fisiopatología de la enfermedad del injerto contra el huésped

En cuanto a la EICR crónica, a diferencia de la aguda, la afectación orgánica es mucho más amplia y heterogénea, predominando la fibrosis y la inflamación. En la EICR crónica subyace la pérdida de la tolerancia a antígenos propios, de ahí su similitud con las enfermedades autoinmunes. El modelo de fisiopatología de la EICR crónica se basa en tres fases. Durante la primera fase se va a producir inflamación tisular crónica con lesión y afectación del timo lo que va a producir una desregulación de la inmunidad mediada por células B y T. Se va a producir una liberación de células proinflamatorias que provocan la activación y proliferación de los linfocitos T tras la exposición de antígenos mediada por las células dendríticas de forma similar a la EICR aguda. Posteriormente se activan las células del sis- tema inmune adaptativo, como son las células B y T alorreactivas. Las células T alorreactivas y autorreactivas escapan al control del timo, que ha sido también lesionado por el tratamiento de acon- dicionamiento, con el resultado de la pérdida de generación de células reguladoras. Finalmente, se produce una activación fibroblastos y macrófagos que liberan sustancias y generan matriz extracelular causante de los fenómenos escleróticos (4).

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Clínicamente, se ha denominado EICR aguda a aquella en la que las manifestaciones clínicas aparecen durante los 100 días posteriores al trasplante de progenitores hematopoyéticos. La sintomatología con la que debuta es la que nos va a permitir diferenciar entre una EICR aguda y una EICR crónica.

En cuanto a las manifestaciones clínicas en la EICR aguda, la primera manifestación suele asociarse con la afectación cutánea. Suele aparecer un rash pruriginoso, maculopapuloso que aparece entre la segunda y quinta semana postrasplante. Por otro lado, esta enfermedad también puede presentar enfermedad hepática caracterizada por la aparición de ictericia con un incremento de la bilirrubina conjugada, la fosfatasa alcalina y en algunas ocasiones se produce un incremento de las transaminasas. La afectación intestinal es la más severa y la más difícil de tratar. La afectación digestiva alta es la más frecuente pero la habitualmente la menos severa y la que responde mejor al tratamiento.

En el caso de la EICR crónica, la clínica empieza a partir de los 200 días postrasplante aproximadamente. Se han establecido una serie de criterios que nos permiten establecer el diagnóstico de esta enfermedad. Esto nos ha permitido dividir la EICR crónica en tres estadíos: leve, moderada y grave en función del número de órganos afectos. Suele cursar con manifestaciones clínicas atípicas, muy distintas a las producidas por la EICR aguda y que, por lo tanto, esto nos permite diferenciarlas clínicamente (5). Sus principales manifestaciones clínicas son sequedad ocular, fragilidad y debilidad muscular, dolor crónico, dificultad respiratoria, pérdida de peso…

OTRAS COMPLICACIONES DEL TRASPLANTE HEMATOPOYÉTICO

La EICR se considera la principal complicación del trasplante de progenitores hematopoyéticos. Sin embargo, pueden surgir otras complicaciones, las cuales merecen la pena mencionar. Pueden clasificarse en precoces o tardías. Entre las complicaciones precoces se encuentra la EICR aguda y entre las complicaciones tardías se encuentra la EICR crónica (tabla I).

Tabla I. Complicaciones precoces y tardías del trasplante de progenitores hematopoyéticos (Dr. Rubio Batllés M, Apuntes Hematología, presentación TPH y terapia celular)

TRATAMIENTO

Esta enfermedad se considera una patología de gravedad considerable y por ello debe ser tratada de forma adecuada. Como se ha mencionado anteriormente la EICR aguda suele manifestar síntomas a las pocas semanas tras el trasplante de progenitores hematopoyéticos mientras que en la EICR crónica, los síntomas suelen manifestarse meses después del trasplante. Los corticoesteroides son el tratamiento convencional tanto para la EICR aguda como para la crónica, pero para muchos pacientes no siempre son efectivos o eventualmente dejan de funcionar. El uso prolongado de corticoesteroides puede también tener sus propios efectos secundarios graves, incluso la supresión del sistema inmunitario.

Los avances clínicos, en el ámbito del estudio y la ciencia dieron paso al establecimiento de un nuevo fármaco que fue aprobado por la Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA) para el tratamiento de algunos pacientes con cánceres relacionados con las células B, incluso para algunos tipos de leucemia y de linfoma. El mecanismo de acción de este fármaco consiste en bloquear una proteína conocida como BTK, la cual está presente en las células B y en otro tipo de células inmunitarias. Ibrutinib inhibe también la actividad de una proteína similar, ITK, en las células B y en las células T. Varios estudios han mostrado que la activación incorrecta de estos dos tipos de células inmunitarias es común en la EICR crónica.

Este tratamiento ha mostrado unos resultados favorables y ha sido comprobado en numerosos estudios. Este tratamiento con Ibrutinib no condujo a reducciones importantes de la sintomatología de la EICR crónica, pero permitió que los pacientes que hacían uso de este fármaco, redujeran sus dosis de corticoides (6).

Además, de la pauta estándar con corticoides asociada a inmunosupresores, existen anticuerpos monoclonales cuyos nombres son alemtuzumab, daclizumab y etanercept (anti-CD52, anti-CD25 y anti-TNFalfa respectivamente) los cuales se caracterizan por una gran eficacia en caso de fallo de la pauta estándar con corticoides e inmunosupresores.

Mención aparte merece la terapia celular CAR-T. Esta consiste en la modificación antigénica de los linfocitos T con el fin de evitar que estos ataquen a los tejidos y órganos del huésped. Como inconveniente se ha visto, una mayor tasa de recidiva del tumor debido a que este pasa desapercibido al sistema inmunológico.

BIBLIOGRAFÍA

1.- Sin autor. Instituto Nacional del Cáncer - versión en Español (diccionario de términos). Enfermedad de injerto contra huésped.

Disponible en : 

https://www.cancer.gov/espanol/publicaciones/diccionarios/diccionario-cancer/def/enfermedad-de-injerto-contra-huesped#

2.- Fundación Carreras. Blog de la Fundación Carreras. Entrada 14/02/2024 : La Enfermedad Injerto contra Receptor. Disponible en : https://fcarreras.org/blog/eicr/

3.- Jacobsohn, D.  Vogelsang, G (revisores). Orphanet. Enfermedad Injerto contra Hospedador (Septiembre 2007). Disponible en : https://www.orpha.net/es/disease/detail/39812#:~:text=Alrededor%20del%2035%2D50%25%20de,pacientes%2Faño%20desarrollarán%20EICH%20aguda.

4.- Moreno, DF. Cid, J. Enfermedad del injerto contra el receptor. Med Clin (Barc) 2019; 152(1): 22-28.

https://doi.org/10.1016/j.medcli.2018.07.012 

5.- Pérez Simón, JA. Doctaforum (web). Inmunomodulación postrasplante.

Disponible en :

https://www.doctaforum.com/hematologia48h/2019/resumenes/Perez_Simon_Jose_Antonio.pdf

6.- Sin autor. Instituto Nacional del Cancer (NCI) - Blog, versión en Español (2017). Ibrutinib alivia síntomas de enfermedad crónica de injerto contra receptor.

Disponible en : https://www.cancer.gov/espanol/noticias/temas-y-relatos-blog/2017/ibrutinib- trasplante-celulas-madre-eicr#

Mastocitosis cutánea y sistémica

Autora : Sara Montemayor Rodero

4º Curso Medicina grupo "D" (curso 2023-24)

Código de trabajo : 2309-SMR

INTRODUCCIÓN

La mastocitosis fue descrita por primera ver como tal por Sezary en 1936 se define como una hiperplasia y, en consecuencia, acumulación de mastocitos maduros (producidos en la médula ósea) los cuales infiltran tejidos y órganos. Puede presentarse como afectación cutánea, más típica de la infancia y por lo general, autolimitada hasta la adolescencia en el 90% de los casos. Por otra parte, la afectación sistémica, cuyo principal foco es la médula ósea, es más frecuente en la edad adulta y de curso más crónico. Los órganos infiltrados son principalmente aquellos que contienen más fagocitos mononucleares, lugares por los que este tipo de células presentan especificidad, por lo que además de la médula también existe una afectación de la piel, el tracto intestinal, hígado o ganglios linfáticos (1).

EPIDEMIOLOGÍA

La mastocitosis es una enfermedad poco prevalente (1/10.000) (1). La afectación es más frecuente en la edad adulta en torno a los sesenta años, que además cursa casi en la totalidad de los casos con afectación sistémica y de manera crónica. En los pacientes de corta edad suele ser autolimitado hasta la adolescencia y con una afectación limitada a la piel.

Puede darse en ambos sexos, pero existe una mayor predisposición en los varones.

CLÍNICA

Podemos dividir las manifestaciones clínicas en función de la liberación de los mediadores que se encuentran en el interior del mastocito y las manifestaciones derivadas de la propia infiltración mastocitaria:

Los mastocitos contienen mediadores linfocitarios entre los que se encuentra la histamina, la heparina, leucotrienos… Su desgranulación provoca síntomas como el prurito, el más frecuente, la vasodilatación generando flushing sin sudoración, náuseas, rinorrea, taquicardia, o alteraciones de la coagulación (1,2). Esta liberación de mediadores de los mastocitos puede ver intensificado por factores desgranuladores de diversa índole como farmacológica; antiinflamatorios no esteroideos, opioides, antibióticos; de carácter físico como el ejercicio o cambios de temperatura; alimentos como alcohol o picantes; También el estrés, picaduras de insectos o la fiebre (3). Estos pueden dar lugar al conocido síndrome de liberación mastocitaria, a veces, incluso, a un shock anafiláctico por lo que los pacientes deben conocer la manera de autoadministrarse adrenalina.

Los síntomas derivados de la propia infiltración mastocitaria pueden ocasionar también manifestaciones como alteraciones hematológicas (anemia, trombocitopenia, leucopenia, basofilia) hepatoesplenomegalia, osteoporosis, que puede derivar en aplastamientos vertebrales o fracturas patológicas, por la diminución de la absorción del calcio, aunque también puede ser debida a la liberación de mediadores anteriormente nombrada, en concreto, la heparina. Si el patrón de la lesión ósea es de osteoesclerosis, el síntoma más frecuente es el dolor de localización no articular. (1)

MASTOCITOSIS CUTÁNEA

Esta presentación es más frecuente en la infancia. La OMS ha identificado cuatro formas de manifestaciones: urticaria pigmentosa, mastocitosis cutánea difusa, mastocitoma y telangectasia macularis eruptiva. Siendo la más frecuente la urticaria pigmentosa (Figura 1) y el mastocitoma, alcanzando el 90% (3). Se trata de máculas o pápulas de color amarillo o marronáceas con signo de Darier positivo. Las lesiones pueden confluir formando placas pruriginosas que se distribuyen principalmente por el tronco y con respeto de cara, cuello, cuero cabelludo, y la zona palmo-plantar.

Figura 1. Urticaria pigmentosa. Joe E, Soter N. 

En Current Dermatologic Diagnosis and Treatment, edited by 

I Freedberg, IM Freedberg, and MR Sanchez. Philadelphia, Current Medicine, 2001.

La clínica asociada a la urticaria pigmentosa, descrita por primera vez por Sangster en 1878 es el prurito seguido de flushing (3) sin sudoración y está desencadenado por agentes físicos descritos anteriormente. Esta modalidad puede asociar más clínica sistémica que otras, como el broncoespasmo o las crisis asmáticas aunque no es común en la infancia.

MASTOCITOSIS SISTÉMICA

Esta presentación clínica es más frecuente de los adultos y suele cursar como se nombró anteriormente con una afectación de la médula ósea del 90% y afectación ósea en un 50% de los casos (2). En los adultos, es más típico encontrar erupciones más monomorfas a diferencia de la afectación infantil que suele ser polimorfa. En los adultos las pápulas suelen tener un diámetro menor de un centímetro con el signo de Darier negativo (2).

Es relevante que en los pacientes adultos se les haga un seguimiento estrecho ya que tienen un riesgo superior a la población normal de desarrollar neoplasias, sobre todo hematológicas.

En la mayoría de los pacientes adultos que presentan mastocitosis se ha identificado una mutación por sustitución de aspartato por valina en el codón 816 del protooncogén c-kit, el cual codifica una tirosin-quinasa localizada en la membrana de los mastocitos y se encarga de estimular su proliferación. La mutación provoca pues la sobreactivación del mismo y por lo tanto, la proliferación descontrolada.

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de esta patología es principalmente clínico y se basa en la exploración física y la anamnesis del paciente. En la exploración física, la presencia del signo de Darier (Figura 2) es patognomónico (4); importante recordar que en los adultos la mayoría de las veces es negativo. El diagnóstico de confirmación vendrá dado a través de una biopsia del tejido donde se podrá observar la infiltración mastocitaria (Figura 3).

Figura 2. Signo de Darier positivo en un paciente con mastocitoma solitario. Se aprecia un incremento de la pápula y enrojecimiento de la lesión tras las fricción o traumatismo. Cortesía del servicio de Dermatología del hospital civil de Culiacán en la presentación de mastocitosis.

En el caso de presentar la mastocitosis sistémica, se estudiará una analítica con hemograma, niveles de triptasa sérica y coagulación entre otros. Pruebas de imagen (TAC principalmente ya que la gammagrafía ósea es un muy sensible pero poco específica) para observar si hay lesiones óseas, que pueden ser de dos tipos, osteoporóticos (49,5%) y osteoescleróticos en un 33%. Una biopsia de médula ósea donde se podrá ver un infiltrado mastocitario y es la prueba con mayor rentabilidad si se sospecha de afectación sistémica. Se puede realizar también un estudio de orina donde existe un aumento de los metabolitos de la histamina como el ácido 5-metil- imidazol-acético y de prostaglandina D2.

Figura 3: Biopsia con tinción de Hematoxilina-eosina a cuarenta aumentos de tejido afectado por la infiltración mastocitaria. Créditos: Angulo J, et al. Mastocitosis del adulto. Descripción de 9 casos clinicopatológicos en Actas Dermosifiliogr 2005;96(4):231-6.

TRATAMIENTO

El tratamiento es principalmente sintomático y conservador consistiendo en evitar los factores que precipitan la desgranulación de los mastocitos.

Para la prevención, como fueron comentados anteriormente los factores desencadenantes de la desgranulación, consistiría en evitar la exposición a fármacos como los antiinflamatorios no esteroideos, limitar la ingesta de alimentos picantes, evitar los cambios bruscos de temperatura entre otros. También se puede mantener la barrera cutánea usando emolientes. El paciente debe llevar siempre una inyección de adrenalina ante un posible shock anafiláctico. Si la clínica persiste se puede optar por fármacos antihistamínicos H1. Si no fuese suficiente también se puede intentar un bloqueo del receptor H2.

En algunos pacientes también se ha intentado la fototerapia (PUVA) en los cuales se ha obtenido una buena respuesta. Corticoides, cromoglicato sódico para los síntomas intestinales también son una opción en función de la afectación, por ejemplo, el cromoglicato sódico, para las alteraciones gastrointestinales ha dado buenos resultados. (1, 2)

Para la afectación ósea y en consecuencia su dolor, se pueden emplear fármacos como el interferón alfa 2b la cladribina o la radioterapia, es decir, en presentaciones agresivas. En mujeres post-menopaúsicas, se puede optar por usar moduladores de estrógenos y bifosfonatos. En caso de que el dolor no responda a ninguno de estos tratamientos anteriores se puede plantear la opción de radioterapia.

 

PRONÓSTICO

Como se ha ido explicando a lo largo de todo el texto, existen dos formas de la mastocitosis cutánea y sistémica.

El 90% de las presentaciones en la infancia son autolimitadas hasta la adolescencia. Por lo tanto, es en esta edad cuando se establece o no la afectación sistémica (10% restante). Los pacientes con afectación sistémica tienen un peor pronóstico por asociar un aumento de riesgo a padecer neoplasias hematológicas, así como transformaciones malignas en un 5% de los casos y un final fatal en un 30%.

CONCLUSIÓN

La mastocitosis es una enfermedad de baja prevalencia, cuya afectación e infiltración determina el pronóstico de una persona. El tratamiento solo es sintomático por lo que las formas más agresivas y avanzadas carecen de tratamiento adecuado con la consecuente reducción de la calidad de vida de los pacientes y el constante riesgo de malignización a una neoplasia hematológica.

La mutación más relacionada con la mastocitosis en adultos, la cual conlleva prácticamente en la totalidad de los casos una afectación sistémica, está relacionada con el gen de proliferación c-kit (en concreto sustituciones de aminoácidos, a diferencia de los GIST que presentan deleciones o inserciones en este gen, pero en el exón 11). En mi opinión, quizás este puede ser un frente de investigación por el cual tratar la sustitución y revertir las formas con afectación sistémica.

BIBLIOGRAFÍA

1. Mastocitosis sistémica y afectación ósea [Internet]. Elsevier.es. [citado el 17 de junio de 2024]. Disponible en: https://www.elsevier.es/es-revista-reemo-70-pdf-13034428


2. Mastocitosis del adulto. Descripción de 9 casos clinicopatológicos [Internet]. Actasdermo.org. [citado el 17 de junio de 2024]. Disponible en: https://actasdermo.org/es-pdf-13074891


3. Zegpi-Trueba MS, Hasbún-Acuña P, Berroeta-Mauriziano D. Mastocitosis cutánea: reporte de un caso. Revista Chilena de Pediatría. 2016;87(3):204–7.
Disponible en: http://dx.doi.org/10.1016/j.rchipe.2015.09.004


4. García Jesús, Wattiez Víctor, Aquino Nidia, Aldama Arnaldo, Gorostiaga Graciela, Rivelli Victoria et al. Mastocitosis cutánea en lactante. Pediatría. (Asunción) [Internet].2016 Ago [citado 2024 Jun 17]; 43(2): 145-150. Disponible en:
http://scielo.iics.una.py/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1683- 98032016000200007&lng=es. https://doi.org/10.18004/ped.2016.agosto.145-150.

Plasmocitoma solitario

Autora : Nerea Gómez Martínez

4º Curso Medicina grupo "D" (curso 2023-24)

Código de trabajo : 2308-NGM

INTRODUCCIÓN

La primera proliferación neoplásica de células plasmáticas fue descrita por Dalrymmple y Bence-Jones en 1846, y se caracterizaba por marcada proteinuria y dolores óseos. Posteriormente, en 1873, se acuñó el término de mieloma múltiple para esta enfermedad.

Las neoplasias malignas originadas a partir de los inmunocitos de la serie B (linfocitos B y plasmocitos) abarcan:

• Mieloma múltiple y plasmocitoma solitario
• Macroglobulinemia de Waldeström y otras gammapatías monoclonales
• Leucemia linfoide crónica y linfomas malignos (1)

En el caso del plasmocitoma solitario, la malignización de las células plasmáticas produce un solo tumor localizado, histológicamente idéntico al mieloma múltiple. Dependiendo de su ubicación, puede denominarse Plasmocitoma Óseo Solitario (POS), cuando afecta al hueso, o Plasmocitoma Extramedular (PEM), si se localiza en cualquier otro tejido blando extraóseo y no compromete al esqueleto (fundamentalmente en el aparato respiratorio (90%) y gastroduodenal) (2).

Figura 1. Tumoración de la región anterior derecha de la nasofaringe, 

sin infiltrar ni adenomegalias (3)

Figura 2. Rx de columna lumbar que muestra una imagen lítica 

actual a nivel de L3 y en los 2 meses previos (2)

EPIDEMIOLOGÍA

El plasmocitoma solitario constituye un 2% aproximadamente de todas las neoplasias de células plasmáticas.

La mediana de edad de presentación son 55 años, siendo los varones los que enferman 2 veces más que las mujeres (4).

Además, se considera más frecuente el Plasmocitoma Óseo Solitario que el Plasmocitoma Extramedular.

No se conocen factores predisponentes a padecer este tipo de enfermedad.

El Plasmocitoma Óseo Solitario se asienta principalmente sobre la columna vertebral, y menos frecuentemente en costillas, esternón, pelvis, clavícula, escápula, cráneo y huesos largos.

El 75% de los Plasmocitomas Extramedulares se asientan a nivel nasosinusal/nasofaríngeo, el 12% en orofaringe y el 8% en laringe. Otros lugares menos frecuentes son lengua, glándulas salivares menores, tiroides, glándula parótida (1).

CLÍNICA

La principal manifestación clínica del Plasmocitoma Óseo Solitario consiste en provocar dolor dependiendo la zona donde se encuentre, en la mayoría de los casos, dolor a nivel torácico y/o lumbar (por su más frecuente localización en columna vertebral). En otras ocasiones, se detecta como un hallazgo casual en forma de fractura lítica (2).

Los Plasmocitomas Extramedulares se localizan en áreas submucosas, y entre un 80- 90% acontecen a nivel de la cabeza, y, sobre todo, a nivel del tracto aerodigestivo superior, afectando con mayor frecuencia a fosas paranasales y rinofaringe. La localización laríngea es excepcional, y la epiglotis es la estructura frecuentemente más afectada, y su síntoma más frecuente en localización craneana y cervical es la tumoración de crecimiento progresivo y dolor local (1). En estos casos, se requiere de diferenciación de los linfomas MALT y plasmablástico (4).

DIAGNÓSTICO

Las tres variedades de los tumores de células plasmáticas (Plasmocitoma Óseo Solitario, Plasmocitoma Extramedular y Mieloma Múltiple) son indistinguibles histológicamente; son únicamente diferenciables en base a una combinación de pruebas histológicas específicas y estudio de afectación sistémica. Su buen diagnóstico es indispensable, pues el tratamiento y la supervivencia son diferentes (1).

En cualquiera de los dos tipos de Plasmocitoma se puede detectar proteína monoclonal y relación anormal de sFLC en suero, pero para su diagnóstico es necesario realizar el examen histológico de la lesión y (al igual que en el Mieloma Múltiple) aspirado y biopsia de la médula ósea, estudios bioquímicos y pruebas de imagen (RMN de cuerpo completo, PET-TC si Plasmocitoma Extramedular -y eventualmente en Plasmocitoma Óseo Solitario-) (4).

El diagnóstico histológico es establecido por la presencia de agregados de células plasmáticas con frecuentes atipias, como la presencia de nucleolos irregulares, inversión en la proporción núcleo/citoplasma, más infiltración de tejido adyacentes, células binucleadas. la naturaleza monoclonal de las células plasmáticas confirma por inmunocitoquímica, tiñendo para cadenas de inmunoglobulinas kappa y lambda. Es frecuente encontrar hallazgos inflamatorios, incluyendo granulomas y depósitos amiloides.

Los criterios para diagnosticar el Plasmocitoma Extramedular son: masa solitaria extramedular de células plasmáticas monoclonales, biopsia de médula ósea normal, ausencia de alteraciones óseas radiológicas, no anemia, hipercalcemia ni alteración de la función renal debida a la discrasia de células plasmáticas y ausencia o mínima paraproteína en suero u orina (5).

En el aspirado de médula ósea se puede detectar una infiltración leve de células plasmáticas monoclonales que indican un alto riesgo de progresión a mieloma múltiple (6).

TRATAMIENTO

La radioterapia (40-50 Gy en 20 fracciones durante 4 semanas) es el tratamiento de elección para tratar el Plasmocitoma; sin embargo, algunos autores se debaten sobre si la radioterapia no es suficiente para pacientes con alto riesgo de progresión a Mieloma Múltiple, para lo que se puede utilizar la quimioterapia (7), aunque esto todavía está en constante debate. Además, adicionalmente se utiliza el tratamiento quirúrgico de los Plasmocitomas Óseos Solitarios en caso de fractura patológica o alto riesgo de esta, y en casos de complicaciones neurológicas.

Las recurrencias locales después de la radioterapia son inferiores al 5% (5). No están indicados los bifosfonatos.

Tras la finalización del tratamiento, los enfermos precisan monitorización cada 3-6 meses para detectar una eventual progresión hacia Mieloma Múltiple o (más raro) recidiva local (4).

PRONÓSTICO

La supervivencia y el periodo libre de enfermedad va a variar dependiendo del tipo de Plasmocitoma al que nos enfrentemos.

Aunque ambas formas de Plasmocitoma (óseo y extramedular) responden bien al tratamiento, la supervivencia y la progresión del Plasmocitoma Óseo Solitario es peor que la del Plasmocitoma Extramedular, debido a su alta tasa de evolución a Mieloma Múltiple (7).

En los Plasmocitomas Óseos Solitario es el indicador pronóstico es la progresión a Mieloma Múltiple, que se produce en el 35-50% de los pacientes diagnosticados entre los 3-5 años del diagnóstico. Por esta razón, a pesar de haber tenido una buena respuesta al tratamiento con radioterapia, deben llevar un seguimiento estrecho por tiempo prolongado, pues se conocen recidivas después de hasta 28 años tratados (1).

La transformación mielomatosa ocurre entre un 8% y 30% en Plasmocitomas Extramedulares.

La supervivencia global de los Plasmocitomas Óseos Solitarios tiene una mediana de 10 años, mientras que la de los Plasmocitomas Extramedulares es de 8-13 años; así como el periodo libre de enfermedad a los 10 años en el Plasmocitoma Óseo Solitario es del 15-40%, y el de los Plasmocitomas Extramedulares es del 40-70%.

Se han buscado factores pronósticos de la transformación del Plasmocitoma en Mieloma Múltiple, sin llegar a ser concluyentes. Se ha postulado que niveles de la proteína de Bence-Jones en orina superiores a 1mg/cm3 son estadísticamente significativos con la transformación mielomatosa. Otros factores que pueden influir son localizaciones múltiples, presencia de adenopatías, existencia de destrucción ósea, (sobre todo en individuos jóvenes), y las recidivas locales que aumentan el riesgo de diseminación (6).

CONCLUSIÓN

Los Plasmocitomas son tumores de baja frecuencia, histológicamente indistinguibles del Mieloma Múltiple, que representan una proliferación neoplásica de células plasmáticas.

Los plasmocitomas pueden ser de dos tipos:

• Plasmocitoma óseo solitario (diagnosticado en lesiones líticas sobre todo vertebrales)
• Plasmocitoma extramedular (con localización primariamente submucosa de vía respiratoria superior y cavidad bucal, y agresividad local).

Ambos tipos deben ser resecados quirúrgicamente si están bien delimitados, pero el tratamiento base es la radioterapia (y quimioterapia si hay alto riesgo de evolución a Mieloma Múltiple, todavía en discusión).

La aparición del Mieloma Múltiple representa la progresión de las formas más malignas en variable porcentaje dependiendo del tipo de plasmocitoma, sin haberse identificado factores predictivos de dicha progresión, y es el principal factor pronóstico de estos pacientes.

El Plasmocitoma Óseo Solitario tiene un peor pronóstico general que el plasmocitoma extramedular.

BIBLIOGRAFÍA

1. Krivoy A, Krivoy J, Krivoy M. Plasmocitoma solitario de cabeza: Presentación de dos casos. Gaceta Médica de Caracas. junio de 2008;116(2):143-51.

2. Franquelo Morales P, Valero Serrano B, Syldor MH, González Martínez F. Plasmocitoma Óseo Solitario. Revista Clínica de Medicina de Familia. octubre de 2010;3(3):229-32.

3. Corvo M, Granato L, Ikeda F, De Próspero J. Extramedullary nasal plasmacytoma: Literature review and a rare case report. Int Arch Otorhinolaryngol. 9 de enero de 2014;17(02):213-7.

4. Plasmocitoma solitario [Internet]. [citado 19 de mayo de 2024]. Disponible en: https://empendium.com/manualmibe/tratado/social/chapter/B76.VI.H.4.1.1.

5. Alcaide-Matas F, Galán-Álvarez P, Campano-Cruz I, Fernández-Alonso A, Oliva-Berini E, García-Olives F. Plasmocitoma solitario extramedular de localización perianal. Cir Esp. 1 de enero de 2007;81(1):54-5.

6. Caers J, Paiva B, Zamagni E, Leleu X, Bladé J, Kristinsson SY, et al. Diagnosis, treatment, and response assessment in solitary plasmacytoma: updated recommendations from a European Expert Panel. J Hematol Oncol. 16 de enero de 2018;11(1):10.

7. Grammatico S, Scalzulli E, Petrucci MT. Solitary Plasmacytoma. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2017;9(1):e2017052.