domingo, 29 de diciembre de 2024

La sangre como narradora de historias : evolución humana y grupos sanguíneos en el contexto del Descubrimiento de América


Autora : Victoria Cardoso Ruiz

Curso 4º de Medicina grupo "A" (curso 2024/25)

Código de trabajo : 2412-VCR



INTRODUCCIÓN


La sangre más que un simple fluido biológico; es un espejo de nuestra historia y evolución. A través del estudio de los grupos sanguíneos, podemos rastrear la evolución del ser humano, entender los patrones de migración y mestizaje, y explorar las interacciones sociales que han moldeado nuestras sociedades. La sangre, en su complejidad y diversidad, ofrece una rica narrativa sobre nuestra naturaleza como seres humanos, en esta revisión bibliográfica se hizo referencia a un tema de mucha importancia personal como estudiante mexicana de medicina cursando una movilidad académica en España: la Influencia del grupo sanguíneo O en la evolución humana y su relación con los grupos A y B: Impacto de la conquista española en la distribución genética de América.

 

GRUPOS SANGUÍNEOS Y CLASIFICACIÓN


A finales del siglo XIX y a principio del siglo XX, más concretamente en el año 1900, el médico austriaco Karl Landsteiner observó que cuando juntamos "in vitro" muestras de sangre de personas diferentes, dos resultados podrían ocurrir:
  • Las sangres se mezclaban sin ningún problema.
  • Las sangres no se mezclaban, habiendo una intensa reacción que llevaba a la aglutinación de los hematíes (glóbulos rojos).
Fue a través de este experimento que surgió el concepto de sangre compatible y sangre incompatible.

Basado en sus experimentos, Landsteiner describió 3 grupos de sangre, que fueron llamados grupo A, grupo B y grupo C (posteriormente llamada 0 -cero- o también O -o- de Ohne -sin (antígenos)- en alemán), dando lugar a la famosa clasificación AB0 de los grupos sanguíneos. Por este descubrimiento obtuvo el Premio Nobel de Medicina en 1930.

Dos años más tarde, se identificó un cuarto grupo sanguíneo: el grupo AB, formando así los cuatro grupos sanguíneos actualmente utilizados en el sistema AB0.

Más tarde en 1940, el mismo Karl Landsteiner descubrió la existencia del llamado factor Rh, que era responsable de la incompatibilidad de algunos grupos de sangre, inclusive cuando el sistema AB0 era respetado. A partir de este descubrimiento, los individuos fueron clasificados como Rh positivo o Rh negativo, según la existencia o no del factor Rh en sus hematíes (1).

Por lo tanto, según los sistemas AB0 y Rh, serían 8 los grupos sanguíneos (2) :

A+ (grupo sanguíneo A con factor Rh positivo). 
B+ (grupo sanguíneo B con factor Rh positivo).
AB+ (grupo sanguíneo AB con factor Rh positivo). 
0+ (grupo sanguíneo 0 con factor Rh positivo).
A- (grupo sanguíneo A con factor Rh negativo).
B- (grupo sanguíneo B con factor Rh negativo). 
AB- (grupo sanguíneo AB con factor Rh negativo). 
0- (grupo sanguíneo 0 con factor Rh negativo). 


SISTEMA ABO Y SU IMPORTANCIA CLÍNICA


Nuestra sangre se compone de una parte líquida, llamada plasma, y de una parte sólida, que contiene las células sanguíneas (glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas). Por término medio, el 55 % de la sangre es líquida y el 45 % está formada por células.

Los glóbulos rojos contienen algunas proteínas en su superficie que se llaman antígenos o aglutinógenos. Son los antígenos que recibieron los nombres A, B, AB y 0. La incompatibilidad entre las sangres se presenta cuando existen diferencias entre las proteínas presentes en las superficies de los glóbulos rojos del donante y receptor.

De hecho, en el sistema AB0 solamente hay dos antígenos, que son el A y el B:
  • Si un individuo tiene los antígenos A en la superficie de sus glóbulos rojos, su sangre se clasifica como grupo A.
  • Si un individuo tiene los antígenos B en la superficie de sus glóbulos rojos, su sangre se clasifica como grupo B.
  • Si un individuo tiene antígenos A y antígenos B en la superficie de sus glóbulos rojos, su sangre se clasifica como grupo AB.
  • Si un individuo no tiene ni el antígeno A y ni el antígeno B en la superficie de sus glóbulos rojos, la sangre se clasifica como grupo 0 (o grupo cero).

La incompatibilidad sanguínea se produce por la presencia de anticuerpos o aglutininas en la sangre, que sigue la siguiente lógica:

  • Un individuo con glóbulos rojos que presentan los antígenos A en la superficie (grupo sanguíneo A) tiene anticuerpos contra los glóbulos rojos con antígenos B. por lo tanto, cualquier sangre que contenga antígenos B será rechazada.
  • Un individuo con glóbulos rojos que presentan los antígenos B en la superficie (grupo sanguíneo B) tiene anticuerpos contra los glóbulos rojos con antígenos A. Como resultado, cualquier sangre que contenga antígenos A será rechazada.
  • Un individuo con glóbulos rojos que presentan antígenos A y B en la superficie (grupo sanguíneo AB) no tiene anticuerpos contra glóbulos rojos con antígenos B ni contra glóbulos rojos con antígenos A. Como no hay anticuerpos, todos los grupos de sangre pueden ser transfundidos.
  • Un individuo con glóbulos rojos que no presentan ni antígeno A ni antígeno B en la superficie (grupo sanguíneo 0) tiene anticuerpos contra los glóbulos rojos con antígenos A y contra glóbulos rojos con antígenos B. Por lo tanto, cualquier sangre que contiene antígenos A o B será rechazada. Esto significa que este individuo solamente puede recibir sangre del grupo 0 (2).


Ilustración 1. Sistema ABO, antígenos y anticuerpos


IMPORTANCIA A LO LARGO DE LA HISTORIA


Los descubrimientos de Landsteiner rescataron a la cirugía de la posibilidad de realizar una transfusión de sangre letal. Los cirujanos utilizaban sangre de todo tipo (de animales, e incluso leche) para las transfusiones, sin saber si las intervenciones salvarían o matarían al paciente,  y como es de suponer, las muertes eran incontables.

Sus hallazgos tuvieron más importancia hasta la Primera Guerra Mundial, cuando el desastre bélico que se cernía sobre Europa creó una desesperada necesidad de sangre. Los masivos manejos de sangre de los años de la guerra se realizaron siguiendo el esquema de grupos sanguíneos que él confeccionó, abriendo así el camino a los modernos bancos de sangre (1).

El conocimiento de los grupos sanguíneos, como ya se mencionó anteriormente, es de vital importancia en diversas disciplinas, A pesar de que la sangre cumple las mismas funciones en todos los individuos, no es idéntica en todos. Existen diferentes “tipos” de sangre.

Esta característica es genética, es decir, nacemos con una sangre que pertenece a determinado grupo. Por lo tanto, nuestro organismo acepta sólo la sangre del mismo grupo (la sangre compatible) y puede "rechazar" (destruyendo los hematíes) la de los otros grupos, con reacciones que pueden llegar a ser muy graves.

También tiene un alto grado de valor en Medicina Transfusional, ya que la utilidad de las transfusiones de sangre como medio terapéutico para salvar vidas es indiscutible en todos los países del mundo.

La seguridad de muchas intervenciones quirúrgicas se vería afectada si careciéramos del apoyo de un servicio de transfusiones, si esto ocurriera, las muertes serían muchísimo más frecuentes. Con los avances tecnológicos y científicos del mundo actual, continúan las investigaciones médicas para seguir dándole respuestas a miles de preguntas que se generan a diario, encontrar curas a diversas enfermedades que acechan a la humanidad, indagar en muchos campos que hasta hace unos años atrás era prácticamente imposible, etcétera. 

La sangre ha resultado de gran interés, ya que mediante su estudio se obtienen datos cuantitativos y cualitativos que son de gran utilidad al profesional de la salud. En este caso, el estudio de los grupos sanguíneos tiene gran alcance, no solo a nivel nacional, sino también en el ámbito internacional, todo gracias a la importancia de su correcta aplicación a la hora de realizar transfusiones, ver probabilidades de heredar enfermedades de una generación a otra o simplemente ver su distribución en un área, país o continente determinado (3).




Ilustración 2. Aspectos básicos sobre la transfusión sanguínea.


REPRESENTACIÓN GRÁFICA DE LA DISTRIBUCIÓN DE LOS GRUPOS SANGUÍNEOS 


El portal Visual Capitalist ha elaborado un mapa que permite ver con claridad cómo se reparten en los distintos países del mundo los diferentes grupos sanguíneos.

De los 7,9 mil millones de personas que viven en el mundo, repartidos en 195 países y 7 continentes, el tipo de sangre más común es O +, con más del 39% de la población mundial que se encuentra bajo esta clasificación. Mientras tanto, el más raro es AB-, con solo el 0,40% de la población que tiene este tipo de sangre en particular. Al desglosarlo a nivel nacional, estas estadísticas comienzan a cambiar. Dado que diferentes factores genéticos juegan un papel en la determinación del tipo de sangre de un individuo, cada país y región cuenta una historia diferente sobre su gente.



Ilustración 3. Distribución de grupos sanguíneos en el mundo.


Diferentes grupos étnicos y raciales tienen diferentes frecuencias de los grupos sanguíneos principales en sus poblaciones. Por ejemplo, cerca del 45% de los caucásicos son del tipo O, pero el 57% de los hispanos y el 51% de afroamericanos son del grupo O. Este grupo tiene una alta demanda en hospitales y el suministro es insuficiente, tanto porque es el grupo más común como porque el grupo O negativo en particular es el grupo que se emplea para transfusiones de urgencia en las que no se conoce el grupo AB0 del receptor.

Para poder realizar una transfusión de sangre, es necesario que los grupos sanguíneos del donante y el receptor sean compatibles. Las personas del grupo sanguíneo O- se denominan (con poco rigor) "donantes universales", porque pueden donar sangre a cualquier grupo AB0, pero sólo pueden recibir transfusiones de otras personas del grupo sanguíneo O-. Casualmente se cree que en los restos fósiles humanos más antiguos encontrados sobresale el grupo O (4).


ESTUDIO PALEOGENÉTICO


La investigación ha revelado que el grupo sanguíneo de dos Neandertales masculinos que vivieron hace más de 43.000 años en el yacimiento arqueológico de El Sidrón (Asturias, España) eran del grupo 0. Este es el primer gen recuperado en Neandertales y puede estar asociado a la resistencia a determinadas enfermedades.

Estudiar la evolución de los grupos sanguíneos en especies fósiles es de gran ayuda para comprender cuáles han sido las fuerzas selectivas que han modelado la evolución de los homínidos. Determinar en qué momento y circunstancias de la historia evolutiva de los seres humanos han surgido las variantes genéticas que determinan los diferentes grupos sanguíneos puede ayudar a determinar su relación con determinados agentes patógenos del pasado.

Los glóbulos rojos de la sangre, así como otras células epiteliales, tienen en su membrana celular moléculas que actúan como antígenos, es decir, moléculas capaces de provocar una reacción inmunológica. La especie humana tiene tres variantes del sistema genético ABO que determinan cuatro grupos sanguíneos diferentes: el grupo A, el B, el AB y el 0. Pertenecer al grupo 0 significa que faltan los antígenos de membrana y este hecho se asocia a una mayor resistencia a algunas enfermedades, como la malaria severa, ya que algunos patógenos utilizan estos antígenos como puntos de reconocimiento de la célula que quieren infectar (5).

Desde hace algunos años se conoce el gen implicado en el grupo sanguíneo ABO. Este gen, también llamado ABO, está localizado en el cromosoma 9, y codifica para una enzima responsable de la síntesis del azúcar N-acetil galactosamina (en los individuos del grupo A) y de la galactosa (en los del grupo B) en la membrana de los glóbulos rojos de la sangre. La mayoría de las personas que son del grupo 0, lo son debido a una mutación en la posición 261 del cromosoma 9 que interrumpe la síntesis de este enzima.

Los investigadores han recuperado fragmentos del gen ABO en dos individuos Neandertales de El Sidrón y han descubierto que tenían la misma mutación que presenta el grupo sanguíneo 0 en los humanos actuales. El hecho de que al menos algunos Neandertales fueran del grupo 0 podría indicar que estaban adaptados a algún patógeno con el que habrían entrado en contacto durante su larga permanencia en Eurasia. De momento, estos posibles patógenos son desconocidos pero no tienen por qué ser los mismos que influyen sobre las poblaciones humanas actuales.

Así pues, los resultados del trabajo revelan que la mutación que define el grupo 0 es una mutación compartida por los Neandertales y los humanos modernos. Esto significa que tuvo que ser heredada del antepasado común de ambas especies que vivió hace más de medio millón de años (6).

La influencia del grupo sanguíneo O en la evolución humana es un tema fascinante que entrelaza aspectos biológicos y sociales: por ejemplo, el como durante la conquista española los tipos A y B impactaron sobre los americanos de grupo O.

 

LA EMIGRACIÓN DE LA SANGRE


El enfoque en el que nos centraremos a continuación es analizar el impacto de la llegada de los españoles a América en la composición genética de las poblaciones indígenas, enfocándose específicamente en la introducción de los grupos sanguíneos A y B, que eran inexistentes en la población indígena, que era exclusivamente de grupo O. A través de una revisión exhaustiva de la literatura histórica y genética, se explorará cómo este proceso de mestizaje no solo alteró la diversidad genética de las comunidades nativas, sino que también contribuyó a la construcción de nuevas identidades culturales y sociales. Pero antes de continuar es necesario aterrizar en un primer acontecimiento.


¿CÓMO LLEGARON LOS PRIMEROS HOMBRES A AMÉRICA?


Es una pregunta vital que todavía no hemos resuelto y nos la seguimos haciendo porque late en nuestra curiosidad humana”, le dice a BBC Mundo Lawrence C. Brody, director de la División de Genómica y Sociedad del Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano (NHGRI), en Estados Unidos.

“Los humanos anatómicamente modernos salieron de África hace al menos unos 100.000 años y empezaron a expandirse. Y en algún momento después de 40.000 años, el humano desarrolló la tecnología necesaria para empezar a explorar más hacia el norte”, le cuenta a BBC Mundo Víctor Moreno, investigador postdoctoral del Centro de Geogenética de la Universidad de Copenhague.



Ilustración 4. Llegada de los humanos modernos a América 
a través del estrecho de Behring.


Hay varias teorías, pero la corriente actual mayoritaria sostiene que Hace al menos 20.000 años humanos modernos procedentes de Asia oriental cruzaron por el estrecho de Bering, un puente de tierra que entonces unía Eurasia con Alaska, y arribaron al continente americano, un territorio totalmente inhóspito, cubierto por glaciares de varios kilómetros de altura que durante miles de años les impidieron continuar hacia el sur.

Cuando lograron atravesarlos, quizás a través de algún corredor libre de hielo, quizás por la costa, se encontraron con un nuevo paisaje, con nuevos recursos más abundantes y mejor clima, y desde ahí se expandieron por las Américas a una velocidad sorprendente: los restos más antiguos hallados de ocupación humana, en Monte Verde, en la Patagonia chilena, confirman que ya estaban allí hace por lo menos 14.400 años (7).



PERMANENCIA DEL GRUPO O EN AMÉRICA Y A Y B EN EUROPA: HERRAMIENTA PARA LA SUPERVIVENCIA HUMANA


Como recapitulación, desde una perspectiva evolutiva, el grupo sanguíneo O se considera el más antiguo, y su prevalencia en diversas poblaciones indígenas refuerza esta idea. Los grupos sanguíneos se originaron como resultado de mutaciones en los genes que codifican las enzimas responsables de "construir" los antígenos polisacáridos (A, B) en la superficie de los glóbulos rojos. 

A medida que los humanos comenzaron a dispersarse por diferentes regiones del mundo, las condiciones ambientales cambiantes y las interacciones con diferentes patógenos llevaron a la aparición de los grupos A y B. Las mutaciones genéticas, bajo la presión de selección natural, permitieron que los antígenos A y B se expresaran en la superficie de los glóbulos rojos. Estas mutaciones proporcionaron a los portadores de los grupos A y B ciertas ventajas adaptativas en contextos específicos.

Por ejemplo, el grupo A ha sido asociado con una mayor resistencia a infecciones bacterianas, especialmente en entornos donde las enfermedades transmitidas por el agua son comunes. En ciertos estudios, se ha encontrado que las personas con grupo A tienen una mejor respuesta inmune frente a infecciones bacterianas, lo que podría explicar su mayor prevalencia en regiones donde estas infecciones son una amenaza significativa.

El grupo B, por otro lado, ha mostrado una distribución geográfica particular, siendo más común en algunas áreas de Asia y Europa. La selección natural en estas regiones podría haber favorecido a individuos con este grupo sanguíneo debido a su respuesta inmunitaria a patógenos específicos presentes en esos entornos.

En cambio, la presencia del grupo sanguíneo O en humanos tiene implicaciones importantes desde el punto de vista adaptativo. Una de las ventajas más destacadas es la resistencia a ciertas enfermedades infecciosas. Investigaciones han demostrado que las personas con grupo O presentan una menor susceptibilidad a la malaria, una enfermedad endémica en muchas regiones tropicales. La teoría sugiere que los glóbulos rojos del grupo O pueden ser menos susceptibles a la invasión del parásito de la malaria (Plasmodium), lo que ha llevado a que este grupo sanguíneo sea favorecido en entornos donde la malaria es prevalente (8).

Además, el grupo O ha mostrado ciertas ventajas frente a las infecciones causadas por el patógeno de la fiebre tifoidea. Estudios han indicado que los individuos con grupo O tienden a tener una menor gravedad en la infección por este patógeno, lo que podría haber influido en la supervivencia y reproducción de aquellos que portan este grupo sanguíneo.



MUTACIONES Y GENES INVOLUCRADOS


Mutaciones genéticas y la diversidad de grupos sanguíneos: la formación de los antígenos a y b en los glóbulos rojos: Los grupos sanguíneos A y B se deben a la presencia de diferentes antígenos en la superficie de los glóbulos rojos, lo que resulta de mutaciones en los genes que determinan estos antígenos:

El sistema ABO está determinado por el gen ABO, que se localiza en el cromosoma 9. Este gen tiene tres alelos principales: A, B y O.

El alelo O es considerado un alelo "silencioso" o "recesivo", lo que significa que no produce antígenos en la superficie de los glóbulos rojos.

Mutaciones que Crearon los Grupos A y B

Alelo A: Se originó a partir de una mutación en el alelo O. Esta mutación permite la producción del antígeno A en la superficie de los glóbulos rojos. La mutación en el gen ABO que produce el grupo A afecta el sitio donde se agrega un azúcar específico (N-acetilgalactosamina) al glúcido presente en la superficie del glóbulo rojo.

Alelo B: Similarmente, el alelo B también es el resultado de una mutación en el alelo O. En este caso, la mutación permite la producción del antígeno B al añadir un tipo diferente de azúcar (galactosa) en la superficie de los glóbulos rojos.

 

MESTIZAJE: CONCEPTO GENERAL


Se conoce como mestizaje el proceso de mezcla que se da entre diferentes grupos étnicos, culturales o raciales. Su resultado es la aparición de nuevos genotipos y nuevas tradiciones culturales, a los que se conoce como mestizos.

A lo largo de la historia, el término “mestizaje” se utilizó principalmente para describir la mezcla genética y cultural que ocurrió durante la colonización europea en América, África y Asia. En ese contexto, los mestizos constituyeron una categoría social que podía tener una connotación negativa o discriminatoria.

En un sentido más amplio, el mestizaje puede referirse también a la interacción y fusión de culturas, tradiciones, costumbres y prácticas sociales entre diferentes grupos étnicos o raciales. Esto puede incluir matrimonios interraciales, la adopción de prácticas culturales de otros grupos, y la creación de nuevas identidades y formas de expresión cultural.

El mestizaje en América fue un fenómeno fundamental en la historia del continente que tuvo lugar durante los siglos de la conquista y la colonización española. Además de involucrar a sociedades de origen europeo y americano, incluyó a sociedades africanas, por el comercio transatlántico de esclavos.

Su consecuencia fue la conformación de una sociedad colonial que establecía diferentes categorías de mestizos según el origen étnico de su ascendencia :

Mestizo: descendiente de una persona indígena y una española.
Mulato: descendiente de una persona africana y una española.
Zambo: descendiente de una persona africana y una indígena.

Por otro lado, la introducción de la cultura y los valores europeos a través de la evangelización buscó cristianizar a las poblaciones nativas y a los esclavos africanos. Sin embargo, muchos grupos indígenas y africanos mantuvieron sus costumbres y su identidad a través de diferentes prácticas, muchas veces combinadas con elementos europeos (9).


EL MESTIZAJE GENÉTICO


Los historiadores advierten que la clasificación "racial" no era realmente un sistema, sino una forma  arbitraria de mostrar a Europa las familias interraciales que había en la España Americana.

El mestizaje que se dio con la llegada de europeos al continente fue algo mucho más complejo. De hecho, se trata de un campo de estudio que para los investigadores resulta fascinante (10).

La doctora Cristina Valdiosera y un equipo de científicos y expertos de México y España han emprendido un estudio pionero que indagará en el mestizaje a partir de la genética.

“El mestizaje es el intercambio o la mezcla de genes y no está estudiado así”, explica Valdiosera, la coordinadora del Proyecto Mestizaje: Una crónica de 500 años. “Se simplifica el mestizaje de México y España como si fuera un proceso entre dos poblaciones y ya. Pero es bastante más complejo”, apunta la investigadora de la Universidad de Burgos (España).

El objetivo es estudiar el complejo proceso del mestizaje, que ha estado bastante simplificado. La historia de este proceso, que ha tenido consecuencias tan impactantes, y que las sigue teniendo en la sociedad actual, no está estudiada desde el punto de vista biológico, a pesar de que es un proceso biológico. El equipo buscará arrojar nueva luz y evidencias científicas basados en las nuevas técnicas de "ADN antiguo" que permiten mirar el pasado de los seres humanos a través de sus genes.

Se trata de estudiar la genética de restos arqueológicos y lo podemos hacer de varios periodos, como pueden ser de los siglos XVI, XVII, XVIII y hasta finales del XIX y ver cómo este mestizaje fue cambiando de acuerdo a los distintos tiempos políticos, sociales, y económicos. Y cómo se vieron afectadas estas relaciones, este comportamiento biológico, por otros comportamientos biológicos como las epidemias. Parte de estas cosas queda escrita en los genomas de las personas (10).


CONCLUSIONES


El estudio de los grupos sanguíneos, particularmente el grupo O, proporciona una rica perspectiva sobre la historia y evolución del ser humano. Este grupo sanguíneo, considerado el más antiguo, ha demostrado ventajas adaptativas significativas, como la resistencia a enfermedades infecciosas, lo que ha influido en la supervivencia y reproducción de las poblaciones a lo largo del tiempo. A medida que los humanos se dispersaron por diferentes regiones, la aparición de los grupos A y B, resultado de mutaciones y presiones selectivas, refleja la capacidad de adaptación de nuestra especie a entornos cambiantes.

Además, la sangre actúa como un testimonio de las migraciones humanas y el mestizaje cultural, mostrando cómo las interacciones entre poblaciones han alterado la distribución genética y la diversidad de grupos sanguíneos en el mundo. La sangre, por lo tanto, no solo es un componente biológico esencial, sino también un vínculo que conecta a la humanidad a través de su historia compartida.

Entender la evolución de los grupos sanguíneos, revela la complejidad de la evolución humana y la interacción entre biología, cultura y medio ambiente, subrayando la importancia de la sangre como un hilo conductor en la narrativa de nuestra especie.

El objetivo principal y obtenido fue entender nuestra diversidad, entender nuestra pluralidad. porque al final, somos una población tan distinta que esa es nuestra fuerza. el ser tan diverso, tan diferentes, eso es lo que nos hace únicos. y también es difícil entender la diversidad de ahora sin entender la diversidad que hubo antes, alrededor de estos 500 años, e incluso la diversidad que hubo antes del encuentro entre la población europea y la americana.

Algo que le ha faltado mucho a la historia que nos contaron en las escuelas hispanoamericanas, podría dar una visión de este periodo de nuestra historia tan importante, ya que con herramientas: médicas, hematológicas y genéticas se pueda obtener conocimientos e información más representativa, y una visión histórica más inclusiva.


Nota del editor del blog : Algunas de las fuentes empleadas en la elaboración de este trabajo contenían valoraciones subjetivas sobre "la imposición" o "la violencia" de la presencia española en América y de la herencia de los grupos sanguíneos. Dado que este blog no pretende polemizar en torno a la Leyenda Negra, fomentada históricamente por los paises europeos enemigos de España y -lamentablemente- enarbolada como propia por el indigenismo hispanoamericano moderno, sino ceñirse a los aspectos científicos y genéticos derivados del Descubrimiento de América y la herencia de los grupos sanguíneos, estas expresiones han sido eliminadas o modificadas, con permiso de la autora del trabajo.



BIBLIOGRAFÍA


1.- Genotipia. (n.d.). Grupos sanguíneos. Recuperado de https://genotipia.com/grupos-sanguineos/

2.- MD Saúde. (n.d.). Grupos sanguíneos ABO. Recuperado de https://www.mdsaude.com/es/hematologia-es/grupos-sanguineos-abo/

3.- Promoción de Eventos. (2020). Grupos sanguíneos. Recuperado de https://promociondeeventos.sld.cu/profesoranduxinmemorian/files/2020/12/ Grupos-sangu%C3%ADneos.pdf

4.- Statista. (n.d.). Grupos sanguíneos más frecuentes por país. Recuperado de https://es.statista.com/grafico/28184/grupos-sanguineos-mas-frecuentes- por-pais/

5.- BVS Salud. (2022). Antropogenética de los grupos sanguíneos. Recuperado de https://docs.bvsalud.org/biblioref/2022/06/189445/antropogenetica-de-los- grupos.pdf

6.- Universitat Pompeu Fabra. (n.d.). Un estudio paleogenético ha determinado por primera vez el grupo sanguíneo de los neandertales. Recuperado de https://www.upf.edu/es/web/focus/categorias/-
/asset_publisher/hlsDZSvuyDY5/content/un-estudi-paleogenetic-ha- determinat-per-primera-vegada-el-grup-sanguini-dels- neandertals/10193/maximized#:~=de%20los%20Neandertales-
,Un%20estudio%20paleogen%C3%A9tico%20ha%20determinado%20por% 20primera%20vez%20el%20grupo,de%20El%20Sidr%C3%B3n%20(Asturia s).

7.- La Vanguardia. (2018). Primeros pobladores de América: velocidad sorprendente. Recuperado de https://www.lavanguardia.com/ciencia/20181108/452802842462/primeros- pobladores-america-velocidad-sorprendente.html

8.- BBC Mundo. (n.d.). Recursos sobre los primeros pobladores de América. Recuperado de https://www.bbc.com/mundo/resources/idt-3c7cd43a-42e9- 4379-a5f1-a02af109fabf

9.- Concepto.de. (n.d.). Mestizaje. Recuperado de https://concepto.de/mestizaje/

10.- BBC Mundo. (n.d.). Estudio sobre mestizaje y sus implicaciones. Recuperado de https://www.bbc.com/mundo/articles/ce7lw07y156o#:~=Se%20trata%20de%20estudiar%20la,pol%C3%ADticos%2C%20sociales%2C%20y%20econ%C3%B3micos.


miércoles, 18 de diciembre de 2024

Favismo y deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa


Autora : Arantza Toledo Espinilla

4º Curso de Medicina grupo "A" (curso 2024/25)

Código de trabajo : 2411-ATE



¿QUÉ ES EL FAVISMO?


El favismo se trata de una enfermedad metabólica y hereditaria, en la que los individuos tienden a desarrollar una hemólisis aguda provocada por el consumo de Vicia Faba (comúnmente conocidas como habas)(1).

A pesar de poder causar esta disfunción, Vicia Faba es una leguminosa que también tiene ciertos efectos positivos pues se ha visto que posee componentes beneficiosos para el organismo como son la L-DOPA molécula de gran interés para la cura del Parkinson u otros compuestos que han demostrado influir en la prevención de la arritmia cardiaca (2).

Otro efecto positivo es que se trata de una buena fuente proteica (30% de su composición nutricional). Además, presenta un bajo contenido en grasa y es fuente de proteínas del grupo B y de minerales como Fe, Ca y Zn (2).



Imagen 1. Planta de Vicia Faba de Carmen Goyoaga Jorba (3)


ORIGEN


Antiguamente ya se conocía que las habas producían ciertas enfermedades. De hecho, Pitágoras las prohibió comer diciendo que “el haba embota los sentidos y también infunde sueños” (4).

Las habas fueron de las primeras plantas cultivadas en Oriente Miedo, desde entonces se conocen sus efectos dañinos. Durante la Edad Media también se consumieron bastante debido a las hambrunas, y más tarde, con el descubrimiento de América, se sustituyeron por las alubias (3).


Imagen 2. Versión humorística de los posibles efectos adversos del haba.

Los componentes de las habas que producen las alteraciones en la salud son según Ritthausen y Kreusler los compuestos glucosídicos pirimidínicos vicina y convicina. Más tarde fueron nombradas por Bendich y Clemens como beta-glucósidos pirimidínicos. Estos compuestos son muy ricos en la legumbre fresca e inmadura, ya que se forman en las primeras etapas del desarrollo. Sin embargo, cuando la legumbre es cocinada, pierde parte de estos componentes (3).

Hasta el siglo XX no se describió el cuadro clínico del favismo y fue en 1956 cuando Carson asoció la anomalía hemolítica a la deficiencia de una de las enzimas del ciclo de las pentosas fosfato, la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G-6PDH). Más tarde se siguió investigando a fondo sobre esta enzima (5).



PREVALENCIA


El favismo es más frecuente en zonas del Mediterráneo, en oriente Medio, oriente lejano y el norte de áfrica, ya que en estas zonas hay un mayor consumo de habas. La prevalencia es mayor en hombres que en mujeres, esto se detallará mejor posteriormente cuando se hable de la prevalencia en personas con déficit de la G-6PDH, ya que es una enfermedad de herencia recesiva ligada al sexo. Además, se ha demostrado que los niños son más susceptibles a padecer la enfermedad que los adultos (6).



ETIOLOGÍA


La enfermedad se desencadena al ingerir la semilla comúnmente conocida como haba. Se han llegado a ver casos en neonatos que tomaron leche materna de madres que habían tomado habas (7).

Como se ha comentado anteriormente, el haba contiene beta-glucósidos que tienen mucha capacidad oxidante y exponen al eritrocito a un estrés oxidativo extremo. A parte del poder oxidativo, está claro que la persona que enferma debe tener una deficiencia en el funcionamiento de la enzima G-6PDH, que es protectora del hematíe en estado oxidativo. No obstante, hay más factores que provocan que la enfermedad se desarrolle o no como son el estado de la legumbre, la edad del individuo, la cantidad y la ingesta del haba en épocas de cosecha (7)(8).


LA ENZIMA GLUCOSA-6-FOSFATO-DESHIDROGENASA


La deficiencia de G-6PDH es la enzimopatía más frecuente. Se trata de una deshidrogenasa que participa en la primera reacción de la ruta metabólica de las pentosas fosfato, presente en distinto porcentaje en todas las células del ser humano. Su función es deshidrogenar la molécula de glucosa-6-fosfato generando como productos de esta reacción una molécula de 6-Fosfoglucono-delta-lactona y poder reductor en forma de NADPH + H+ (9).



Imagen 3. Estructura de la glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa. 
Obtenida del artículo “Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa: De lo clínico a lo bioquímico” por Jesús Oria-Hernández (10).


La deficiencia de la enzima G-6PDH se genera por una mutación en su secuencia de aminoácidos, esto no es algo raro porque es una enzima muy polimórfica. La mayoría de las mutaciones son por cambio de aminoácidos. El gen de la G-6PDH se encuentra insertado en la región telomérica del brazo largo del cromosoma X. Por tanto, es una enfermedad de herencia recesiva ligada al sexo (11).

El déficit de G-6PDH es la enzimopatía más común del mundo afectando a más de 400 millones de personas. Su prevalencia se ha definido en África, sureste asiático y central, zona mediterránea europea, Oriente medio. Además, se ha observado una extensión a zonas endémicas de malaria debido a que hay un carácter protector ante dicha enfermedad (12).



Imagen 4. Distribución de la prevalencia mundial 
en la deficiencia G-6PDH según Nkhoma et al (13).



MANIFESTACIONES CLÍNICAS DEL DÉFICIT DE G-6PDH


Hay una amplia variedad de manifestaciones clínicas de la deficiencia de G- 6PDH pudiendo haber desde personas asintomáticas hasta anemias hemolíticas agudas. Además, hay una clara relación entre la gravedad clínica y el grado de deficiencia enzimática (8).

Según el tipo de mutación de la enzima se presentan varios cuadros clínicos de los que se han identificado 4 principales: anemia hemolítica congénita no esferocítica, favismo, anemia hemolítica aguda (inducida por infección o fármacos) e ictericia neonatal. Dentro de esto, los dos últimos suelen ser los más habituales (5).

En el caso concreto del favismo, las manifestaciones pueden ser: hemoglobinuria más grave que en otras formas clínicas, bilirrubina con valores menos elevados que en otras formas del déficit, anemia aguda y grave (que en ocasiones precipita fallo renal agudo por isquemia o depósitos de hemoglobina). Hay veces que podría desarrollarse esplenomegalia (7).



¿QUÉ LE OCURRE AL ERITROCITO SI HAY DÉFICIT DE G-6PDH?


La hemoglobina del eritrocito permanecerá oxidada y pierde su función al no poder unirse al oxígeno. Además, las moléculas de hemoglobina se irán aglutinando en la periferia de la célula dando lugar a los “corpúsculos de Heinz” típicos del favismo (14). Es difícil ver los corpúsculos de Heinz debido a que son rápidamente fagocitadas dando lugar a las “bite cells” (hematíes “mordidos) (15).



Imagen 5. Corpúsculos de Heinz (16).


Además, las proteínas de membrana también permanecen oxidadas lo que hará que el eritrocito presente un envejecimiento precoz. La forma cambiará dando lugar a glóbulos rojos hinchados, rugosas y con proyecciones espinosas (17).

Todo esto concluye en que el eritrocito termine exponiendo en la membrana la moléculas, que indican al sistema reticuloendotelial que debe ser retirado de la circulación o que se produzca la lisis de la célula liberando las moléculas oxidantes a la sangre (15).



CLÍNICA DEL FAVISMO


La manifestación clínica característica del favismo es la hemólisis aguda, que aparece al día o a los dos días de la ingesta y que puede cursar como una anemia aguda. Lo más frecuente es que sea leve y acabe en unas horas. Además de la hemolisis, se han observado otros síntomas como los siguientes (8) : 

  • El primer día puede aparecer debilidad, letargo, palidez, náuseas y vómitos, dolor de cabeza, dolor lumbar o abdominal y fiebre
  • El segundo día hay signos clínicos de destrucción de hematíes: hiperbilirrubinemia indirecta que da lugar a ictericia, hemoglobinuria por la liberación de hemoglobina al torrente, metahemoglobina en sangre y en los casos más graves un estado de insuficiencia renal por depósito de hemoglobina (7).
  • Es posible que se desarrolle esplenomegalia a largo plazo.


DIAGNÓSTICO


Para diagnosticar el favismo es necesario medir la actividad de la encima G- 6PDH en los eritrocitos y no está indicado hacer la prueba tras un episodio hemolítico agudo, ya que los eritrocitos afectados no se mostrarán al haber caído y se podrá obtener un falso negativo (8).

Como el favismo esta directamente relacionado su manejo estará determinado por el control de la enzima G-6PDH.



TRATAMIENTO


Lo primero de todo es conocer a los pacientes que presentan déficit de G-6PDH. Una vez localizados, lo ideal sería prevenir la hemólisis.

La Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia (SEHH) afirma que los pacientes deben ser conocedores saber que la estrategia más eficaz en el manejo de esta entidad es la prevención de la hemólisis (18). Para ello, se le deberá explicar al paciente los riesgos de presentar el déficit de la enzima y los factores que pueden desencadenar la hemólisis. Los pacientes deben estar informados de cómo evitar los factores asociados al estrés oxidativo como por ejemplo la ingesta de habas (19). Además, deben evitar una serie de medicamentos y en caso de necesitar de analgesia, se recomienda el uso de paracetamol (7).

Normalmente el paciente ya ha sufrido alguna crisis antes, asi que es probable que conozca muchos de los factores desencadenantes. Habrá que explicarle que la sintomatología dependerá de la intensidad de la anemia y la velocidad de su instauración. Habrá que hacer por tanto un manejo enfocándose en las anemias hemolíticas (7).

Es importante hacer una buena historia clínica en la que se incluyan (7) : 

Antecedentes personales:
  • Edad, sexo y etnia: ya que el déficit de la enzima esta asociada a varones al estar ligado al cromosoma. También es más prevalente en poblaciones de raza negra y zona endémicas de malaria.
  • Evolución de los síntomas: así se conocerá si el cuadro es agudo o crónico.
  • Episodios similares previos.
  • Síntomas infecciosos que van asociados incluso en días previos pudiendo ser desencadenantes.
  • Fármacos habituales.
  • Ingesta de habas.
  • Aspecto de la orina.

Antecedentes familiares
  • Historia familiar de anemia e ictericia.
  • Historia familiar de litiasis biliar.
  • Historia familiar de esplenectomía (anemias hemolíticas hereditarias).
  • Casos de episodios similares en la familia.

Exploración física: Estará encaminada a ver las manifestaciones clínicas de las crisis hemolíticas agudas, al ser éstas las más frecuentes. Se valorará la coloración de la piel y las mucosas (palidez, ictericia); la frecuencia cardiaca y presión arterial (taquicardia, hipotensión); auscultación cardiopulmonar (soplos); datos clínicos de fallo cardiaco (edemas, hepatomegalia, hipotensión arterial, dificultad respiratoria); hepato/esplenomegalia. Las formas crónicas son menos sintomáticas.

Exploraciones complementarias: si hay una crisis hemolítica aguda, el paciente deberá ser enviado a un hospital para ser estudiado y tratado. Se solicitarán las siguientes pruebas (7) :

  • Hemograma + reticulocitos + pruebas cruzadas + Coombs directo.
  • Frotis en sangre periférica.
  • Bioquímica de sangre. En el que se podrá contemplar elevación de LDH, bilirrubina tanto total como fraccionada y GOT; datos de insuficiencia renal por el daño que hacen los metabolitos de la hemoglobina; haptoglobina baja (<30 mg/dl).
  • Orina: Hemoglobinuria, urobilinógeno.
  • Si hay clínica infecciosa se pedirán: Serologías infecciosas y cultivos.
  • Si hay déficit de la enzima G6PDH hay que realizar un estudio enzimático específico para determinar la actividad enzimática. Sin embargo, no se suele caracterizar la enzima completa.(5)


TRATAMIENTO DE LAS CRISIS HEMOLÍTICAS AGUDAS


Las medidas descritas están indicadas en el caso de déficit de la G-6PDH (7). 

Medidas generales (7) :

  • Habrá que ingresar al paciente para que el control sea más estrecho. En el caso de no poder controlar al paciente pueden valorarse cuidados intensivos pudiendo ser necesarias las trasfusiones sanguíneas frecuentes.
  • Las trasfusiones de concentrados de hematíes están indicadas siempre que exista alteración hemodinámica y si las cifras de hemoglobina están por debajo de 7g/dl. En el caso de que la hemoglobina esté entre 7 y 9 g/dl habrá que valorar al paciente y si persisten datos que indican hemólisis intravascular activa (hemoglobinuria) se transfundirá el concentrado de hematíes. Por el contrario, si no hay datos de hemólisis intravascular activa, habrá que observar al paciente con controles clínicos y analíticos muy frecuentes (cada 9-24 horas).
  • Retirar el agente externo desencadenante. Estos podrían ser tanto fármacos como las habas.
  • Si hubiese sintomatología infecciosa bacteriana habrá que emplear un tratamiento antibiótico específico.
  • Si la hemólisis es intravascular habrá que hidratar al paciente y alcalinizar su orina. Esto se hará así:
      • Suero glucosado al 5%: necesidades basales + 50%. No añadir potasio.
      • Bicarbonato sódico 1 M: 30-40 mEq/L (para mantener pH urinario entre 7-8) como medida de protección renal.
  • Ácido fólico: un comprimido de 5 mg/día mientras dure la crisis hemolítica.
  • En los casos agudos habrá que hacer un control clínico-analítico estrecho controlando la anemia y la respuesta medular. Para ello, se hará un hemograma con bioquímica con LDH cada 6-8-12-24 horas y reticulocitos cada 24-48 horas, control de la hemoglobinuria con tira de orina en cada micción, así como control clínico exhaustivo con constantes por turno de enfermería.

En el caso del favismo, los pacientes no presentan dependencia transfusional y no hay que establecer un seguimiento concreto. En los casos de déficit de la enzima G6PDH con curso crónico debe seguirse un control periódico, ya que hay un riesgo importante de crisis hemolítica (7).

En lo referido a la alimentación, los pacientes con favismo pueden seguir una alimentación completamente normal, exceptuando la ingesta de habas o productos que las contengan, como purés o potajes, que quedan prohibidos. También se recomienda evitar el contacto con la planta del haba (7).

Además, los pacientes con déficit del enzima deben visitar a su médico si presentan cuadros infecciosos con el objetivo de valorar el inicio de una crisis hemolítica (7).

Los pacientes que presentan enfermedades crónicas como por ejemplo la diabetes, tienen que ser vigilados de cerca (7).

La Dra. Frank, en su publicación en American Family Physician (20), comenta que hay que hacer un cribado neonatal de déficit de G-6PDH si hubiera ictericia neonatal cuando hay antecedentes familiares de este déficit y según la procedencia geográfica y étnica.

Por último, destacar que el déficit de G-6PDH no suele afectar a la calidad y la esperanza de vida de los pacientes pudiendo llevar una vida normal. Por suerte, muchos de los afectados con esta alteración están asintomáticos la mayor parte del tiempo (5).




BIBLIOGRAFÍA


1.- Osman HG, Zahran FM, El-Sokkary AMA, Sabry AM. Oxidative stress and antioxidant defense in Egyptian favism patients. Eur Rev Med Pharmacol Sci. mayo de 2013;17(9):1211-7.

2.- Scribd [Internet]. [citado 25 de octubre de 2024]. Estudio de Factores No Nutritivod en Vicia Faba Influencia de La Germinación | PDF | Legumbre | Carbohidratos. Disponible en: https://es.scribd.com/document/111323615/estudio-de-factores-no- nutritivod-en-vicia-faba-influencia-de-la-germinacion

3.- Diez de Fuentes, S. Favismo : Deficiencia de glucosa–6–fosfato deshiudrogenasa. Trabajo fin de grado curso 2015/16. Facultad de Medicina. Universidad de Valladolid.
Disponible en internet : TFG-M-N519.pdf.

4.- Munguía SS, Ripa JT. Historia de las plantas en el mundo antiguo. Editorial CSIC - CSIC Press; 2009. 480 p.

5.- Cappellini MD, Fiorelli G. Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency. Lancet. 5 de enero de 2008;371(9606):64-74.

6.- Zuccotti GV, Redaelli F, Gualdi V, Rizzi V, Mameli C, Dilillo D, et al. Hemolytic crisis in a G6PD-deficient infant after ingestion of pumpkin. Italian Journal of Pediatrics. 21 de julio de 2014;40:71.

7.- Bello Gutiérrez P, Mohamed Dafa L. Déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa: revisión a propósito de un caso. Pediatría Atención Primaria. diciembre de 2015;17(68):361-8.

8.- Verdugo L P, Calvanese T M, Rodríguez V D, Cárcamo C C. Deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa en niños: Caso clínico. Revista chilena de pediatría. febrero de 2014;85(1):74-9.

9.- Dorgalaleh A, Shahzad MS, Younesi MR, Moghaddam ES, Mahmoodi M, Varmaghani B, et al. Evaluation of liver and kidney function in favism patients. Med J Islam Repub Iran. febrero de 2013;27(1):17-22.

10.- Estructura tridimensional del dímero de G6PD humana. Se indican los... | Download Scientific Diagram [Internet]. [citado 25 de octubre de 2024]. Disponible en: https://www.researchgate.net/figure/Figura-4-Estructura-tridimensional-del-dimero-de-G6PD-humana-Se-indican-los- principales_fig4_271507459

11.- Beutler E, Yeh M, Fairbanks VF. The normal human female as a mosaic of X-chromosome activity: studies using the gene for C-6-PD-deficiency as a marker. Proc Natl Acad Sci U S A. 15 de enero de 1962;48(1):9-16.

12.- Osman HG, Zahran FM, El-Sokkary AMA, Sabry AM. Oxidative stress and antioxidant defense in Egyptian favism patients. Eur Rev Med Pharmacol Sci. mayo de 2013;17(9):1211-7.

13.- Nkhoma ET, Poole C, Vannappagari V, Hall SA, Beutler E. The global prevalence of glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency: a systematic review and meta-analysis. Blood Cells Mol Dis. 2009;42(3):267-78.

14.- Aguilar-da-Silva RH, Moraes TP, Moraes G. Implicações do estresse oxidativo sobre o metabolismo eritrocitário de pessoas com Síndrome de Down. Rev Bras Hematol Hemoter. 2003;25:231-7.

15.- Fang Z, Jiang C, Tang J, He M, Lin X, Chen X, et al. A comprehensive analysis of membrane and morphology of erythrocytes from patients with glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency. J Struct Biol. junio de 2016;194(3):235-43.

16.- User S. Cuerpos de Heinz [Internet]. [citado 25 de octubre de 2024]. Disponible en:
https://atlas.gechem.org/index.php?option=com_k2&view=item&id=224:cuerpos-de-heinz&lang=es

17.- Baker MA, Bosia A, Pescarmona G, Turrini F, Arese P. Mechanism of action of divicine in a cell-free system and in glucose-6-phosphate dehydrogenase- deficient red cells. Toxicol Pathol. 1984;12(4):331-6.

18.- SEHH - Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia [Internet]. [citado 27 de octubre de 2024]. Disponible en: https://www.sehh.es/

19.- Grupo Español de Eritropatologia [Internet]. [citado 27 de octubre de 2024]. Disponible en: https://eritropatologia.com/

20.- Frank JE. Diagnosis and management of G6PD deficiency. Am Fam Physician. 1 de octubre de 2005;72(7):1277-82.


miércoles, 11 de diciembre de 2024

Leucemia megacarioblástica aguda en pacientes pediátricos sin síndrome de Down



Autora : Celia Rodriguez Muñoz

4º Curso Medicina grupo "A" (curso 2024/25)

Código de trabajo : 2410-CRM



INTRODUCCIÓN


La leucemia megacarioblástica aguda (LMA-M7) es una forma poco frecuente y de mal pronóstico de Leucemia Mieloide Aguda (LMA) (1). Las células afectadas son los megacariocitos, situados en la médula ósea y encargados de la producción de plaquetas.

La primera vez que se describió la Leucemia Megacarioblástica Aguda fue en 1931 y se incluyó en la clasificación FAB (franco – estadounidense – británica) como LMA, subtipo M7.

Por otro lado, en la clasificación de la OMS de 2016, la LMA-M7 en pacientes sin Síndrome de Down (SD) se incluyó en la categoría de LMA NOS (no especificada) mientras que en los pacientes con SD se insertó en las proliferaciones mieloides asociadas a SD. En las últimas actualizaciones de las clasificaciones de la OMS y del Consenso Internacional de 2022 sigue siendo similar (2).

Los niños con Síndrome de Down son especialmente propensos a padecer esta neoplasia y tienen un mejor pronóstico en comparación con los que no poseen este síndrome (3).

La prevalencia en niños de la LMA-M7 representa entre un 4 – 15% de los casos de Leucemia Mieloide Aguda infantil (4). Así pues, en niños con SD representa alrededor del 70% de las LMA mientras que, en niños sin SD, representa un 5 – 10% del total de LMA.

Así pues, el objetivo de este trabajo es realizar una revisión general sobre la Leucemia Megacarioblástica Aguda en niños que no padecen Síndrome de Down (LMA-M7 no DS).


FISIOPATOLOGÍA


La LMA-M7 no DS es un enfermedad muy heterogénea a nivel molecular que se caracteriza por la presencia de anomalías citogenéticas frecuentes y mutuamente excluyentes como los reordenamientos de un mismo gen como es el caso de KMT2A y HOX o entre varios genes, como en los genes CBFA2T3/GLIS2, NUP98/KDM5A o RBM15/MKL1 (Ilustración 1).

A continuación, se detallan los procesos afectados debido a los reordenamientos genéticos y el pronostico asociado a cada uno de ellos:



 Por último, cabe destacar que se desconoce la causa del 15% de los casos de LMA-M7 no SD. (2)




Ilustración 1. Distribución de subgrupos moleculares
y su impacto pronostico en la LMA-M7 no SD

(Click para aumentar tamaño de la imagen)


CLÍNICA


Entre los hallazgos que podemos encontrar en relación con este tipo de leucemia encontramos (5):
  • Presencia de agrupamientos de blastos en sangre periférica.
  • Alteraciones hematopoyéticas como anemia y trombocitopenia.
  • Síndrome granulocitopénico: fiebre, signos y síntomas de infección.
  • En ocasiones podemos encontrar leucocitosis.
  • Hepatomegalia.
  • Presencia de linfadenopatía (muy raro).
  • Una presentación muy rara de la enfermedad es como sarcoma granulocítico de linaje megacarioblástico.


DIAGNÓSTICO


Los criterios diagnósticos de la LMA-M7 son los siguientes: (6)
  1. La biopsia de Médula Ósea debe contener ≥ 20% de blastos y, de ese porcentaje, >50% deben esas células deben ser megacarioblastos.
  2. Expresión positiva de CD41, CD42b Y/O CD61.
  3. Presencia de aspirado seco o mielofibrosis en la Médula Ósea.
  4. En ausencia de inmunofenotipo o biopsia, el diagnóstico se confirma mediante tinción inmunohistoquímica positiva para el antígeno plaquetario CD41 o presencia de células blásticas en sangre periférica.



Ilustración 2. Tinción de Hematoxilina-Eosina (A) y tinción inmunohistoquimica
de CD41 (B) de la médula ósea de niños con LMA-M7 no SD.


TRATAMIENTO


Actualmente, se encuentran en desarrollo 3 nuevas estrategias terapéuticas:

  1. Focalización terapéutica. Esta técnica se emplea cuando existe, por ejemplo, un reordenamiento en el gen GLIS2 puesto que éste tiene dominios homólogos con otras proteínas GLI. Así pues, a través de la proteína GANT61 (molécula que inhibe la actividad de unión al ADN y transcripcional de las proteínas GLI) se puede inducir la apoptosis y detención del ciclo celular G1 dando lugar a la disminución en la expresión de GLIS2 y, por tanto, del reordenamiento CBFA2T3/GLIS2.
  2. Inhibición de las interacciones entre genes. Es el caso del gen KMT2A, el cual se une a la menina y forma un complejo menina-KMT2A, fundamental para regular los genes HOX. Por tanto, al interrumpir esta interacción se reducen los niveles de expresión de genes como HOXA9, FLT3 y MEIS1.
  3. Focalización en moléculas dianas o vías de señalización. Por ejemplo, CBFA2T2/GLIS2 está asociado a aumento de expresión de CD56 y FOLR1. Así pues, un fármaco anti- CD56 provocaría la destrucción especifica de blastos leucémicos que expresen dicha molécula. Asimismo, las células CAR-T contra FOLR1 han demostrado eficacia en LMA-M7 con reordenamiento CBFA2T2/GLIS2.

El reordenamiento en los genes NUP98/KDM5A está asociado a las vías de CDK6 y JAK- STAT, por lo que son eficaces el inhibidor de CDK6 (Palbociclib) y los inhibidores de JAK (Ruxolitinib y Tofacitinib).

No obstante, también pueden emplearse terapias combinadas que incluyan fármacos citotóxicos convencionales y agentes dirigidos a una alteración molecular especifica (2). Se ha visto, que añadir Gemtuzumab Ozogamicina (anticuerpo anti-CD33), mejora los resultados en niños con LMA KMT2A (7).

CONCLUSIONES


La LMA-M7 no SD es un grupo muy heterogéneo que pertenece a las LMA NO especificadas, poco frecuente y, en general, con mal pronóstico que afecta a una parte considerable de la población pediátrica.

A pesar del gran avance en las últimas décadas, es importante que se siga investigando este subgrupo de leucemias con el fin de detectar alteraciones genéticas que hoy en día son desconocidas, pero que ocasionan un 15% de los casos de LMA-M7.

Así pues, a partir del reconocimiento de estas aberraciones genéticas, en el futuro, podrán crearse nuevas opciones terapéuticas dirigidas a moléculas diana especificas similares a las que se han mencionado anteriormente.


BIBLIOGRAFÍA

1.- Dima D, Oprita L, Rosu AM, Trifa A, Selicean C, Moisoiu V, et al. Adult acute megakaryoblastic leukemia: rare association with cytopenias of undetermined significance and p210 and p190 BCR–ABL transcripts. OncoTargets and Therapy. 19 de octubre de 2017;10(null):5047-51.

2.- Li J, Kalev‐Zylinska ML. Advances in molecular characterization of pediatric acute megakaryoblastic leukemia not associated with Down syndrome; impact on therapy development. Frontiers in Cell and Developmental Biology [Internet]. 2023;11. Disponible en: https://www.frontiersin.org/journals/cell-and-developmentalbiology/articles/10.3389/fcell.2023.1170622

3.- McNulty M, Crispino JD. Acute Megakaryocytic Leukemia. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine [Internet]. 1 de febrero de 2020;10(2). Disponible en: http://perspectivesinmedicine.cshlp.org/content/10/2/a034884.abstract

4.- de Rooij JDE, Branstetter C, Ma J, Li Y, Walsh MP, Cheng J, et al. Pediatric non–Down syndrome acute megakaryoblastic leukemia is characterized by distinct genomic subsets with varying outcomes. Nature Genetics. 1 de marzo de 2017;49(3):451-6.

5.- Jayasudha AV, Nair RA, Jacob PM, Renu S, Anila KR, Sindhu Nair P, et al. Clinical and Hematological Profile of Acute Megakaryoblastic Leukemia: A 2 Year Study. Indian Journal of Hematology and Blood Transfusion. 1 de junio de 2015;31(2):169-73.

6.- Zhang A, Liu L, Zong S, Chen X, Liu C, Chang L, et al. Pediatric non–Down’s syndrome acute megakaryoblastic leukemia patients in China: A single center’s real-world analysis. Frontiers in Oncology [Internet]. 2022;12. Disponible en: https://www.frontiersin.org/journals/oncology/articles/10.3389/fonc.2022.940725

7.- Pollard JA, Guest E, Alonzo TA, Gerbing RB, Loken MR, Brodersen LE, et al. Gemtuzumab Ozogamicin Improves Event-Free Survival and Reduces Relapse in Pediatric KMT2A- Rearranged AML: Results From the Phase III Children’s Oncology Group Trial AAML0531. JCO. 1 de octubre de 2021;39(28):3149-60.


lunes, 2 de diciembre de 2024

Seguimiento de pacientes con tratamiento anticoagulante oral



Autora : Ana Álvarez Gómez

4º Curso de Medicina grupo "A" (curso 2024/25)

Código de trabajo : 2409-AAG




INTRODUCCIÓN


Alrededor de 1 millón de personas en España toman anticoagulantes. Sin embargo, se calcula que un 50% de los pacientes están mal controlados y no llevan un tratamiento médico adecuado, lo que puede poner en riesgo sus vidas.

Los tratamientos anticoagulantes son fármacos prescritos bajo tratamiento médico, que evitan o retrasan el tiempo de coagulación de la sangre haciendo más líquida la sangre y previniendo la formación de coágulos y su circulación por el torrente sanguíneo. Se suelen prescribir a pacientes con fibrilación auricular, trombosis, o prótesis valvular cardíaca.

Los pacientes en tratamiento con estos fármacos están expuestos a un riesgo incrementado y una mayor susceptibilidad a padecer complicaciones como, por ejemplo, hemorragias tras un traumatismo craneal.

Existen tres tipos principales de anticoagulantes (1):

Heparina: Este anticoagulante es de efecto rápido e inmediato y se administra mediante inyecciones subcutáneas en la zona abdominal.

Anticoagulantes antagonistas de la Vitamina K (AVK): En España, el más utilizado es el acenocumarol (Sintrom (R)), aunque también se emplean otros como la Warfarina o el Fenprocumon. Su administración es por vía oral y tarda algunos días en alcanzar su efecto anticoagulante completo.

    • Sintrom tiene la particularidad de que cada paciente requiere una dosis diferente, que puede variar con el tiempo, lo cual exige controles periódicos. Estos controles, realizados en los Centros de Atención Primaria, no requieren ayuno y son esenciales para ajustar la dosis de manera adecuada. La frecuencia de los controles varía según los resultados, siendo más frecuente al inicio del tratamiento y espaciándose conforme se alcanza la estabilidad de la dosis pautada. Sin embargo, presenta una desventaja y es su interacción con alimentos ricos en Vitamina K (como brócoli, coles, repollo, té verde y otros vegetales de hoja verde) y con múltiples medicamentos, lo que requiere control dieta-dosis y supervisión médica. 
    • El control del Sintrom se realiza mediante la valoración del INR, que generalmente debe mantenerse entre 2,0 y 3,0 para lograr una correcta anticoagulación. El INR (Índice Internacional Normalizado) es una medida estandarizada que evalúa el tiempo de coagulación de la sangre y se utiliza para monitorear la eficacia y seguridad de la anticoagulación en pacientes que reciben fármacos anticoagulantes.

Anticoagulantes de acción directa (Nuevos anticoagulantes orales o NACOs): Estos fármacos también se administran por vía oral y, a diferencia del Sintrom, no requieren controles frecuentes ya que su efecto anticoagulante es predecible y de acción rápida. Ofrecen la misma eficacia que el Sintrom o la Warfarina, pero con un riesgo ligeramente menor de hemorragia; no presentan interacciones significativas con alimentos y tienen muy pocas interacciones con otros medicamentos. Así, pacientes que no pueden llevar el control analítico adecuado de los fármacos antagonistas de la vitamina K, pacientes con alto riesgo hemorrágico, alto riesgo trombótico o deficiente control de la anticoagulación, son claros candidatos al uso de los NACOs (4). Estos nuevos anticoagulantes están indicados para personas con Fibrilación Auricular sin patología valvular, Trombosis Venosa Profunda o Embolia Pulmonar. Son particularmente beneficiosos para quienes toman Sintrom, pero tienen dificultad para mantener el INR en rango terapéutico.



PRINCIPIOS GENERALES DEL SEGUIMIENTO EN PACIENTES ANTICOAGULADOS


Para el control del tratamiento anticoagulante oral se debe de tener en cuenta el estrecho margen terapéutico de los AVK (intervalo en que son bajos y aceptables los riesgos de tromboembolia y de hemorragia) y la variabilidad individual e interindividual por la farmacocinética, la farmacodinámica y la farmacogenética. Este hecho hace necesaria, como hemos comentado anteriormente, su monitorización analítica mediante el control y el ajuste posterior de la dosis.

El primer control se recomienda a los 5-7 días para el Sintrom y a los 7-10 días para la Warfarina en el paciente ambulatorio, mientras que, en el paciente hospitalizado se acortan estos periodos por razones de la inestabilidad principalmente.

Los controles posteriores se van espaciando progresivamente en función de la estabilidad del INR hasta llegar al periodo óptimo que, en general, se estima en unas cinco semanas. Sin embargo, este seguimiento posterior es de vital importancia para evitar y prevenir complicaciones asociadas a la anticoagulación (2).


Tabla 1. Ajuste de dosis de antivitaminas K.
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AJUSTES DE TRATAMIENTO CON WARFARINA O SINTROM


Su mecanismo de acción se basa en interferir en el metabolismo de la vitamina K, con el resultado de una disminución plasmática de los factores de la coagulación vitamina K- dependientes (factores II, VII, IX y X) y de dos inhibidores naturales de la coagulación, las proteínas S y C2.

El tratamiento se ajustará según los niveles de INR medidos, aunque cabe destacar que los rangos terapéuticos de INR óptimos para cada paciente dependen de la patología por la que se indica el tratamiento con anticoagulantes (3)(tabla 2).


Tabla 2. Márgenes terapéuticos en antivitaminas K en función de la patología.


AJUSTES DE TRATAMIENTO CON NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES (NACOS): Rivaroxabán (Xarelto®), Dabigatrán (Pradaxa®), Apixabán (Eliquis®) y Edoxabán (Lixiana®).


Dada la reciente aparición de los nuevos anticoagulantes, todavía no hay una experiencia amplia sobre su uso en la vida real, sobre todo a largo plazo. Por ello, a pesar de los múltiples beneficios de estos fármacos, su seguridad y su eficacia fuera del contexto de los ensayos clínicos aún no son conocidas, la experiencia en su manejo es limitada y la reversión rápida de su efecto anticoagulante, sin disponibilidad de antídotos, ante una hemorragia o ante la necesidad de cirugía urgente u otros procedimientos invasivos es problemática (4)(5).

Además, la falta de un control y seguimiento causa frecuentemente una menor adherencia de los pacientes al tratamiento. A pesar de que no es necesaria esa monitorización sistemática, en ciertas circunstancias puede ser recomendable, por ejemplo, para evaluar el cumplimiento, en situación de complicación tromboembólica o hemorrágica, antes de procedimientos invasivos o cirugía o anestesia neuroaxial.

El tiempo de trombina y de ecarina es sensible a la concentración de Dabigatrán. En cambio, el Rivaroxabán y el Apixabán prolongan el tiempo de protrombina y en menor grado, el TTPA.

La prueba más sensible candidata a utilizarse en su monitorización es la determinación de las concentraciones de anti-Xa, más específica por ser su mecanismo de acción, no obstante, no se ha determinado ni el intervalo terapéutico ni el momento idóneo para su determinación (5).

Existen estudios que han analizado el beneficio neto del uso de la anticoagulación dependiendo del riesgo embólico. Se ha demostrado que existe un mayor beneficio al utilizar los NACOs en aquellos pacientes con mayor riesgo embólico (6).

Según un análisis de modelos a partir de la Encuesta Europea de Cardiología, se identificaron a 3400 pacientes de alto riesgo y se trataron con NACOs, en comparación con los tratamientos actuales (es decir, Warfarina, Aspirina o nada), el uso de Apixabán en pacientes de alto riesgo evitó 17 muertes adicionales, 27 accidentes cerebrovasculares y ocho hemorragias importantes dentro de este grupo(7). Por ello, se recomienda que los pacientes con alto riesgo embólico, escala CHA2DS2-VASc ≥3 sean candidatos para recibir NACOs (6).

El CHADS2-VASc Score es la evolución de un instrumento muy utilizado (el CHADS2) con el fin de estimar, de una forma relativamente sencilla el riesgo de sufrir un Accidente Cerebrovascular en los siguientes doce meses. Fundamentalmente se utiliza para decidir cuáles de estos enfermos deberían tener tratamiento anticoagulante o antiagregante (8).


ANTICOAGULACIÓN PERIOPERATORIA Y MANEJO EN PROCEDIMIENTOS INVASIVOS


Cada vez es más frecuente enfrentarse a pacientes en tratamiento anticoagulante crónico que serán intervenidos mediante procedimientos quirúrgicos, por lo que es importante y necesario conocer el manejo perioperatorio en cirugías o ante procedimientos invasivos. Se debe evaluar y balancear el riesgo de sangrado frente al riesgo de eventos tromboembólicos, considerando la condición médica de cada paciente y el tipo de procedimiento quirúrgico que recibirá.

La recomendación para fármacos anticoagulantes orales antagonistas de vitamina K es mantenerlos en cirugías con bajo riesgo de sangrado y suspenderlos 5 días antes de procedimientos quirúrgicos con riesgo hemorrágico moderado y alto, controlando el INR el día previo a la cirugía.

En cambio, los nuevos anticoagulantes orales no requieren monitorización de rutina, recomendándose suspenderlos a las 24-96 h previas al procedimiento quirúrgico, dependiendo del riesgo hemorrágico de cada cirugía y de la función renal.

En relación con los anticoagulantes parenterales, la heparina no fraccionada en infusión intravenosa se recomienda suspenderla 4-5 h antes de la cirugía, mientras que la utilizada vía subcutánea, 12 h previas a la intervención quirúrgica. Las heparinas de bajo peso molecular en dosis de tratamiento se sugiere discontinuarlas 24 h previas a la cirugía, mientras que las usadas en dosis profilácticas, solo 12 h antes (9).

El servicio de Atención Primaria es un pilar básico en el manejo y control de los pacientes anticoagulados. Para ello, tanto el paciente como los sanitarios deben poseer los conocimientos y habilidades necesarias para su control.

Es cierto que la hora de la toma de la medicación es siempre la misma lo que facilita la adherencia al tratamiento y el mantenimiento de unos niveles terapéuticos estables en sangre. Sin embargo, existen diversas complicaciones a la hora de seguir un tratamiento anticoagulante como pueden ser: la comprensión de este y de las posibles complicaciones derivadas de la falta de seguimiento por el nivel cultural del paciente, el lugar de residencia en zona urbana o rural, interacciones con determinados alimentos de la dieta, problemas a la hora de fraccionar los comprimidos, una inadecuada red de apoyo social…(10)

La adherencia al tratamiento anticoagulante pautado mejora tras la educación sanitaria individualizada del paciente habiendo un mejor control y una disminución del número de pacientes con un INR inadecuado.


CONCLUSIÓN


En conclusión, el seguimiento y control de pacientes anticoagulados es fundamental para asegurar una anticoagulación segura y eficaz, pudiendo así conseguir un equilibrio entre la prevención de eventos tromboembólicos y disminuyendo el riesgo de hemorragia. El objetivo principal de este seguimiento es mantener a los pacientes dentro del rango terapéutico adecuado de acuerdo con su patología base, asegurando esa protección óptima.

Un enfoque individualizado del paciente es esencial en el ajuste de los anticoagulantes, ya que la dosis y frecuencia de monitoreo deben ser únicas, teniendo en cuenta factores como su edad, peso, dieta, comorbilidades, otros fármacos con posibles interacciones...

Por lo tanto, ese equilibrio asegura que los beneficios de la anticoagulación superen sus riesgos, garantizando así una buena calidad de vida para el paciente, un aspecto fundamental para el bienestar general de las personas.



BIBLIOGRAFÍA


1.- Anticoagulantes [Internet]. [citado 26 de octubre de 2024]. Disponible en: https://www.fesemi.org/informacion-pacientes/conozca-mejor-su-enfermedad/anticoagulantes

2.- Atención de enfermería para pacientes anticoagulados con AVK. [Internet]. [citado 26 de octubre de 2024]. 
Disponible en:

3.- Tratamiento con anticoagulantes orales: inicio, ajuste y precauciones en su utilización. [Internet]. [citado 27 de octubre de 2024]. 

4.- Manejo de los nuevos anticoagulantes orales (NACO) en hemorragia digestiva y procedimientos endoscópicos. [Internet]. [citado 27 de octubre de 2024]. Disponible en: https://www.elsevier.es/es-revista-gastroenterologia-hepatologia-14-articulo-manejo-los-nuevos-anticoagulantes-orales- S021057051500093X

5.- Nuevos anticoagulantes orales y su papel en la práctica clinica. [Internet]. [citado 27 de octubre de 2024]. Disponible en: https://www.revespcardiol.org/es-nuevos-anticoagulantes-orales-y-su-papel- articulo-S1131358713700578-pdf

6. - Propuesta de modificación de posicionamiento terapéutico para uso de NACO. [Internet]. [citado 27 de octubre de 2024]. Disponible en: https://secardiologia.es/arritmias/cientifico/blog- actualizaciones-bibliograficas/6541-propuesta-de-modificacion-de-posicionamiento-terapeutico-para-uso-de-naco

7.- Potential net clinical benefit of population-wide implementation of apixaban and dabigatran among European patients with atrial fibrillation. A modelling analysis from the Euro Heart Survey. [Internet]. [citado 27 de octubre de 2024]. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23179181/

8.- CHADS2-VASc Score (Riesgo de ACV en los próximos 12 meses). [Internet]. [citado 27 de octubre de 2024]. Disponible en: https://www.samiuc.es/chads2-vasc-score/

9.- Manejo perioperatorio de pacientes con tratamiento anticoagulante crónico. [Internet]. [citado 27 de octubre de 2024]. Disponible en: https://www.elsevier.es/es-revista-revista-chilena-cirugia-266-avance-resumen-manejo-perioperatorio-pacientes-contratamiento-S0379389317301084

10.- El paciente anticoagulado en atención primaria y su adherencia al tratamiento. [Internet]. [citado 27 de octubre de 2024]. Disponible en: https://zaguan.unizar.es/record/10499/files/TAZ-TFG- 2013-112.pdf