Enfermedad de Niemann-Pick

Autor : Juan Carlos Ruiz López

4º Curso Medicina (curso 2022/23) grupo "B"

Código de trabajo 2210-JCRL

INTRODUCCIÓN

 La enfermedad de Niemann-Pick es una enfermedad de almacenamiento lisosomal transmitida por herencia autosómica recesiva que se caracteriza por la acumulación de esfingomielina, colesterol y otros lípidos en diferentes órganos causando alteraciones celulares y viscerales (1).

Ilustración 1 : Herencia autosómica recesiva (2)

Está causada por mutaciones genéticas específicas, concretamente se trata de un déficit de la enzima esfingomielinasa, de la ruta de degradación de los esfingolípidos (2).

En el año 1914, un pediatra alemán llamado Albert Niemann describió una serie de síntomas de lo que hasta entonces era una enfermedad desconocida. Sus hallazgos provenían de una paciente judía de 18 años que manifestaba esplenomegalia e hinchazón y pigmentación de la piel, falleciendo a las pocas semanas. Niemann estaba seguro de que dichos síntomas eran característicos de la enfermedad de Gaucher, sin embargo, el fallecimiento temprano de la paciente le hizo pensar que quizás se trataba de una variación de dicha enfermedad. No obstante, no fue hasta 1927 cuando un patólogo alemán, Ludwig Pick, analizó casos de niños con síntomas parecidos a los especificados por Niemann, identificando semejanzas entre ellos. Es entonces cuando esta afección fue diferenciada de la enfermedad de Gaucher, acuñando el nombre de enfermedad de Niemann-Pick (NP), en honor a ambos facultativos alemanes (1).

Finalmente citaremos que fue Brady quien aisló en 1966 la enzima lisosomal esfingomielinasa, cuyo déficit produce los tipos A y B. Los tipos C y D tienen como causa un defecto en el transporte intracelular del colesterol que se acumula en su forma libre sin esterificar (2).

CLASIFICACIÓN

Existen cuatro variantes de la enfermedad de Niemann-Pick, las cuales se caracterizan por una acumulación de esfingomielina y colesterol en los lisosomas de las células, especialmente en las células de órganos importantes como el hígado y el bazo. Las tres formas más conocidas de la enfermedad son los tipos A, B y C (2).

   

Ilustración 2 : Hepatomegalia  (5)

• Tipo A: es poco frecuente, de aparición temprana y muy grave; casi incompatible con la vida, ya que suelen fallecer a los pocos meses del diagnóstico.
• Tipo B: el órgano afectado es el pulmón, se caracterizan por ser pacientes neurológicamente normales.
• Tipo C: de expresión neurológica y visceral. Se manifiesta con un marcado deterioro neurológico y en menor medida una afectación hepato- esplénica. Tiene dos formas de presentación: una infantil o precoz, con una esperanza de vida que no supera la primera década de vida, y otra juvenil, con los mismos síntomas, pero con unas perspectivas de vida situadas entre la segunda y tercera década de vida.
• Tipo D: es muy similar a la variante C en sus manifestaciones, se suele dar en Nueva Escocia.

SINTOMATOLOGÍA

Esta enfermedad causa un deterioro de las funciones vitales, como (2) :

• Torpeza y dificultad para caminar.
• Pérdida de la capacidad para tragar.
• Insuficiencia respiratoria y neumonías frecuentes.
• Alteraciones del sueño y desconexión excesiva del medio que les rodea.
• Distonías musculares.

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de la enfermedad comienza con una exploración física exhaustiva por parte del médico, la cual nos puede indicar signos de advertencia temprana, como una hepatomegalia o esplenomegalia.

• Tipo A o B. Usando una muestra de sangre o piel (biopsia), los expertos miden qué nivel de esfingomielinasa se encuentra en los glóbulos blancos para confirmar el diagnóstico. (2)
• Tipo C. Los expertos toman una pequeña muestra de piel para detectar la enfermedad de Niemann-Pick y evaluar cómo las células se mueven y almacenan colesterol. (2)

También se pueden utilizar otras pruebas complementarias, como son:

Ilustración 3 : Resonancia magnética en la enfermedad de Niemann-Pick (4)

• Una resonancia magnética del cerebro para mostrar la pérdida de células cerebrales, aunque en estadios tempranos puede resultar normal debido a que los síntomas generalmente se manifiestan antes de la pérdida de células cerebrales.
• Examen oftalmológico, por posible inicio de la enfermedad a través de la dificultad en el movimiento de los ojos.
• Un examen genético que puede mostrar la mutación específica causante de la enfermedad.
• Análisis prenatales para identificar mediante ecografía la posible presencia de hepatomegalia o esplenomegalia. También se puede llegar a utilizar la amniocentesis o el análisis de las vellosidades coriónicas para el diagnostico de la enfermedad de Niemann-Pick.

PRONÓSTICO

Los bebés con el tipo A mueren en la infancia. Los niños con el tipo B pueden vivir un tiempo comparativamente largo, pero puede que requieran oxígeno suplementario debido a su deterioro pulmonar. La esperanza de vida de las personas con el tipo C varía: algunas personas mueren en la infancia, mientras otros que parecen estar menos afectados pueden vivir hasta la edad adulta (3).

TRATAMIENTO

Actualmente no existe ninguna cura para la enfermedad de Niemann-Pick, el tratamiento es sintomático.

Los niños suelen fallecer por el desarrollo de una infección o por la pérdida neurológica progresiva.

En el caso de la variante de tipo A, no existe ninguna estrategia terapéutica que resulte eficaz. El trasplante de médula ósea se ha intentado en algunos individuos con el tipo B. El desarrollo de terapias de reemplazo de enzimas y terapias génicas también podría ser útil para aquellos con el tipo B. Restringiendo la propia dieta no evita la acumulación de los lípidos en las células y tejidos (3).

BIBLIOGRAFÍA

1-      Villamandos García, D. Santos-Lozano A. Enfermedad de Niemann-Pick : un enfoque global. SciELO versión on-line. Disponible en : https://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1988- 348X2014000200003

2-      Enfermedad de Niemann-Pick. En “Learning Center” de Middlesex Health (sin autor). Última revisión del texto 25 Enero 2018. Disponible en : https://middlesexhealth.org/learning-center/espanol/enfermedades-y- afecciones/enfermedad-de-niemann-pick

3-      Enfermedad de Niemann-Pick- En pagina web del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares (NINDS) (sin autor). Disponible en : https://espanol.ninds.nih.gov/es/trastornos/enfermedad-de-niemann-pick

4-      Quijada Fraile P, Martin Hernández E, Martínez de Aragón A, Macías-Vidal J, Coll MJ, Nogales Espert A, García Silva MT. Enfermedad de Niemann-Pick tipo C : desde una colestasis neonatal hacia un deterioro neurológico. Variabilidad fenotípica. Anales de Pediatría 2010; 73 (5): 257-263. Disponible en : https://www.analesdepediatria.org/es-pdf-S1695403310003413

5-      Zarco-Román J, García-Pérez AN, Andrade-Aldama P, Carbajal-Rodriguez L, Rodriguez-Herrera R. Enfermedad de Niemann Pick tipo B. Estudio de 3 casos y revisión de la literatura. Acta Pediátr Mex 2014; 35(1): 30-37. Disponible en: https://www.redalyc.org/pdf/4236/423640345006.pdf

Hemoglobinopatía C

Autor : Antonio Quesada López

4º curso Medicina grupo "B" (curso 2022/23)

Código de trabajo : 2209-AQL

INTRODUCCIÓN

La hemoglobina es una proteína tetramérica formada por 4 cadenas de globina, con 4 grupos prostéticos hemo, uno asociado con cada cadena polipeptídica. La hemoglobina adulta (Hb A) contiene 2 tipos de globinas, 2 cadenas α (constituidas por 141 residuos cada una) y 2 cadenas β (146 residuos cada una). En un término más amplio, la hemoglobina es un tetrámero de 2 homodímeros (2 cadenas α de globina y 2 cadenas no α) (1).

La hemoglobina se localiza en el interior de los hematíes, siendo su función principal la de transportar oxígeno desde los pulmones hasta los tejidos, lo que se consigue gracias a la unión de la globina con el hemo, el cual se hace soluble, asegurándose un ambiente hidrófobo para captar de forma reversible el oxígeno. Para la realización de esta función es esencial el mantenimiento de la estructura y configuración espacial de la molécula de hemoglobina (2, 3).

Existen 6 tipos de cadenas de globina en el ser humano, alfa (α), zeta (z), beta (β), delta (δ), gamma (γ) y épsilon (ε). De las combinaciones dos a dos entre cadenas de globina tipo α y no α se van a formar las diferentes hemoglobinas, en los periodos embrionario, fetal, neonatal y adulto.

Algunas de las hemoglobinas más importantes son:

• Hemoglobina A: Representa el 97% de la hemoglobina del adulto y está conformada por dos cadenas α y dos cadenas β.
• Hemoglobina A2: Representa el 2,5% de la hemoglobina total y está conformada por dos cadenas α y dos cadenas δ. Esta hemoglobina aumenta en la beta talasemia al no poder formarse cadenas β.
• Hemoglobina F: Es la denominada hemoglobina fetal y está formada por dos cadenas α y dos cadenas γ. Representa menos del 1% de la hemoglobina total en el adulto.

Figura 1. Estructura de la hemoglobina. (es.123rf.com)

Las hemoglobinopatías son trastornos de dietarios autosómicos de la síntesis de las cadenas de globina que forman la hemoglobina (Hb) debido a mutaciones, de deleciones o inserciones en los genes que codifican la síntesis de dichas cadenas. Se dividen en talasemias cuando existe una disminución o ausencia total de síntesis de una o varias cadenas de globina (alteración cuantitativa) entrevista en exclusiva, y en hemoglobinopatías estructurales cuando exista un cambio de aminoácido o aminoácidos en la estructura de alguna de las cadenas (7).

La hemoglobinopatía C es una hemoglobinopatía estructural causada por una alteración hereditaria en la síntesis de hemoglobina de tipo cualitativo, es decir, la síntesis de hemoglobina no se encuentra disminuida, sino que existe una variación en la estructura primaria de una o varias de las subunidades que forman el tetrámero de la hemoglobina. Prácticamente, todas las mutaciones puntuales de este tipo originan variantes de hemoglobinas que, desde el punto de vista clínico, en el estado heterocigoto son asintomáticas, porque se producen en zonas que no son importantes para el funcionamiento normal de la hemoglobina, en el caso de la Hb C [β CD6(A3)Glu>Lys] (2).

EPIDEMIOLOGÍA

Esta patología es más frecuente en humanos de raza negra. Aproximadamente uno de cada 40 afroamericanos tiene el rasgo de hemoglobina C. Sin embargo, es posible que una persona de cualquier raza o nacionalidad tenga el rasgo de hemoglobina C, ya que los desplazamientos de la población mundial, cada vez más habituales en nuestros días, hace que estos trastornos que eran muy raros en nuestro medio cada vez sean más frecuentes en la práctica clínica diaria y constituyan uno de los problemas de salud pública más importantes en el mundo (7).

El gen de hemoglobina C se encuentra en un 2-3% de la población negra de los EE. UU., y el 8% de esa población tienen el gen de la hemoglobina S (falciforme). Es más frecuente la enfermedad de la hemoglobina SC frecuente que la enfermedad de la hemoglobina CC (homocigota para HbC). La hemoglobina C se encuentra principalmente en los yorubas (grupo étnico que constituye el 30% de la población total de Nigeria). También se encuentra en zonas del oeste de África, como Ghana, donde vivieron los yorubas.

Existe una sobre posición de la distribución de estas zonas de alta prevalencia de las hemoglobinopatías y las zonas endémicas históricamente endémicas de la malaria, relacionada con la protección de los portadores heterocigotos de estas hemoglobinopatías frente a la malaria por la infección por el Plasmodium falciparum. (7).

 

Figura 2. Distribución epidemiológica hemoglobinopatías. (OMS. Talasemia y otras hemoglobinopatías)

ETIOLOGÍA Y PATOGENIA DE LA HEMOGLOBINOPATÍA C

La hemoglobinopatía C es causada por una mutación puntual en el gen de la beta hemoglobina (se encuentra en el brazo corto del cromosoma 11) que se transmite de manera autosómica desde los padres: Hb C [β CD6(A3)Glu>Lys]. Por la mutación se produce la sustitución de un sólo aminoácido en el mismo sitio que la hemoglobina falciforme (codón 6 del gen de la globina β), pero con lisina en lugar de valina en sustitución del glutamato. Este cambio de aminoácido en la cadena proteica produce una inestabilidad en los eritrocitos y se reduce su vida media, sobre todo cuando el afectado es homocigótico parea el gen.

Las personas portadoras del gen de hemoglobina C tienen mayoritariamente hemoglobina A en sus eritrocitos y la hemoglobina C es la minoritaria, por lo que estas personas se encuentran asintomáticas y sin ningún tipo de clínica. Las personas homocigotas tienen más cantidad de hemoglobina C y sus eritrocitos son microcíticos y se rompen con más facilidad por lo que pueden presentar una anemia hemolítica crónica leve (4).

El rasgo de hemoglobina S también se encuentra en la sociedad y es incluso más frecuente que el de la hemoglobina C, estos dos tipos de genes van heredándose de forma aleatoria y codominante a partir de los padres pudiéndose crear diferentes combinaciones.

 

Figura 3. Herencia de hemoglobinopatías. (HealthyChildren.com)

CLÍNICA

La enfermedad por hemoglobinopatía C produce anemia crónica leve, con esplenomegalia e ictericia leve (debido a la corta vida media de los eritrocitos y hemólisis de estos). Los niños son más propensos a sufrir esta sintomatología y además también pueden presentar episodios de dolor abdominal y articular, pero no sufren crisis graves, como en la anemia drepanocítica. La hemoglobina C puede formar cristales y hace que los glóbulos sean menos flexibles. Esto hace que la sangre no fluya bien (6).

Se sospecha hemoglobinopatía C en todos los pacientes con antecedentes familiares y evidencias de anemia hemolítica, en particular adultos con esplenomegalia. Por lo general, la anemia es leve, pero puede ser grave (6).

Los cálculos biliares son una complicación común de la enfermedad por la hemoglobina C.

.

Un individuo puede tener un gen con la mutación para la hemoglobina C y el otro para hemoglobina S. Esto conformaría la combinación heterocigótica SC que es más frecuente que la hemoglobinopatía C homocigótica. Esto se debe a la alta prevalencia del rasgo de hemoglobina (Hb) S (que es responsable de la drepanocitosis), sobre todo en personas con ascendencia africana. Los síntomas son similares a los síntomas de la drepanocitosis (crisis vaso-oclusivas, fallo esplénico, infecciones…), pero suelen ser menos frecuentes y graves. Sin embargo, las personas con enfermedad por hemoglobina SC tienen más retinopatía y priapismo (erección prolongada del pene) que aquellas con enfermedad SS (4).

DIAGNÓSTICO

Los exámenes que se pueden hacer incluyen:

• Recuento sanguíneo completo: encontraríamos un descenso en la cantidad del número de eritrocitos en sangre (hematocrito disminuido). El recuento de reticulocitos puede estar aumentado. La hemoglobina en sangre puede estar disminuida.
• Electroforesis de hemoglobina: en la prueba de electroforesis las hemoglobinas migran a través del gel según sus cargas pudiendo separarse los distintos tipos de hemoglobina que posee un individuo. como las hemoglobinas anormales tienen diferente carga por contener distintos aminoácidos, pueden migrar de manera diferente y detectarse.
• Frotis de sangre periférica: en el frotis periférico encontraríamos eritrocitos microcíticos, con dianocitos frecuentes, esferocitos y, rara vez, eritrocitos que contienen cristales. Puede haber eritrocitos nucleados. No se encontrarían drepanocitos ya que la hemoglobinopatía C no causa deformación falciforme (6).

 

Figura 4. Frotis hemoglobinopatía C homocigótica. (atlas.gechem.org)

TRATAMIENTO Y PRONÓSTICO

En la mayoría de los casos, no se necesita tratamiento ya que los pacientes son asintomáticos. Los suplementos de ácido fólico pueden ayudar a su cuerpo a producir glóbulos rojos normales y mejorar los síntomas de la anemia. Las personas con hemoglobinopatía C tienen la misma esperanza de vida que cualquier persona que no sufra esta condición por lo que no es una enfermedad grave (5).

BIBLIOGRAFÍA

1.- Nelson DL, Cox MM. Lehninger: Principles of Biochemistry. Fifth ed. W. H. Freeman and Company. 2008, New York.

2.- Villegas A, Ropero P. Capítulo 10: Hemoglobinopatías y alteraciones de los eritrocitos. González JM, Medina JM. Patología Molecular. Mc Graw-Hill. Interamericana. 2001,

3.- Safo MK, Ahmed MH, Ghatge MS, Boyiri T. Hemoglobin-ligand binding: understanding Hb function and allostery on atomic level. Biochim Biophys Acta, 2011.

4.- St. Jude Children´s Research Hospital: Hemoglobin C trait.

5.- Spanish HIE Multimedia. Enfermedad de la hemoglobina C.

6.- Manual MSD: Versión para profesionales. Hemoglobinopatía C.

7.- Manual práctico de Hematología Clínica – Miguel Ángel Sanz y Eric Carreras – Editado por AMGEN y la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia.

Síndrome de Gaisböck

Autora : María Belén López López

4º Curso Medicina grupo "B" (curso 2022/23)

Código de trabajo : 2211-BLL

INTRODUCCIÓN

Históricamente, el conocido como “síndrome de Gaisböck” podría haber sido reconocido desde hace más de un siglo. Sin embargo, este fue prácticamente ignorado hasta que en 1905 Gaisböck describió el síndrome de plétora sin esplenomegalia, leucocitosis ni trombocitosis (1). Desde su descripción este síndrome ha recibido diferentes nombres, el más frecuentemente usado ha sido el de “poliglobulia de estrés” (2). Gaisböck observó que algunos pacientes que padecían hipertensión y enfermedad vascular parecían pletóticos o apopléjicos. En total describió a 18 pacientes en los que la hipertensión que padecían estaba asociada a un aumento en el recuento de hematíes, pero sin esplenomegalia. Posteriormente Staehelin y Lucas comunicaron casos similares, afirmando que en este grupo de pacientes la hipertensión era mucho más frecuente que en la policitemia vera (3). 

Más recientemente, en 1952, Lawrence y Berlin informaron de 18 casos con policitemia aparente, masa eritrocitaria normal y un volumen plasmático disminuido. La mitad de los 18 pacientes presentaban hipertensión. Les impresionó la agitación emocional que muchos de los pacientes mostraban y atribuyeron las alteraciones sanguíneas al “estrés”, por lo que llamaron al síndrome “policitemia relativa: policitemia por estrés”. Se ha observado que la “policitemia por estrés” ha sido encontrada con mayor frecuencia en pacientes psiquiátricos con ansiedad, depresión y esquizofrenia paranoide (2), (3). Hasta hace poco este síndrome ha recibido poca atención e incluso varios autores modernos han llegado a cuestionar su existencia (3).

FISIOPATOLOGÍA

Desde la descripción original del síndrome por parte de Gaisböck la causa de este trastorno ha permanecido sin esclarecer (4). Dado que la masa eritrocitaria y el nivel de EPO son normales, y que no se observan cambios significativos en el recuento de leucocitos y plaquetas ni en la morfología de la médula ósea, lo más probable es que el síndrome de Gaisböck no sea un trastorno primario de la eritropoyesis (1).

Se han propuesto diferentes mecanismos que pueden intervenir en la patogénesis de este síndrome, entre los que destaca la hipótesis que liga la disminución del volumen plasmático (característico de este síndrome) con la hipertensión que presentan una gran mayoría de los pacientes con este síndrome (4). 

Según esta hipótesis el aumento de presión hidrostática, provocado por el aumento de presión arterial diastólica (la cual no está clara su etiología) y de la resistencia vascular, reduce progresivamente el volumen plasmático. Esta explicación se basa en las fuerzas de Starling que rigen la migración transcapilar de fluidos donde la presión hidrostática es uno de los factores influyentes (1), (4).

Fuerzas de Starling, imagen procedente de Guyton and Hall edición 11.

Datos obtenidos por otros investigadores apoyan esta hipótesis, ya Tarazi y colaboradores han demostrado que el volumen plasmático se contrae progresivamente a medida que aumenta la presión diastólica en la mayoría de los pacientes varones con hipertensión esencial. Además, Selkurt demostró que cuando la TAS media aumenta de 100 a 200 mmHg el riñón aumenta su excreción de sal y agua entre 6-8 veces, proporcionando un mecanismo adicional por el cual la hipertensión podría causar dicha disminución de volumen plasmático (4).

El problema de esta hipótesis es que no explica por qué sólo una minoría de pacientes con hipertensión esencial y volumen plasmático disminuido muestran policitemia relativa (1).

Otros estudios proponen otras hipótesis acerca de la fisiopatología de este síndrome, algunos tratan de relacionar el estrés con la disminución de volumen plasmático. Así pues, se han postulado como posibles mecanismos patogénicos cambios en la histamina circulante, los esteroides, la adrenalina, la ADH y la cantidad de sueño REM que sabemos que son factores afectados por el estrés. Los aumentos de histamina en plasma provocan una gran pérdida de líquido del sistema circulatorio intravascular por un aumento de la permeabilidad vascular. Los esteroides poseen un efecto diurético moderado y el aumento de histamina plasmática puede causar también un aumento en la secreción de 17- hidroxicorticosteroides. En relación a la vasopresina, se ha descrito en animales un aumento de ADH por excitación emocional inducida por estímulos nociceptivos. Sin embargo, la adrenalina es capaz de inhibir la secreción de ADH. 

La reducción del sueño no se ha considerado clasicamente un factor que influya en el volumen plasmático, pero la reducción de sueño REM en situaciones de estrés puede causar una disminución de la actividad ADH, causando una mayor pérdida urinaria nocturna y en consecuencia una disminución del volumen plasmático. 

En este esquema se resumen los posibles mecanismos fisiológicos afectos por el estrés y que podrían explicar la disminución de volumen plasmático. Procedente de Southern Medical Journal (2).

A pesar de que estos podrían ser posibles factores causales, tras el estudio se demostró que los niveles de esteroides, histamina, niveles de catecolaminas o disminución de la ADH en plasma estaban dentro del rango de la normalidad, aunque si se observaron alteraciones compatibles con una posible relación causal entre la disminución del sueño REM y del volumen plasmático mediados posiblemente por la disminución de la actividad ADH (2).

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y ANALÍTICAS

Los hallazgos principales del síndrome de Gaisböck son: hipertensión (especialmente diastólica), hematocrito elevado en sangre venosa, volumen plasmático disminuido, masa eritrocitaria normal y ausencia de esplenomegalia, leucocitosis y trombocitosis (1).

Se ha observado que la mayor parte de pacientes que sufren este síndrome son varones, de raza blanca y de mediana edad, más jóvenes que los afectados por policitemia vera. Además, son pacientes que suelen presentar una personalidad ansiosa y/o tensa, sobrepeso y la mayor parte son fumadores. Estos suelen tener un aspecto pletórico con sufusión conjuntival, aunque esta es menos pronunciada que en la policitemia vera (3).

Es frecuente que los pacientes aquejados del síndrome de Gaisböck acudan al médico por ansiedad, fatiga, calambres nocturnos, cefalea y mareos entre otros. Además, en estos pacientes se ha observado una alta incidencia de enfermedad coronaria, accidentes vasculares cerebrales y complicaciones tromboembólicas (1).

En este síndrome el aumento del hematocrito es debido a la disminución del volumen plasmático, por lo que se considera una eritrocitosis relativa que, además, cursa con unos niveles de EPO normales (5). Dicha disminución de volumen plasmático también cursa con otras alteraciones en los parámetros analíticos, como el aumento de los niveles de renina plasmática, proteínas séricas y viscosidad sanguínea (1). Este aumento por un lado de la viscosidad de la sangre y por otro de la actividad de la renina sérica podría explicar la gran tasa de infartos de miocardio y complicaciones cardiovasculares que sufren estos pacientes. El aumento de la viscosidad causa una disminución en la velocidad sanguínea, que podría afectar especialmente a aquellos vasos más pequeños (arteriolas o capilares) donde la velocidad ya es menor de por si, por otro lado, el aumento de la actividad de la renina sérica ha sido relacionado en pacientes con hipertensión esencial con un aumento de riesgo cardiovascular sobre aquellos con hipertensión esencial que no tenían un aumento de renina sérica (4). Además, la contracción de volumen plasmático también es posible que aumente los triglicéridos, el colesterol y el ácido úrico, aunque otros parámetros analíticos no parecen verse afectados (glucosa, creatinina…) (1).

Esquema sobre la posible patogenia de las complicaciones vasculares en el síndrome de Gaisbock. Procedente de Angiology (1).

DIAGNÓSTICO

En cuanto al diagnóstico, como se trata de una poliglobulia debemos hacer un diagnóstico diferencial con resto de causas de poliglobulia.

Lo primero para diagnosticar una poliglobulia es siempre una analítica que nos incluya un hemograma completo. La sospecha diagnóstica que nos guía al inicio del estudio es el aumento del Hto superior al 49% y/o una Hb mayor de 16,5 g/dl en hombres y, en el caso de la mujer, un Hto superior al 48% y/o una Hb mayor de 16 g/dl. También debemos pedir una bioquímica completa y buscar un aumento de triglicéridos, colesterol o ácido úrico. Además, hemos de fijarnos en que no tenga ni trombocitosis ni leucocitosis. 

Es importante que ante un hallazgo compatible en una analítica es una anamnesis y una exploración física detalladas, en el caso del síndrome de Gaisböck debemos buscar datos que nos confirmen o descarten hipertensión, esplenomegalia… Además, otros datos también nos pueden dar pistas como que el paciente sea varón, sufra sobrepeso, fume, sea ansioso…

Después, siempre debemos confirmar si se trata de una poliglobulia verdadera o de una pseudoeritrocitosis como es el caso del síndrome de Gaisböck. Para ello se realiza una determinación de la masa eritrocitaria total (ME), para lo que utilizamos los valores del número de hematíes, Hb y Hto, aunque hay que tener en cuenta que estos parámetros son concentraciones y dependen del volumen de plasma; de ellos el Hto guarda la mejor relación con la ME. Si existe evidencia clínica de depleción de volumen intravascular y/o alteraciones iónicas y se produce una corrección de las cifras de Hb/ Hto tras la reposición de volumen, nos encontramos ante una pseudoeritrocitosis. 

También podemos cuantificar los niveles séricos de eritropoyetina (EPO) que nos ayudan a filiar la poliglobulia. En nuestro caso han de ser normales. Si la cuantificación de la EPO es baja, la primera hipótesis es una eritrocitosis primaria (policitemia vera). Podemos pedir entonces las mutaciones de la JAK2 V617F o en el exón 12. En el caso de otras poliglobulias es posible que sea necesario realizar más pruebas (6).

Algoritmo diagnóstico de las poliglobulias. Procedente de Medicine (6)

TRATAMIENTO

Se ha visto que estos pacientes mejoran con dieta adecuada, ejercicio físico, control de la ansiedad y abandono del tabaco (6). El tratamiento con fármacos antihipertensivos no diuréticos se considera positivo, aunque los efectos a largo plazo de este tratamiento aún no se han evaluado por completo, puede ayudar a reducir el elevado riesgo de complicaciones cardiovasculares en pacientes con síndrome de Gaisböck, especialmente si se acompaña de un programa de reducción de peso y se restringen las grasas animales y las purinas (1). No se ha demostrado que las venesecciones sean beneficiosas, aunque tampoco son especialmente perjudiciales. En cambio, el uso de radiación está contraindicado, incluido el fósforo radiactivo, por los potenciales efectos adversos (3).

CONCLUSIÓN

El síndrome de Gaisböck es una entidad rara que afecta predominantemente a un perfil de pacientes muy definido. Este se ha clasificado en múltiples ocasiones de “benigno”, lo que posiblemente haya llevado a que su fisiopatología no haya sido estudiada en profundidad. Lo que está claro es que consta de una patogenia compleja y de una relación importante con alteraciones cardiovasculares que llegan a ser mortales, de las cuales se nos escapan muchos detalles. Por lo tanto, con el fin de conseguir una mejor comprensión de este síndrome que pueda ayudar a mejorar la vida de los pacientes se debería seguir investigando acerca de este síndrome.

BIBLIOGRAFÍA

1.Stefanini M, Urbas JV, Urbas JE. Gaisböck’s Syndrome: Its Hematologic, Biochemical and Hormonal Parameters. Angiology. 1978 Jul;29(7):520–33.

2.EL-YOUSEF MK, BAKEWELL WE. Stress Polycythemia—A Pathophysiologic Study. Southern Medical Journal. 1975 May;68(5):559–64.

3.RUSSELL RP. Benign Polycythemia: Gaisböck’s Syndrome. Archives of Internal Medicine. 1964 Dec 1;114(6):734.

4.Chrysant SG, Frohlich ED, Adamopoulos PN, Stein PD, Whitcomb WH, Allen EW, et al. Pathophysiologic significance of “stress” or relative polycythemia in essential hypertension. The American Journal of Cardiology [Internet]. 1976 Jun 1 [cited 2023 Apr 3];37(7):1069–72. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1274869/

5.Diagnóstico diferencial de las eritrocitosis. Hemoglobinas con alta afinidad por el oxígeno - Anales RANM [Internet]. Anales de la Real Academia Nacional de Medicina de España. 2020.

6.Pérez López R, Ramón Mitat A. Protocolo diagnóstico de la poliglobulia. Medicine [Internet]. 2016 Oct 1;12(20):1180–3. Available from: https://www.medicineonline.es/es-protocolo-diagnostico-poliglobulia-articulo-S0304541216301895

Anemia de la insuficiencia renal crónica

Autora : Cristina García-Casarrubios Villafranca

4º Curso Medicina Grupo "B" (curso 2022/23)

Código de trabajo : 2208-CGV

INTRODUCCIÓN

La insuficiencia renal crónica es una enfermedad que se adquiere a lo largo de un tiempo variable que consiste en la pérdida progresiva de la tasa de filtrado glomerular, siendo la tasa de aclaramiento de creatinina <60ml / min / 1,73m2 (1). También se define como la pérdida progresiva en el número de nefronas que provoca un daño renal persistente durante al menos 3 meses con las consiguientes incapacidades a nivel del riñón: depurativa, excretoras, reguladores y endocrino – metabólicas (2).

En lo que a la hematología respecta, en el riñón, concretamente en las células yuxtatubulares, es donde tiene lugar la síntesis de la eritropoyetina, la cual es una hormona glucoporoteica que regula la producción y diferenciación eritrocítica. Su síntesis está regulada por la disponibilidad de oxígeno, de forma que cuanto menor sea la concentración de oxígeno en la sangre, mayor será su síntesis. Esta enzima se una a las células madre hematopoyéticas CD34+, de forma que se produce una activación de genes que estimulan la proliferación y diferenciación hasta eritrocitos maduros (3).

Teniendo los conceptos previos claros, ante un cuadro de insuficiencia renal crónica se produce una deprivación de la síntesis de eritropoyetina y, una de las complicaciones secundarias a esta patología es la anemia normocítica normocrómica de la que hablaremos a lo largo del trabajo (4).

EPIDEMIOLOGÍA

De acuerdo con un estudio epidemiológico llevado a cabo en Cataluña en 2013 en pacientes con insuficiencia renal crónica en estadios 3-5, no en tratamiento con diálisis, en el cual participaron 504 pacientes (56,4% varones, 44,6% mujeres y la edad media 67,8%), el 58,5% padecía anemia, no obstante, solo un 14,9% tenían niveles de hemoglobina <11g/dl. Cabe mencionar que fue considerado anemia niveles de hemoglobina <13g/dl en el caso de varones y <12g/dl en las mujeres (5).

En base a los datos de la Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición (NHANES) en Colombia en 2021, la anemia resultó dos veces más prevalente en personas con ERC (15,4%) que en la población general (7,6%). La prevalencia de la anemia aumenta con el estadio de la ERC, de forma que un 8,4% tenía anemia en el estadio 1 frente al 53,4% en el estadio 5 (6).

Por último, una encuesta multinacional realizada en 2010 a 9025 pacientes en 16 países de Latinoamérica que recopiló datos sobre el manejo de la anemia de pacientes adultos en tratamiento con hemodiálisis, se identificó que solo el 32,7% de los pacientes estaban dentro del objetivo de Hb de 10,5-12,0 g/dL, frente al 46,3% que estaba por debajo y el 21,1% por encima (6).

ETIOLOGÍA

A la hora de desarrollar anemia, primero tenemos que conocer las causas por las que se produce la insuficiencia renal crónica. La mayoría de las enfermedades renales progresivas acaban mostrando una histología final común donde el riñón se muestra como una masa fibrótica reducida de tamaño; los glomérulos pierden los capilares y muestran áreas de cicatrización que puede provocar el colapso del lecho capilar. Se produce también una disminución en el número de glomérulos, así como una obliteración de las estructuras tubulares (7).

Las principales causas en el desarrollo de insuficiencia renal crónica son: HTA mal controlada, microalbuminuria, mal control de la diabetes, dislipemia, enfermedades cardiovasculares, anemia, edad >70 años y sexo masculino. También existen factores que aumentan el riesgo de desarrollarla, como presentar historia familiar de enfermedad, raza no caucásica, así como bajo peso al nacer. Se debe tener también en cuenta que existen fármacos que son nefrotóxicos: AAS, paracetamol, AINEs, Litio, etc (7).

Como se ha mencionado anteriormente, en las células yuxtatubulares es donde se produce la síntesis de eritropoyetina en respuesta a la hipoxia local, de forma que el daño por fibrosis o isquemia de estas células provoca una disminución en la síntesis de EPO, siendo esta la principal causa de anemia. La disminución de la síntesis de EPO también se produce por la presencia de toxinas urémicas que inhiben la síntesis de EPO. La causa secundaria de anemia más importante en pacientes con diálisis por insuficiencia renal crónica es el déficit de hierro que se produce por el aumento de las pérdidas de sangre debidas a sangrado gastrointestinal o por pérdidas en el dializador. La hormona paratiroidea también está involucrada en el desarrollo de anemia al contribuir a la osteítis fibrosa, complicación que disminuye la respuesta al efecto de la EPO. La anemia también podría producirse como consecuencia de una mala alimentación del enfermo, por pérdidas hemorrágicas o por una mala utilización del hierro como consecuencia de un proceso inflamatorio crónico (8,9).

Ilustración 1: Cuadro resumen que explica el proceso normal de síntesis de Eritropoyetina, la cual, se sintetiza en el riñón. Su síntesis se produce ante situaciones de hipoxia, de forma que la EPO actúa a nivel de la médula ósea uniéndose a progenitores eritroides. Imagen extraída de https://www.biolaster.com/hipoxia/rendimiento- fisico/eritropoyetina-epo/epo_regulacion.jpg

FISIOPATOLOGÍA

Producción inadecuada

En condiciones normales, en la médula externa de la nefrona existe un ambiente carente de oxígeno, de forma que se activan factores inducibles por hipoxia (HIF) que conducen a una mayor transcripción de genes, que a su vez conducen a la síntesis de EPO. La EPO se une al receptor EPO expresado en las células progenitoras eritroides, inhibiendo la apoptosis y, por tanto, mejorando la población de glóbulos rojos en sangre. Sin embargo, una disminución de la función renal provoca que el funcionamiento de este proceso no sea el óptimo, produciéndose así una disminución en la síntesis de glóbulos rojos y, como consecuencia, anemia. Esta manifestación clínica se produce generalmente cuando la tasa de filtración glomerular es <30ml/min/1,73m2 (10).

Deficiencia de hierro

Los pacientes con insuficiencia renal crónica son propensos a la deficiencia absoluta de hierro, teniendo un papel muy importante la hepcidina, no obstante, se produce una combinación de diversos procesos (10):

La uremia puede provocar anorexia, de forma que se tiene a una disminución de la ingesta de alimentos y, como consecuencia, a una disminución de la ingesta de hierro.

Otro de los procesos implicados es la inflamación crónica que se produce en la insuficiencia renal crónica; se produce un aumento de las citoquinas inflamatorias que inducen al hígado a la liberación de hepcidina, la cual inhibe la absorción de hierro por los enterocitos y, al no poder excretarse por su vía habitual (vía renal), sus concentraciones se ven aumentadas y, con ello, disminuye considerablemente la absorción de hierro.

Por último, es muy común en los pacientes con IRC la presencia de sangrado gastrointestinal como consecuencia de la combinación de lesiones gastrointestinales como la angiodisplasia de la mucosa y la disfunción plaquetaria urémica.

Respuesta inadecuada de la médula ósea a la EPO

Las citoquinas inflamatorias afectan a la capacidad de respuesta de la médula ósea a la EPO (10).

Supervivencia acortada de los glóbulos rojos

Este proceso se ha reconocido durante mucho tiempo aunque escaseen los estudios acerca de ello (10).

Hiperparatiroidismo secundario

El hiperparatiroidismo secundario es una afectación que aparece en fases avanzadas de la enfermedad y, provoca una resistencia a los agentes estimulantes de la eritropoyesis. Los mecanismos son poco conocidos aunque se sabe que la hormona paratiroidea provoca una síntesis reducida de EPO y una inhibición de los progenitores eritroides, además de la inducción de la fibrosis de la médula ósea (10).

Déficit de vitamina B12 y ácido fólico

En la insuficiencia renal crónica es común encontrar deficiencias o alteraciones en el metabolismo de las vitaminas debido a las toxinas urémicas, restricciones dietéticas, procesos catabólicos, pérdidas durante el tratamiento de diálisis e interacciones farmacológicas. Tales déficits originan una anemia macrocítica (6).

CLÍNICA

La anemia asociada a la IRC es habitualmente normocítica, normocrómica y sin ferropenia (ferritina >100ng/mL e índice de saturación de transferrina >20%), no obstante, como se ha mencionado anteriormente, puede haber diferentes causas que provoquen ferropenia en el contexto de insuficiencia renal crónica.

La anemia crónica puede afectar negativamente a la función cardiaca, provocando vasodilatación, dilatación ventricular, así como un aumento del gasto cardíaco, lo que puede dar lugar a una hipertrofia del ventrículo izquierdo como mecanismo de compensación. Otras manifestaciones clínicas son: fatiga, cansancio, dificultad respiratoria, piel pálida, dolor en el pecho, mareo, taquicardia, dolor de cabeza, etc (1).

TRATAMIENTO

Antes de iniciar el tratamiento con EPO se deben evaluar los niveles de hierro del paciente, teniendo en cuenta el nivel sérico de ferritina, la saturación de transferrina, así como la concentración de hemoglobina en los hematíes (9). Se recomienda administrar hierro a la mayoría de pacientes con insuficiencia renal crónica que tienen una tasa de saturación de transferrina ≤20% y una concentración de ferritina sérica ≤100 ng/ml (6). Una vez medidos tales parámetros, si existe un déficit de hierro se deberá proceder a la corrección de este. Se sabe que un mes de tratamiento previo con hierro suele ser suficiente para que la EPO sea eficaz (9).

El tratamiento con hierro debe ser suplementos de hierro oral, administrado en forma de fumarato, sulfato o gluconato ferroso, siendo la dosis de 100-150mg/día. Al existir interferencia con los alimentos para su absorción, se debe administrar éste dos horas después de las comidas. En el caso de pacientes en hemodiálisis con niveles séricos de ferritina menor de 100mg/L y en tratamiento con EPO, a veces no absorben suficiente hierro oral, por lo que debería considerarse el tratamiento con hierro parenteral. 9

En el caso del tratamiento con eritropoyetina, como se ha mencionado, se debe corregir antes el déficit de hierro y controlar la tensión arterial. Se recomienda administrar AEE a la mayoría de los pacientes con IRC que tienen una hemoglobina (Hb) <10 g/dL, siempre que la saturación de transferrina (TSAT) sea> 25 por ciento y ferritina> 200 ng/ml. A los pacientes con TSAT ≤ 25 por ciento y ferritina ≤ 500 ng/ml, generalmente se administra hierro antes de administrar un AEE, ya que pueden responder al hierro con un aumento de Hb. La EPO se puede administrar por vía intravenosa, intramuscular e intraperitoneal, no obstante, la subcutánea es la más eficaz, siendo la dosis de inicio de 25 U/Kg tres veces a la semana (6, 9).

Los agentes estimulantes de la eritropoyesis que hay disponibles en la actualidad son la eitropoyetina alfa, beta y darbepoyetina alfa, las cuales se diferencian en sus modificaciones farmacológicas, afinidades de unión al receptor de EPO y vida media (8).

Se ha descubierto que el tratamiento de estimulación de la eritropoyesis, los niveles de hemoglobina fluctúan por encima o por debajo de los niveles en periodos cortos de tiempo. De esta forma se producen estallidos cortos, intermitentes y no biológicos de disponibilidad de eritropoyetina plasmática, dando como resultado un aumento y una disminución de la hemoglobina en el paciente. Como consecuencia, los pacientes pueden correr el riesgo de una mayor hospitalización y mortalidad, porque los niveles de hemoglobina tanto bajos como altos se asocian con un aumento de los eventos cardiovasculares y la muerte (6).

En cuanto a los beneficios de la utilización de EPO destacamos (9) :

• Disminución en el número de transfusiones.
• Mejoría de la función sexual debido al aumento de la testosterona en el varón y LH y estradiol en la mujer.
• Aumento del apetito y menor cansancio.
• Puede producirse regresión de la hipertrofia del ventrículo izquierdo una vez la tensión arterial esté controlada.

Por otro lado, el tratamiento con EPO puede dar lugar a diferentes efectos secundarios (9):

Hipertensión: diferentes estudios han revelado que la EPO presenta un efecto vasoconstrictor a través de su acción directa sobre la endotelina que se encuentra en las paredes de los vasos. Otra posible causa de la hipertensión es el aumento de la viscosidad de la sangre debido a un aumento del hematocrito. De esta forma, se recomienda un control adecuado de la tensión arterial.

Fenómenos trombóticos: como se ha comentado anteriormente, se ha comprobado un aumento de los fenómenos trombóticos como consecuencia del aumento del hematocrito así como el aumento de la agregación plaquetaria y la disminución de las proteínas C y S.

Ilustración 2: esquema sobre el manejo del paciente con anemia en insuficiencia renal crónica. Se debe llevar a cabo un estudio hematológico completo, primero valorando si la causa de la anemia no es renal. Habiendo descartado esto, se supondrá que la posible causa de la anemia sea debido a la enfermedad renal. Primero debemos valorar los niveles de hierro y, si estos fueran adecuados, se procederá a una remisión del paciente al servicio de Nefrología para pautar el tratamiento adecuado con agentes estimulantes de eritropoyesis. En el caso de que hubiera alguna alteración a nivel del hierro, se deberá corregir este primero. 

Imagen extraída de

 https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/multimedia/S0212656717306649:gr1.jpeg?xkr=ue/ImdikoIMrsJoerZ+w997EogCnBdOOD93cPFbanNeiCVkJWzXJsOk1sisXufhEduh2ytEfB75Uwcvu2Bf/vopEWwDTbOZiBerDItn9AaQMTRuoa1GHf/hKGZgC/j3i0U2WFG5pkyQCgKOn4vbXm89Ja6RUyBPhSc+mjZIYcUY2PiLDTGeysk/Ya4yykbufyb4q/Gabo8Rhpb8Ro732+QZ8mPVRIZtJYjl6hcXV2aCSjmcXV5D+ Iwax9u7i5KXsWuJiM9VBQc4N/2glksnoWzKphTe5m2fxJiXjiUIlpTU=

BIBLIOGRAFÍA

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http://clinicalevidence.pbworks.com/w/file/fetch/28241671/FISIOPATO%20RENAL%20CRONICA.pdf

2.- Int, R. n. (s/f). INSUFICIENCIA RENAL CRÓNICA. Segg.es. Recuperado el 30 de marzo de 2023, de https://www.segg.es/tratadogeriatria/PDF/S35- 05%2062_III.pdf

3.- De los Ríos-Morales, L. A., Guevara-Arismendy, N. M., Vizcaíno-Carruyo, J. C., & Toro-Montoya, A. I. (2020). Eritropoyetina (EPO). Medicina y Laboratorio, 24(4), 344–347. https://doi.org/10.36384/01232576.342

4.- Cases, A., Egocheaga, M. I., Tranche, S., Pallarés, V., Ojeda, R., Górriz, J. L., & Portolés, J. M. (2018). Anemia en la enfermedad renal crónica: protocolo de estudio, manejo y derivación a Nefrología. Atencion primaria, 50(1), 60–64. https://doi.org/10.1016/j.aprim.2017.09.007

5- Cases-Amenós, A., Martinez-Castelao, A., Fort-Ros, J., Bonal-Bastons, J., Ruiz, M. P., Vallés-Prats, M., Coll-Piera, E., Galcerán-Gui, J. M., & Investigadores del Estudio Micenas I. (2014). Prevalence of anaemia and its clinical management in patients with stages 3-5 chronic kidney disease not on dialysis in Catalonia: MICENAS I study. Nefrologia: Publicacion Oficial de La Sociedad Espanola Nefrologia, 34(2), 189–198. 

https://doi.org/10.3265/Nefrologia.pre2013.Dec.12261

6.- Pertuz, A., García, C. I., Gómez, C. M., Fontalvo, J. E. R., Arnedo, R. D., Pájaro, N., Daza, J. A. C., Calvo, C. P., Gulfo, I. U., Serpa, Ó. V., & Miranda, A. P. (2021). Anemia en enfermedad renal cronica. Archivos de medicina, 17(2), 1. https://dialnet.unirioja.es/servlet/articulo?codigo=7848785

7.- Apuntes Nefrología de la Asignatura de Semiología del Dr. Broseta

8.- Social, S. (s/f). Revista Médica del Instituto Mexicano del. Redalyc.org. Recuperado el 30 de marzo de 2023, de https://www.redalyc.org/pdf/4577/457745499011.pdf

9.- Soriano, D. S. (s/f). Anemia en insuficiencia renal crónica. Revistaseden.org. Recuperado el 30 de marzo de 2023, de https://www.revistaseden.org/files/art555_1.pdf

10.- Fisiopatología de la anemia renal. (s/f). Nefro.cl. Recuperado el 30 de marzo de 2023, de https://www.nefro.cl/web2/old/articulo.php?id=657