Uso farmacológico de la eritropoyetina

Autora : Irene Soria Robles

4º Curso Medicina grupo C (curso 2020/21)

Código de trabajo : 2004-ISR

Introducción

La eritropoyetina humana (EPO) es una hormona glucoproteica que constituye el principal regulador del proceso de la eritropoyesis. 

El empleo de tecnología del ADN para la obtención de EPO recombinante humana (EPO-hr) y el desarrollo de formas sintéticas de la eritropoyetina, conocidas como Agentes Estimulantes de la Eritropoyesis (AEE), ha permitido que dispongamos de una molécula potencialmente capaz de corregir la anemia de un amplio espectro de patologías. 

Actualmente en España los Agentes estimulantes de la eritropoyesis comercializados son: 

·Epoetina α y Epoetina β. Comercializadas en el año 1989, siendo las pioneras del grupo. 

·Epoetina δ y Darbepoetina α. Desarrollada en el año 2002. Ambas presentan una vida media mayor a las anteriores. La Darbepoetina alfa se diferencia de las anteriores por ser un análogo hiperglicosilado de las mismas con un mecanismo de acción distinto. 

·Metoxi-polietilenglicol epoetina β. Autorizada en 2007, es un activador del receptor de la EPO, interaccionando de una forma característica con el receptor, lo que resulta en una vida media más larga. 

Producción y Acción 

En el adulto, la eritropoyetina es producida principalmente a nivel renal, por las células endoteliales de los capilares peritubulares. En el feto, se produce también en los hepatocitos, los cuales continúan produciendo pequeñas cantidades de EPO extrarrenalmente durante la vida adulta. Posteriormente, la hormona es transportada vía hematógena hasta la médula ósea. Allí interacciona con su receptor, que se encuentra localizado en las células progenitoras eritroides. Su unión al receptor resulta en una maduración y proliferación de estas células. 

Aparte de la eritropoyesis, esta hormona interviene en otros procesos, entre los que se incluyen: 

·Aumento de la producción de endotelina. 

·Estimulación de la angiogénesis. 

·Estimulación de la proliferación de las células musculares lisas a nivel vascular. 

·Función neuroprotectora. Este efecto alberga más importancia en el feto, pero sigue teniendo un papel relevante en el adulto. (5) 

·Efecto anti apoptótico. 

·Intervención en la cicatrización de heridas. (2) (3) 

·Reducción de la inflamación. 

Ilustración 1. "Non-erythroid effects of erythropoietin" (4) 

Su regulación, así mismo, ocurre principalmente a nivel renal. El principal estímulo regulador es la hipoxia tisular, que actúa mediante un mecanismo de retroalimentación, convirtiendo así a la eritropoyetina es un factor de crecimiento inducible por hipoxia. Otros factores reguladores que estimulan su producción son la noradrenalina, la adrenalina y varias prostaglandinas. 

Efectos Adversos 

En general, los análogos de la eritropoyetina son fármacos seguros, cuyos efectos adversos más frecuentes incluyen algunos tolerables, como cefalea, náuseas, vómitos, astenia, fiebre o artralgias. Sin embargo, en este apartado nos vamos a centrar en aquellas reacciones adversas que, a pesar de ser menos frecuentes, poseen una mayor relevancia a la hora de establecer los criterios del empleo de EPO en las distintas patologías que a continuación describiremos en posteriores apartados. Estos efectos adversos incluyen: 

·Policitemia. 

·Eventos tromboembólicos, incluyendo infarto agudo de miocardio, accidentes cerebrovasculares, ataque isquémico transitorio, embolismo pulmonar o trombosis de la arteria retiniana. 

·Trombocitosis franca. 

·Síntomas pseudogripales. 

·Aplasia roja pura. (14) 

Indicaciones 

Como hemos indicado previamente, la posibilidad de obtener eritropoyetina recombinante humana (EPOrHu), biológica e inmunológicamente equivalente a la hormona endógena, así como de Agentes estimulantes de la eritropoyesis provocó un cambio en el tratamiento de los pacientes con anemia. En un principio, su uso se restringía al tratamiento de la anemia en pacientes con insuficiencia renal crónica pero, progresivamente, se ha ido abriendo camino hasta introducirse en el arsenal terapéutico de anemias asociadas a otras entidades, algunas de las cuales se comentan a continuación, así como su uso en el campo de la cirugía, de instauración posterior. 

Finalmente, se hace una pequeña mención al posible efecto beneficioso del tratamiento con EPO en pacientes gravemente afectados por la mundialmente conocida COVID-19. 

Enfermedad Renal Avanzada 

La anemia constituye una de las complicaciones más frecuentes en los pacientes con enfermedad renal crónica. Si bien esta anemia es de origen multifactorial, su principal causa es el déficit de eritropoyetina secundaria derivado de una menor producción endógena de la misma. 

Esta complicación surge de forma relativamente precoz en el transcurso de la enfermedad, pudiéndose detectar un descenso de las cifras de hemoglobina cuando la tasa de filtrado glomerular alcanza valores de 70 ml/min (hombres) y 50 ml/min (mujeres). Así mimo, en estadios más avanzados de la enfermedad otros factores, como el tratamiento con diálisis, provocan que la anemia derive en complicaciones en alrededor de un 90 % de los pacientes. 

Las consecuencias de esta anemia no son solo un aumento de la fatiga e intolerancia al esfuerzo, la hipoxia tisular que provoca conlleva otras consecuencias trascendentales como deterioro de la función cognitiva, deterioro de la función cardiaca, alteraciones de la hemostasia, así como una contribución a la inmunosupresión del paciente. 

Es debido a ello que guías como la European Best Practice Guidelines (EBPG) y la National Kidney Foundation (NKF) establezcan las siguientes premisas: 

·Debe iniciarse tratamiento con Agentes Estimulantes de la Eritropoyesis (AEE) en aquellos pacientes con Insuficiencia Renal Crónica y cifras de Hb < 11g/dl. Además, estos pacientes deben recibir suplementos de hierro con el objetivo de asegurar un adecuado depósito de hierro (objetivado con niveles de ferritina > 100ng/ml). 

·Queda contraindicado iniciar el tratamiento con AEE en pacientes con cifras de Hb > 11 g / dl, pacientes diabéticos con Hb > 10 g / dl y pacientes con antecedentes de ictus (salvo Hb < 9 g / dl mal toleradas). 

Anemia Asociada a Cáncer 

La anemia es, así mismo, una complicación altamente prevalente en la enfermedad tumoral, hasta tal punto que más del 50 % de los pacientes con cáncer presentarán anemia en algún momento de la evolución de la enfermedad. 

De nuevo, el origen de la anemia es multifactorial, ya que se ven implicados tanto factores intrínsecos (anemia asociada a enfermedad crónica, infiltración tumoral de la médula ósea o déficit nutricional), como factores extrínsecos, entre los que destaca la mielosupresión secundaria al tratamiento como quimio y/o radioterapia. 

La relevancia de la anemia en el paciente oncológico no radica solo en la calidad de vida del paciente, sino que también puede verse comprometido el tratamiento si, debido a una intolerancia al mismo, hay que reducir la dosis o duración del tratamiento. 

El papel del tratamiento con EPO en estos pacientes es discutido. Esto se debe a que múltiples estudios han llegado a la conclusión de que, si bien su empleo ha demostrado mejorar la calidad de vida y disminuir la necesidad de transfusiones de los pacientes, estos beneficios son a costa de un aumento del riesgo de padecer complicaciones tromboembólicas, hipertensión arterial e incluso de progresión tumoral. 

Debido a estos hallazgos, múltiples instituciones (AEMPS, ASCO, ASH, NCCN) solo recomiendan el empleo de AEE en pacientes con tumores tratados con quimioterapia cuyo beneficio esperado derivado del tratamiento sea mayor que el riesgo asumido y, en consecuencia, no se deberán superar los 12 gr/dl de Hb. Por ende, encontramos las siguientes indicaciones: 

·Epoetina beta está indicada en casos de Mieloma múltiple, Linfoma no Hodgkin y Leucemia Linfocítica Crónica. 

·Epoetina alfa está indicada en el tratamiento del Mieloma múltiple y el Linfoma Maligno. 

·Darbepoetina alfa está indicada en el tratamiento de tumores no mieloideos. 

Síndromes Mielodisplásicos (SMD) 

Se recogen bajo el nombre de síndrome mielodisplásicos a un grupo heterogéneo de enfermedades clonales de la célula madre pluripotencial caracterizadas por unos defectos cuantitativos y cualitativos de las series hematopoyéticas. Esto conlleva una hematopoyesis ineficaz manifestada como mínimo con una citopenia en sangre periférica. En lo que respecta a la anemia, un 90 % de los pacientes presentan niveles de hemoglobina por debajo del valor normal al diagnóstico. 

El papel de la EPO en estas patologías recae en tratar de promover una eritropoyesis eficaz que logre contrarrestar los efectos de la proliferación defectuosa, aumentando los niveles de hemoglobina, mejorando la neutropenia y disminuyendo las necesidades transfusionales de estos pacientes. Es frecuente asociar el tratamiento con EPO a la administración de factores estimulantes de granulocitos (G-CSF). 

Pero, como ya hemos hablado en los casos anteriores, este tratamiento no es infalible, por lo que los resultados son variables entre pacientes. Por ello, y para tratar de seleccionar a aquellos pacientes con una mayor probabilidad de responder satisfactoriamente al tratamiento con EPO, se han determinado los siguientes factores predictivos: 

·Nivel basal de eritropoyetina endógena. 

·Requerimientos de transfusiones de hematíes previos al comienzo del tratamiento. 

·Tipo de síndrome mielodisplásico (según la clasificación de la FAB). 

Por tanto, estará indicado tratar con AEE a pacientes con SMD en el caso de que exista una anemia sintomática, generalmente con valores de hemoglobina inferiores a 10g/dl, y en los que se prevea una elevada probabilidad de respuesta. 

Insuficiencia Cardiaca Crónica 

Al igual que en el caso de la insuficiencia renal, la anemia constituye una de las principales comorbilidades en los pacientes con insuficiencia cardiaca crónica, aumentando su incidencia con el tiempo de evolución de la descompensación cardiaca. 

Esto se ve agravado así mismo por una serie de hechos destacables: 

·La insuficiencia renal que, como hemos visto anteriormente se encuentra estrechamente ligada a la anemia, es una de las principales comorbilidades de la insuficiencia cardiaca. 

·La avanzada edad de la mayor parte de los pacientes con insuficiencia cardiaca. 

·El uso de muchos de los fármacos que se emplean en el tratamiento de esta patología y que favorecen un agravamiento de la anemia. 

Un tratamiento con análogos de la EPO en estos pacientes puede conducir a una mejora de la calidad de vida (disminuye la fatiga y aumenta la tolerancia al ejercicio), así como un incremento de la supervivencia en los mismos. 

Anemia Asociada a infección por VIH 

Dos tercios de los pacientes con SIDA presentan anemia. Este porcentaje aumenta si tenemos en cuenta que uno de los fármacos antirretrovirales empleados en su tratamiento, Zidovudina, incluye la posibilidad de provocar anemia grave como uno de sus efectos adversos. Estos dos hechos justifican, en determinados casos, el empleo de eritropoyetina recombinante humana como parte del tratamiento de un paciente con SIDA. 

Cirugía 

Si bien, como ya se ha referido anteriormente, el tratamiento con eritropoyetina fue aprobado en 1989 en el caso de los pacientes con anemia, no fue hasta 1997 cuando se aprobó este tratamiento para los pacientes quirúrgicos. 

Una de las utilidades que, a modo de ejemplo, podemos citar para la eritropoyetina en este campo es su empleo en el preoperatorio de determinadas cirugías, sobre todo de las ortopédicas en las que, gracias a su uso se puede lograr un aumento de los valores de hemoglobina previos a la cirugía, evitando así la necesidad de tener que realizar una alotransfusión de glóbulos rojos durante la operación. 

COVID-19 

Para terminar, cabe destacar el papel todavía en estudio de la EPO en el tratamiento de algunos pacientes afectados por COVID-19 que, si bien a día de hoy todavía no es una realidad, creo que puede resultar de gran interés debido a la situación de pandemia que vivimos en la actualidad. 

La creencia de que un tratamiento con EPO podría conllevar beneficios en pacientes con COVID se basa en una serie de hallazgos, algunos de los cuales se exponen a continuación: 

·En primer lugar, la EPO se asocia a una mejora de la función respiración a nivel, no solo pulmonar, sino también a nivel del tronco encefálico, médula espinal y músculos respiratorios. El rol de la EPO sobre la mejora del daño pulmonar agudo, previamente propuesto por anteriores estudios, radica principalmente en la regulación por la eritropoyetina de la apoptosis, la angiogénesis y la inflamación. (16) 

·En segundo término, contrarrestar la inflamación excesiva observada en estos pacientes. Esto se debe a la acción de la EPO sobre NF‐κB, un complejo proteico que, entre otras funciones, está implicado en la regulación de genes involucrados en la inflamación. Por tanto, el bloqueo de este factor por la EPO provoca un cese de la inflamación, reduciendo el daño asociado a la misma. 

·Por último, destacan los efectos neuroprotectores y neuroregenerativos de la eritropoyetina a nivel del sistema nervioso central y periférico. Esto cobra importancia si tenemos en cuenta que el daño que la COVID-19 provoca al invadir el cerebro (incluidos los centros respiratorios centrales) es parcialmente responsable de la insuficiencia respiratoria aguda acaecida por los pacientes con COVID-19. (17) 

Sin embargo, y a pesar de estos prometedores beneficios, no debemos olvidar el riesgo de que estos fármacos provoquen eventos tromboembólicos, pudiendo resultar, en casos extremos, mortales. 

Como hemos establecido al principio, el empleo de la EPO en la anemia asociada a la COVID-19 que continua en vías de investigación. 

Bibliografía 

1. Cabrera L, Ruiz B, Sancho A. Eritropoyetina: revisión de sus indicaciones. IT del sistema nacional 

de salud 2009;33(1):3-9. 

2. Yaghobee S, Rouzmeh N, Aslroosta H, Mahmoodi S, Khorsand A, Kharrazifard MJ. Effect of Topical Erythropoietin (EPO) on palatal wound healing subsequent to Free Gingival Grafting (FGG). Braz Oral Res. 11 de junio de 2018;32:e55. 

3. Haroon ZA, Amin K, Jiang X, Arcasoy MO. A Novel Role for Erythropoietin During Fibrin-Induced Wound-Healing Response. The American Journal of Pathology. 1 de septiembre de 2003;163(3):993-1000. 

4. Arcasoy MO. Non-erythroid effects of erythropoietin. 1. 1 de noviembre de 2010;95(11):1803-5. 

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7. Fernandez Letamendi N, Fernandez Letamendi T, Montañes Gracia MA, Recasens Flores V. Agentes estimuladores de la eritropoyetina: revisión bibliográfica de los usos e indicaciones en enfermedad avanzada oncológica y no oncológica en el anciano. Rev Esp Geriatr Gerontol. 1 de julio de 2018;53(4):223-8. 

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9. Márquez Saavedra E, Artacho Criado S. Estudio de utilización de eritropoyetina en el síndrome mielodisplásico. Farm Hosp. 1 de noviembre de 2004;28(6):395-401. 

10. Fernández Lago C, Batlle Fonrodona J. Nuevas indicaciones de la eritropoyetina en la práctica clínica. Rev Clin Esp. 1 de julio de 2005;205(7):337-40. 

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12. Ehrenreich H, Weissenborn K, Begemann M, Busch M, Vieta E, Miskowiak KW. Erythropoietin as candidate for supportive treatment of severe COVID-19. Molecular Medicine. 16 de junio de 2020;26(1):58. 

13. Grzegorzewska AE, Sucharzewska-Tomczak M. Pure red cell aplasia as a complication of treatment with recombinant human erythropoietin. Pol Merkur Lekarski. octubre de 2004;17(100):407-9. 

14. A Perspective on Erythropoietin as a Potential Adjuvant Therapy for Acute Lung Injury/Acute Respiratory Distress Syndrome in Patients with COVID-19 [Internet]. [citado 4 de enero de 2021]. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7418647/

15. Soliz J, Schneider-Gasser EM, Arias-Reyes C, Aliaga-Raduan F, Poma- Machicao L, Zubieta-Calleja G, et al. Coping with hypoxemia: Could erythropoietin (EPO) be an adjuvant treatment of COVID-19? Respiratory Physiology & Neurobiology. 1 de agosto de 2020;279:103476. 

16. Erythropoetin as a novel agent with pleiotropic effects against acute lung injury | SpringerLink [Internet]. [citado 4 de enero de 2021]. Disponible en: https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00228-010-0938-7

17. Wu Y, Xu X, Chen Z, Duan J, Hashimoto K, Yang L, et al. Nervous system involvement after infection with COVID-19 and other coronaviruses. Brain Behav Immun. julio de 2020

Metahemoglobinemia

Autor : Gabriel Portero Campillo
4º Curso Medicina grupo A (Curso 2020/21)
Código de trabajo : 2002-GPC

INTRODUCCIÓN

La metahemoglobinemia es una hemoglobinopatía rara pero potencialmente letal producida por la oxidación de los átomos de hierro ferrosos (Fe⁺⁺) de las moléculas de hemoglobina a su forma férrica (Fe⁺⁺⁺). Las moléculas de hemoglobina pierden la capacidad para transportar oxígeno dando lugar a hipoxia tisular de intensidad variable. La mayor parte de los casos de metahemoglobinemia se producen tras el contacto con una sustancia química oxidante, pero hay otros casos congénitos. Los objetivos de esta entrada son desarrollar la fisiopatología de esta enfermedad, sus causas más comunes, los métodos diagnósticos más importantes y, por último, el plan de tratamiento a seguir.

PATOGENIA

La molécula de hemoglobina (Hb) es una proteína tetramérica formada por cuatro cadenas polipeptídicas de globina. La hemoglobina HbA, la principal hemoglobina del adulto está formada por un par de cadenas α y un par de cadena ß. Cada cadena envuelve un anillo hemo, que a su vez está formado por una molécula de protoporfirina IX unida a un átomo de hierro en estado ferroso que puede unir únicamente una molécula de oxígeno. Así, una molécula de hemoglobina es capaz de transportar cuatro moléculas de oxígeno (1).

Cuando se habla de hierro en estado ferroso nos estamos refiriendo a la forma reducida del átomo de hierro (Fe⁺⁺). El otro estado de importancia biológica, el férrico (Fe⁺⁺⁺), se produce cuando el átomo de hierro en estado ferroso se oxida, es decir, pierde electrones. Estas reacciones químicas en las que un elemento pierde electrones para que otro gane electrones se denominan reacciones de oxidación-reducción o redox. En estados de estrés oxidativo (con mayor concentración de moléculas reactivas capaces de desencadenar reacciones redox) puede haber una oxidación de los átomos de hierro de la hemoglobina provocando que algunos pasen a un estado férrico. La molécula de hemoglobina cuyos átomos de hierro se encuentran en estado férrico se denomina metahemoglobina (MHb) y es incapaz de transportar oxígeno o dióxido de carbono a los tejidos. Además, en las moléculas de hemoglobina con iones en estado férrico, los átomos de hierro ferrosos tienen más afinidad por el oxígeno y tienen más dificultad para liberar el oxígeno debido a mecanismos alostéricos dentro de la propia molécula de hemoglobina. Eso explica por qué en un paciente con un 35% de MHb, la hemoglobina capaz de transportar oxígeno no es del 65% si no mucho menor. En general, se provoca un desplazamiento a la izquierda en la curva de disociación de la hemoglobina produciendo hipoxia tisular (2)(3).

Los glóbulos rojos son células especialmente susceptibles al estrés oxidativo así que fisiológicamente siempre van a existir moléculas de MHb. Sin embargo, este porcentaje no llega al 1% del total de Hb. La principal causa de esta susceptibilidad es la gran concentración de oxígeno intracelular que favorece la creación de especies reactivas del oxígeno (ROS) con una capacidad oxidativa muy importante. También son importantes las sustancias oxidantes absorbidas en el intestino. Para evitar estos procesos existe una maquinaria celular conformada por enzimas. Los glóbulos rojos, al no tener núcleo, cuando envejecen no pueden renovar las enzimas necesarias y pierden la capacidad de eliminar los agentes oxidantes.

El principal mecanismo antioxidante del glóbulo rojo está mediado por las enzimas del complejo citocromo-b₅-MHb reductasa. Este complejo aprovecha los electrones de la glucólisis para reducir la molécula de MHb a Hb. Otro mecanismo está mediado por la NADPH-MHb reductasa. Esta vía no está fisiológicamente activa, pero es importante en el tratamiento de la metahemoglobinemia con azul de metileno, ya que le proporciona los electrones para reducir a la MHb(4). Hay otras moléculas que tienen una menor importancia en la reducción de la MHb que solo cobran importancia en deficiencias de la citocromo-b₅-MHb reductasa como la cisteamina, la tetrahidropterina, la flavina o la cisteína reducida de las proteínas. Las deficiencias de enzimas y moléculas antioxidantes clásicas como el glutatión, la superóxido dismutasa o la catalasa no alteran los niveles de MHb(2).

ETIOLOGÍA

Metahemoglobinemia congénita

• Enfermedad de la hemoglobina M: está causada por mutaciones en las cadenas de globina α y ß, sobre todo en mutaciones que sustituyen histidina por tirosina cerca del grupo hemo. La tirosina no permite que el grupo hemo se reduzca a pesar de los mecanismos antioxidantes antes vistos. Se conocen siete tipos diferentes de Hb M y se hereda con carácter autosómico dominante. Solo los pacientes heterocigóticos son compatibles con la vida y en ellos los niveles de MHb son del 30% al 50%, lo que resulta paradójico ya que sus síntomas no son muy floridos. La mayoría son asintomáticos, aunque algunos pacientes pueden quejarse de cefalea o fatigabilidad. Son peligrosas las situaciones que producen metahemoglobinemia adquirida en pacientes sanos debido a que el tratamiento base, el azul de metileno, no tendrá efecto(4)(5).

• Deficiencia del complejo citocromo-b₅-MHb reductasa: puede deberse a la deficiencia del citocromo o la enzima. Se transmite de forma autosómica recesiva y en caso de que la deficiencia se limita a los eritrocitos, la mayoría de lo casos, los síntomas serán leves con cefalea o fatiga, teniendo una esperanza de vida normal. Hay un subtipo de esta enfermedad que aparece en el 10% o 15% de los casos en el que la deficiencia del complejo se localiza en todas las células del organismo. Además de cianosis se acompaña de anormalidades severas del desarrollo (microcefalia, opistótonos, estrabismo, convulsiones y parálisis espástica) por lo que la mayoría de los pacientes suelen fallecer en la infancia(4).

• Deficiencia de la NADPH-MHb reductasa: también autosómica recesiva, la forma heterocigótica no se acompaña de ninguna sintomatología y la hemoglobina suele estar en su valor normal. Únicamente predispone a metahemoglobinemia adquirida y como en la Hb M, el azul de metileno no es un tratamiento útil. La forma homocigótica da cianosis sin otro tipo de clínica. Se ha usado ácido ascórbico para que a largo plazo la cianosis disminuya(2)(3).

Metahemoglobinemia adquirida

Existen varios mecanismos por los que se puede producir metahemoglobinemia, pero el más frecuente es la ingesta o el contacto a través de la piel de un agente oxidante, sobre todo en niños mayores de 6 meses. Los agentes oxidantes se pueden dividir entre los que oxidan directamente a la hemoglobina y los que la oxidan indirectamente después de ser transformados por el metabolismo tisular.

Entre los agentes indirectos más representativos encontramos los nitroderivados de los hidrocarburos aromáticos (nitrobenceno) o aminoderivados (anilina), que por ejemplo esta última es metabolizada por el sistema del citocromo P-450 a un radical libre que genera ROS Este sistema puede explicar por que algunos pacientes que son tratados por vía tópica con anestésicos locales como la benzocaína padecen la enfermedad y otros no (se estima que ocurre en 1 de cada 7000 pacientes). La dapsona, otro fármaco, también produce metahemoglobinemia prolongada. Otros agentes importantes con los nitratos y nitritos que se pueden consumir en aguas contaminadas por fertilizantes nitrogenados provenientes de desechos municipales, industriales o de granjas porcinas. Las bacterias del intestino pueden convertir los nitratos ingeridos en nitritos, más tóxicos. La intoxicación por nitratos suele ocurrir en recién nacidos asociada con la preparación del biberón con agua contaminada(6).

Los agentes directos más importantes son los cloratos, cuya intoxicación tiene un cuadro clínico caracterizado por por un período de latencia de varias horas seguida de náuseas, vómitos, diarreas y luego cianosis, hemólisis y fracaso renal agudo. No es eficaz el tratamiento con azul de metileno. Una tabla más completa con los agentes metahemoglobinizantes conocidos se muestra a continuación:

Ilustración 1. Agentes metahemoglobinizantes (7).

A pesar de todos los agentes descritos anteriormente, la segunda causa más relevante de metahemoglobinemia es la idiopática. Se da en pacientes menores de 6 meses acompañando a situaciones de acidosis, más frecuentemente en diarreas con deshidratación. Hay evidencia que la reducción endógena de la MHb es inhibida con pH ácido y promovida con pH alcalino. Se piensa que los infantes son los más afectados debido a un mecanismo multifactorial: flora bacteriana de especies productoras de nitritos como Escherichia coli o Campylobacter jenuni, la mayor facilidad de la hemoglobina fetal de ser oxidada o los niveles disminuidos de enzimas reductoras en el primer mes de vida (2).

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Las manifestaciones clínicas de la enfermedad van a depender del nivel de metahemoglobinemia alcanzado y se resumen en la siguiente tabla(6)(2):

Metahemoglobinemia	% del total de hemoglobina	Signos y síntomas
<1,5 g/dl	<10	No suelen padecer síntomas excepto con patología subyacente.
1,5-3,0 g/dl	10-20	Cianosis “azul-pizarrosa” y sangre color “chocolate”.
3,0-4,5 g/dl	20-30	Ansiedad, mareo, cefalea y taquicardia.
4,5-7,5 g/dl	30-50	Fatiga, vértigos, taquipnea, confusión e incremento de la taquicardia.
7,5-10,5 g/dl	50-70	Acidosis metabólica de origen láctico con coma, arritmias y convulsiones.
>10,5 g/dl	>70	Muerte.

Además, debido a que en la mayor parte de los casos el origen está en un agente oxidante exógeno, también los pacientes pueden presentar síntomas derivados de cada uno de los compuestos. Así, los nitritos y nitratos producen vasodilatación que puede empeorar la hipoxia tisular. La primaquina o la cloroquina tienen una elevada toxicidad cardíaca. La anilina y los cloratos pueden producir hemólisis y la dapsona puede producir un efecto rebote de los niveles de MHb tras la toma del azul de metileno(6).

DIAGNÓSTICO

La principal consideración ante un paciente cianótico es diferenciar la deoxihemoglobina de la metahemoglobina. Un inicio repentino de la cianosis con síntomas de hipoxia después de la administración o el contacto con uno de los potenciales agentes oxidativos descritos anteriormente nos deben hacer sospechar de metahemoglobinemia. Las pruebas de imágenes anormales pueden orientar ante otras causas de cianosis como insuficiencia respiratoria o malformaciones cardíacas en recién nacidos(3).

Existen métodos a pie de cama del paciente para confirmar la sospecha clínica de metahemoglobinemia. Se puede comparar una gota de sangre del paciente en un papel de filtro con una gota de sangre normal. Al secarse, si el nivel de MHb es mayor del 15% la sangre estará coloreada de un color marrón-chocolate. La orina también puede estar coloreada. Otra prueba consiste en oxigenar una muestra de sangre venosa. La sangre normal se tornará roja brillante mientras que la sangre con MHb no sufrirá ningún cambio. Una última prueba es mezclar una muestra de sangre venosa con cianuro de potasio. La metahemoglobina reaccionará con el cianuro para formar cianometahemoglobina, de un color rosa brillante. Muchas veces también se puede encontrar en el análisis de sangre el agente oxidante causal. No suele ser clínicamente útil pero su identificación es vital en la profilaxis de nuevos episodios(3).

Un paciente tratado con oxígeno al 100% que no mejora es también diagnóstico. Ante un paciente diagnosticado de metahemoglobinemia que no mejora con el tratamiento con azul de metileno, está indicada una evaluación de la enzima NADPH-MHb reductasa y un análisis electroforético sospechando hemoglobina M. La genealogía familiar es útil en estas enfermedades(3).

El método diagnóstico y pronóstico principal para la metahemoglobinemia es la medición de MHb en sangre. El único método fiable es el uso de un cooxímetro. La cooximetría es una técnica espectrofotométrica que permite determinar la hemoglobina total y sus fracciones (Oxihemoglobina, deoxihemoglobina, carboxihemoglobina, metahemoglobina o sulfohemoglobina) debido a la diferencia en los picos de absorbancia de cada una de ellas(8). La metahemoglobina tiene un pico de absorbancia de 630 nm. Sin embargo, hay que tener en cuenta de que pueden obtenerse falsos positivos cuando se ha recogido la muestra después del tratamiento con azul de metileno, ya que este interfiere con las mediciones. También, los modelos antiguos de cooxímetros no son capaces de diferenciar la metahemoglobina de la sulfhemoglobina ya que el pico de absorbancia de esta es de 614 nm y se puede solapar(2). La sulfhemoglobinemia es un diagnóstico diferencial que hay que tener en cuenta en personas tratadas por metahemoglobinemia sin respuesta al tratamiento, con una clínica más leve y de varios meses de evolución. Esta enfermedad se produce por la unión de sulfuros al átomo de hierro de la hemoglobina(3).

Ante un paciente con cianosis y signos y síntomas de hipoxia tisular usualmente se le comprueba la saturación de la hemoglobina mediante un pulsioxímetro y después se pide una medición del oxígeno en sangre con un análisis de sangre arterial. Sin embargo, estas técnicas son inexactas en el caso de la metahemoglobinemia. La medición de oxígeno arterial se refiere al oxígeno libre en sangre y no al unido a la hemoglobina. La presencia de hemoglobinopatías que no interfieren con el intercambio de gases en el alveolo pueden dar una presión de oxígeno elevada aunque los niveles de metahemoglobina sean peligrosamente altos(2).

En el caso de la pulsioximetría, el aparato mide la absorbancia en dos longitudes de onda: 660 nm y 940 nm, para la oxihemoglobina y la deoxihemoglobina. La metahemoglobina tiene una absorbancia similar en las dos longitudes de onda(2). A niveles bajos de MHb, la saturación de oxígeno será solo un poco más baja. Sin embargo, cuando los niveles de MHb aumentan hasta 30% o 35% la saturación de oxígeno se mantiene estable sin importar los niveles de MHb. Una diferencia entre la saturación de oxígeno medida por el pulsioxímetro y la medida en el análisis de sangre arterial es motivo de sospecha de metahemoglobinemia(6). Actualmente existen pulsioxímetros más modernos como el Rad-57 que son capaces medir ocho longitudes de onda, diferenciando más de las dos fracciones típicas de la hemoglobina(4).

TRATAMIENTO

El tratamiento de la metahemoglobinemia hereditaria es solo posible en el caso de que la deficiencia esté en el complejo citocromo-b₅-MHb reductasa y está solo indicado para reducir la cianosis por razones cosméticas. Las opciones de tratamiento incluyen azul de metileno a dosis de 100 mg a 300 mg/día por vía oral o ácido ascórbico a dosis de 300 mg a 1000 mg/día en dosis divididas. También se ha experimentado con riboflavina pero la experiencia clínica es muy limitada. Estos fármacos no tienen ningún efecto en los casos en los que el déficit enzimático esté presente en todas las células del cuerpo. Además, los pacientes con cualquier metahemoglobinemia hereditaria deben evitar cualquier agente oxidante porque cualquier aumento de su nivel basal de MHb puede hacer peligrar su vida(4).

En general, cuando los síntomas son leves en la metahemoglobinemia adquirida, la administración de oxígeno es suficiente. Los propios mecanismos de reducción intracelulares son capaces de reducir la tasa de metahemoglobinemia en un 15% por hora. Cuando los niveles de MHb en pacientes son de 20% en sintomáticos o 30% en asintomáticos se debe instaurar tratamiento específico. Los pacientes con cardiopatía, enfermedad pulmonar o anemia deberán ser tratados cuando el nivel de MHb sea del 10%(6).

Los pacientes con grados severos de MHb representan una emergencia médica y requieren ingreso en la UCI para la estabilización de la vía aérea, la respiración y la circulación. Es prioritaria la administración de oxígeno al 100% con mascarilla y fluidoterapia en pacientes deshidratados, como los recién nacidos con diarrea y acidosis. El oxígeno a presiones elevadas puede disolver en sangre el suficiente oxígeno para, en algunas ocasiones, mantener al paciente con vida. Además, en los casos de intoxicación por ingesta se deberá realizar una descontaminación digestiva con carbón activado. Si precisa descontaminación de la superficie corporal se deberá realizar con agua templada y jabón. Se deberán tratar también complicaciones posibles como las convulsiones o la isquemia coronaria (los agentes metahemoglobinizantes aumentan el riesgo)(4).

El tratamiento específico de elección de las formas graves es el azul de metileno, un agente reductor que actúa mediante la vía de la NADP-MHb reductasa. Se presenta en solución del 1% (10mg/mL) y se debe administrar 1-2mg/kg (o lo que es lo mismo, 0,2mL/kg de la solución al 1%) por vía intravenosa durante 3-5 minutos. La dosis puede ser repetida si la metahemoglobinemia no se resuelve en 30 minutos, pero el azul de metileno debería reducir de manera significativa los niveles de MHb en menos de una hora(2). Los efectos adversos del azul de metileno son náuseas, vómitos, disnea, sudoración, parestesias y puede producir un síndrome serotoninérgico si se toma junto a fármacos serotoninérgicos porque es un inhibidor reversible de la monoamino oxidasa A. También colorea las mucosas, la piel, las heces y la orina de azul(6).

Hay que tener precaución con el azul de metileno en dos grupos de pacientes: niños pequeños y pacientes con deficiencias de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PDH). Los niños pequeños como hemos visto anteriormente tienen una capacidad reductora menor. Los pacientes con déficit de 6GPDH no tienen activa la vía de las hexosas fosfato, la única fuente de NADPH en el glóbulo rojo y, por tanto, perdiendo capacidad reductora. El azul de metileno en realidad es un agente oxidante, es su metabolito, el azul de leucometileno el que tiene capacidad reductora. En pacientes con capacidad reductora disminuida, los grupos antes vistos, el azul de metileno no se va a poder reducir a su metabolito activo y va a actuar como un agente oxidante, empeorando el cuadro clínico y desencadenándose además anemia hemolítica. Por este motivo en pacientes con deficiencia severa de 6GPDH y con metahemoglobinemia que pone en peligro la vida, el tratamiento de elección es la transfusión de sangre. En pacientes con déficit parcial de 6GPDH se pueden usar dosis más bajas de 0,3 a 0,5 mg/kg, pero se debe transfundir si su situación empeora(2).

Existen otros tratamientos que han sido desplazados por el azul de metileno o están siendo investigados. Por ejemplo, la glucosa se ha utilizado porque es la fuente principal de NADH y NADPH en los eritrocitos y es un complemento eficaz junto al tratamiento con azul de metileno. Se están investigando otros tratamientos como los inhibidores del citocromo p-450 cimetidina y ketoconazol (inhiben el metabolismo de fármacos con metabolitos oxidantes como la dapsona)(6), y agentes reductores directos como la N-acetilcisteína (2).

Por último la hemotransfusión se usa excepcionalmente (además del déficit de 6GPDH) en pacientes con metahemoglobinemia mayor del 60%, hemólisis muy grave, manifestaciones clínicas de gravedad como el coma, en la intoxicación por cloratos (el azul de metileno es ineficaz), cuando el azul de metileno está contraindicado, y especialmente en niños pequeños muy graves (4).

BIBLIOGRAFÍA

1. DENNIS K. Harrison. Principios de medicina interna - 19^a Edición, volúmenes 1-2. Aravaca, Madrid; 2016. 3235 p.

2. Wright RO, Lewander WJ, Woolf AD. Methemoglobinemia: etiology, pharmacology, and clinical management. Ann Emerg Med. noviembre de 1999;34(5):646-56.

3. Hall AH, Kulig KW, Rumack BH. Drug- and chemical-induced methaemoglobinaemia. Clinical features and management. Med Toxicol. agosto de 1986;1(4):253-60.

4. Pinillos MÁ. Libro electrónico de toxicología clínica.

5. Smith L. Rodak’s Hematology: Clinical Principles and Applications, 5e. 2015. 912 p.

6. Nogué S. Toxicología clínica. 1.^a ed. Elsevier; 2019. 588 p.

7. Simarro JVC, Mesas AB, Pérez SM, Hernández JB, Vidal ML. Revisión sobre factores productores de metahemoglobina. Enfermería integral: Revista científica del Colegio Oficial de Enfermería de Valencia. 2015;(107):18-24.

8. Sáez PO, Soto AB, Ortega AG, García RD, Ramírez PG, Campuzano EG, et al. Sociedad Española de Bioquímica Clínica y Patología Molecular Comité Científico Comisión Magnitudes Biológicas relacionadas con la Urgencia Médica1 Documento M. Fase 3. Versión 2. :6.

Esferocitosis hereditaria

Autor : David Ruiz Mollá
4º Curso Medicina grupo C (Curso 2020/21)
Código de trabajo : 2002-DRM

Introducción

La esferocitosis hereditaria, o enfermedad de Minkowski-Chauffard, es una enfermedad que se engloba dentro de las anemias hemolíticas congénitas. Se caracteriza por la presencia de esferocitos (eritrocitos con forma esférica) en los frotis de sangre periférica. Es un trastorno bastante común cuya presentación clínica puede variar desde ser portador asintomático hasta presentar la enfermedad con un severo grado de hemólisis. 

Epidemiología

Es la causa más frecuente de hemólisis crónica hereditaria en la población de raza blanca. Su incidencia dentro de la raza blanca está entre 1/5000 en el norte de Europa y 1/2000 en la costa mediterránea, mientras que en otras razas (asiática o negra) no hay buena documentación en cuanto a su prevalencia. 

Etiopatogenia

La etiología de esta enfermedad es predominantemente una mutación genética autosómica dominante (75% de casos), aunque en algunos casos es recesiva (20%). También se ha descrito una pequeña proporción de aparición de novo o esporádica (5%). 

Se trata de una membranopatía en la que los hematíes pierden una parte de su superficie adoptando una morfología esférica, lo que los hace más vulnerables a hemólisis mecánica. En esta forma de esfera, está demostrado que se requiere menor fuerza para fragmentar los eritrocitos. Además, su elasticidad y deformabilidad se ven disminuidas. 

La membrana eritrocitaria está formada por una bicapa de lípidos, en la que también hay colesterol y glucoproteínas. Hay varias proteínas periféricas que interactúan entre ellas (“malla”) para recubrir la cara interior de la bicapa, siendo responsables de la estabilidad y deformabilidad de la membrana. Entre estas proteínas, las más destacadas para la esferocitosis son la espectrina (Sp), la ankirina (banda 2.1, 2.2, 2.3 y 2.6), banda 4.1, banda 4.2, banda 4.9… Otras proteínas se disponen hacia la cara externa, fundamentalmente son los antígenos de los distintos grupos sanguíneos. 

Se han encontrado varias mutaciones, sobre todo de cuatro proteínas de la membrana eritrocitaria: SPTA1 (1q21), SPTB (14q23.3), ANK1 (8p11.21), SLC4A1 ( 17q21.31) y EPB42 (15q15-q21).(1) 

-Déficit de Sp, la proteína más abundante y la que más influye para mantener la “malla proteica” 

-Déficit de α-espectrina: su síntesis es en condiciones normales en exceso (3 o 4 veces más de la que se acaba incorporando en la membrana), por lo que un déficit en esta cadena en uno de los alelos no va a producir manifestaciones clínicas. Un defecto en los 2 alelos se asocia con la forma autosómica recesiva de la esferocitosis. 

-Déficit de β-espectrina: se han determinado varias mutaciones que producen una anomalía en la síntesis de esta cadena. 

-Déficit combinado de Sp con ankirina. 

-Déficit de banda 3. Aparece entre un 10-20% de pacientes con la forma dominante. 

-Déficit combinado de banda 3 con proteína 4.2. 

-Déficit de proteína 4.2. Predomina en la forma autosómica recesiva, encontrándose una disminución grave de la misma o incluso ausencia total. 

Casi la mitad de los pacientes (30-45%) presentan un déficit combinado de Sp y ankirina, seguido de un 30% de casos con déficit de Sp aislada. 

Ilustración 1. Estructura de la membrana eritrocitaria (2) 

Clínica

En cuanto a las manifestaciones clínicas, la más característica consiste en un síndrome hemolítico crónico de intensidad variable, con varios grados de afectación. (3)

Portador asintomático. En varias ocasiones, la afectación puede ser muy leve, como un ligero incremento de reticulocitos, escasas cifras de esferocitos en sangre periférica o fragilidad osmótica alterada, que pueden no ser detectadas en pruebas complementarias de rutina.

Leve. Comprende más de la mitad de los casos de esta patología (60-75%). Cursa sin anemia ni esplenomegalia. 

Moderada. Se presenta en el 20-30% de casos. En este caso, hay presencia de anemia moderada, acompañada de esplenomegalia y en ocasiones ictericia intermitente. La esplenomegalia es debida a que los hematíes de morfología esférica son selectivamente retenidos en el bazo, por lo que este órgano aumenta de volumen. 

Grave. Afortunadamente, sólo el 5% se presentan con esta gravedad. Lo más característico es un síndrome hemolítico intenso que puede llegar a requerir transfusiones. La mayoría de estos casos se caracterizan por ser de herencia autosómica recesiva. Pueden existir crisis aplásicas y retrasos en el crecimiento asociados a esta forma clínica. 

Diagnóstico 

Para el diagnóstico de esta patología se requieren de varias pruebas complementarias que confirmen la existencia de eritrocitos con esta morfología.(4) 

Varios de los hallazgos que se encuentran en esta enfermedad son compatibles a los de otras enfermedades hemolíticas: 

-Estudio de médula ósea: hiperplasia de los precursores eritroides. 

-Analítica y hemograma: aumento de reticulocitos, aumento de la bilirrubina no conjugada y aumento de excreción de urobilinógeno. 

De manera más específica en esta patología, podemos encontrar: 

*Estudio de anemia: 

Generalmente es de tipo normocítica, normocrómica, con un volumen corpuscular medio (VCM) normal o reducido. 

La hemoglobina corpuscular media (HCM) es normal, sin embargo, la concentración de hemoglobina corpuscular media (CHCM) está aumentada en gran proporción de casos documentados. Este dato es un indicador de deshidratación de la célula. 

*Extensión de sangre periférica: 

Presencia de esferocitos: eritrocitos sin palidez central. 

Los pacientes con esferocitosis autosómica dominante (y algunos con autosómica recesiva) muestran esferocitos solamente, mientras que en pacientes con déficit severo de β-espectrina se pueden encontrar también acantocitos y poiquilocitos. En los casos con déficit de banda 3 se puede observar la presencia de “pincered cells” (forma de seta). 

Figura 1. Frotis de sangre periférica. Señalados con flechas, esferocitos (5) 

Una prueba muy útil consiste en el test de fragilidad osmótica eritrocitaria, que cuantifica la capacidad de los eritrocitos de incrementar su volumen tras ser sometidos a una solución hipotónica de cloruro de sodio con concentraciones variadas. Ya que en esta patología la relación superficie/volumen está disminuida, la capacidad de aumentar su volumen se va a ver reducida, por lo que se lisarán con mayor facilidad que los eritrocitos normales o fisiológicos. 

El análisis de las distintas proteínas de la membrana del eritrocito mediante técnica de electroforesis en geles de poliacrilamida con SDS (SDS-PAGE) es utilizado tanto para cuantificar las proteínas como para detectar péptidos anómalos que presentan una migración anormal a lo largo del gel. 

También destacan técnicas de análisis molecular para la identificación de mutaciones en las proteínas de membrana. 

Figura 2. Algoritmo diagnóstico de la esferocitosis hereditaria (6) 

Además, es útil realizar siempre un estudio familiar detallado en estos casos. 

Diagnóstico diferencial

Para un diagnóstico correcto, debe de descartarse cualquier otra causa de anemia hemolítica con morfología esferocítica, como por ejemplo una anemia hemolítica autoinmune (para diferenciarlas, se puede realizar la prueba de Coombs, que será positiva en caso de origen inmune), patologías con hemoglobinas inestables (realizando una electroforesis de la hemoglobina se excluiría esta causa)… 

En el período neonatal, es complicado diferenciarla de la incompatibilidad ABO (que también presenta esta morfología eritrocitaria), aunque en estas situaciones un estudio familiar es de gran ayuda. 

Tratamiento

 

Para un adecuado tratamiento, debe valorarse el estado general de salud del paciente, sus comorbilidades y la afectación clínica de la esferocitosis. En caso de crisis hemolítica, se pueden emplear transfusiones, aunque es recomendable su uso limitado. 

El tratamiento de elección consiste en la esplenectomía. Se trata de una técnica muy eficaz para controlar la anemia, si bien es cierto que la vida media de los eritrocitos continuará disminuida y los esferocitos que se produzcan no desaparecerán (el defecto en la membrana va a seguir existiendo en la producción de células del paciente). Es el tratamiento indicado para los pacientes con anemia hemolítica severa o en aquellos pacientes sintomáticos con litiasis biliar. En algunos estudios, se recomienda realizar la esplenectomía en todo paciente diagnosticado de esferocitosis hereditaria, mientras que otros estudios optan por un tratamiento más conservador. No es recomendable realizarla en pacientes menores de 6 años, ya que hay un gran riesgo de infección y sepsis. Gracias a la esplenectomía se produce una recuperación completa: aumenta la hemoglobina, descienden los reticulocitos y los niveles de bilirrubina. 

El tratamiento con suplementos de ácido fólico está indicado en formas clínicas tanto moderada como severa. Este tratamiento permite evitar descompensaciones por un agotamiento de la reserva de folato y evita la aparición de crisis megaloblásticas, una complicación frecuente. 

En casos en los que se observe una sobrecarga de hierro secundaria al síndrome hemolítico crónico con transfusiones, se deben administrar quelantes de hierro. 

Pronóstico y seguimiento

Según el tipo clínico, el paciente puede presentar crisis hemolíticas más o menos severas, por lo que el pronóstico es variable. 

La crisis aplásica por infección de parvovirus B19 es la complicación más relevante en estos casos. Se puede acompañar de fiebre, náuseas y vómitos, dolor abdominal, cefalea y anemia leve o severa. También pueden aparecer crisis megaloblásticas (por aporte insuficiente de ácido fólico). 

La primera complicación que se describió en pacientes con esta patología fue la litiasis biliar. Es más frecuente su aparición en adolescentes y adultos (el 55-85% de pacientes con esferocitosis van a presentar algún episodio de litiasis). 

Debe realizarse un seguimiento adecuado de estos pacientes para evitar o tratar las posibles complicaciones, de este modo se conseguirá una buena calidad de vida. 

Bibliografía 

1.- Arce Hernández AA, Villaescusa Blanco R. Organización de la membrana celular: banda 3, estructura y función. Revista Cubana de Hematología, Inmunología y Hemoterapia. diciembre de 2005;21(3):0-0. 

2.- Arbesú G. Esferocitosis hereditaria (EH) Aspectos clínicos. 2009;4. 

3.- Alonso MAS. Manual práctico de hematología clínica. Antares; 2012. 547 p. 

4.- Facultad de Medicina, CHUA. Apuntes y presentaciones sobre las anemias, elaborados por el profesorado de Hematología. 

5.- Team HJ. Spherocytosis and hereditary spherocytosis causes, symptoms & treatment [Internet]. Health Jade. 2018 [citado 24 de diciembre de 2020]. Disponible en: https://healthjade.net/spherocytosis/ 

6.- Esferocitosis hereditaria: aspectos clínicos, bioquímicos y moleculares [Internet]. [citado 24 de diciembre de 2020]. Disponible en: http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0864-02892002000100001

Anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos calientes

Autora : Ana Belén Tárraga Ibáñez

4º Curso Medicina Grupo A (Curso 2020-2021)

Código de trabajo : 2001-ABTI

INTRODUCCIÓN 

La anemia hemolítica autoinmune o AHAI es una patología adquirida que consiste en la destrucción de hematíes por anticuerpos producidos frente a antígenos eritrocitarios (1). En la mayoría de pacientes está causada por autoanticuerpos calientes (70-80%) (1). Los autoanticuerpos fríos, encontrados con menos frecuencia, pueden aparecer de forma aislada o combinada junto a los calientes, estos casos son denominados como anemias hemolíticas autoinmunes de tipo mixto y son excepcionales (2). 

La AHAI por anticuerpos calientes, de la que nos encargaremos en el presente escrito, es aquella anemia causada por autoanticuerpos capaces de combinarse fácilmente a 37 °C con su antígeno eritrocitario correspondiente (1). Salvo en un 30% de los casos en los que hay remisión permanente tras el tratamiento inicial, la mayoría de las veces tiene un carácter crónico y recidivante (3). 

El autoanticuerpo caliente más común es de clase IgG e in vitro tiene un comportamiento muy similar a los aloanticuerpos contra los antígenos del sistema Rh ya que se une comúnmente a epítopos de dicho sistema (1). 

Son idiopáticas en su mayoría (50-60%) (4), no obstante, en algunas ocasiones son secundarias a distintas entidades que enumeraremos a continuación (1): 

-Neoplasias como los linfomas, la leucemia linfocítica crónica, el sarcoma de Kaposi o el quiste dermoide de ovario. 

-Trastornos autoinmunes entre los que destacamos el lupus eritematoso sistémico. También puede encontrarse en artritis reumatoide y en la colitis ulcerosa. 

-Infecciones como la hepatitis C. 

-Inmunodeficiencia por VIH, inmunodeficiencia común variable o síndrome linfoproliferativo autoinmune. 

-Posteriormente a un trasplante de médula ósea. 

-Es una complicación importante en el tratamiento con análogos de nucleósidos (2). También puede asociarse a otros fármacos como las penicilinas, las cefalosporinas, la alfametildopa, L-dopa, diclofenaco, ibuprofeno y procainamida, entre otros (5). 

EPIDEMIOLOGÍA 

La AHAI por anticuerpos calientes afecta aproximadamente de 1 a 3 personas por cada 100.000 anualmente y, aunque puede ocurrir a cualquier edad, la edad mediana de aparición se encuentra a los 52 años (6). Es ligeramente más frecuente encontrarla en mujeres (6). 

PATOGENIA 

Normalmente, al final de la vida normal de los hematíes estos se destruyen en el sistema retículoendotelial del bazo y otros órganos como el hígado y la médula ósea (1). En las anemias hemolíticas este proceso de eliminación nos permite clasificarlas en dos tipos: las extravasculares, si la hemólisis se ha producido en el sistema reticuloendotelial; o las anemias intravasculares, si la hemólisis ocurre principalmente en el interior del torrente sanguíneo (1). 

La hemólisis en la AHAI por anticuerpos calientes es la propia de las inmunoglobuinas G, es decir, extravascular (3). La destrucción de los glóbulos rojos, por lo tanto, está mediada por el sistema mononuclear fagocítico del bazo (3). Los eritrocitos recubiertos de IgG son reconocidos por los macrófagos esplénicos gracias a sus receptores Fcγ que se unen a la cadena pesada de las IgG (3). Esto conduce a la completa fagocitación de los glóbulos rojos o a la eliminación de una porción de la membrana de los mismos, lo que da como resultado microesferocitos que vuelven a la circulación y se visualizan en los frotis de sangre periférica (1)(3). Estos esferocitos se deforman con menos facilidad que los normales por lo que son más susceptibles a quedarse retenidos en los sinusoides esplénicos en su siguiente paso por el bazo, acortando su vida media (1). 

Ilustración 1: Las flechas señalan microesferocitos, típicos de la anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos calientes (3). 

La hemólisis extravascular en el bazo también puede deberse a la citotoxicidad mediada por linfocitos dependientes de anticuerpos que también poseen receptores Fc, lo que se conoce como Citotoxicidad Celular Dependiente de Anticuerpos (ADCC) (1). 

Algunos subtipos de IgG también pueden activar el complemento, de forma que se depositen en los hematíes fragmentos C3 que luego son eliminados por los macrófagos del hígado que tengan receptores para estos fragmentos del complejo C3 (3). No obstante, en estos casos lo más probable es que el complemento no esté unido por un anticuerpo IgG, sino por pequeñas e indetectables cantidades de autoanticuerpos IgM.(1). 

En los casos más graves, la activación del complemento provoca la activación del complejo de ataque a la membrana (C5b-9) en la superficie de los eritrocitos lo que desencadena hemólisis intravascular con hemoglobinuria y niveles de lactato deshidrogenasa marcadamente elevados (3). 

Prácticamente todos los autoanticuerpos calientes son panaglutininas, es decir, cuando se enfrentan a todos los glóbulos rojos reactivos del banco de sangre reaccionan con todos ellos (5). 

SÍNTOMAS Y SIGNOS 

La anemia hemolítica autoinmune caliente es una enfermedad crónica y recidivante cuyos síntomas se desarrollan generalmente de forma gradual a lo largo de varias semanas o meses pero, en ocasiones, pueden desarrollarse repentinamente en unos pocos días (6). Estos síntomas pueden variar entre pacientes dependiendo del grado de hemólisis, la velocidad de aparición y la presencia de comorbilidades coexistentes (6). De hecho, algunos de los pacientes en los que la enfermedad se ha desarrollado paulatinamente son asintomáticos.(6) 

Los síntomas más comunes de la anemia incluyen fatiga, disnea, palpitaciones, mareos y palidez (6). La hemólisis intravascular intensa es una emergencia médica que puede manifestarse como dolor torácico, letargo, confusión e, incluso, signos cardiopulmonares como taquicardia, edemas periféricos y presión venosa yugular elevada (3). La hemólisis también puede producir ictericia y orina de pigmentación oscura. En los pacientes con trastornos linfoproliferativos puede haber adenopatías y esplenomegalia (5)(3). 

La AHAI también se asocia con un mayor riesgo de eventos trombóticos a nivel venoso (en un 15-30% de los pacientes puede haber episodios de trombosis venosa profunda y/o embolia pulmonar (3)) y, de forma excepcional, a nivel arterial (infartos de miocardio o cerebrales) (6). 

DIAGNÓSTICO 

Esta patología puede sospecharse tras una evaluación clínica exhaustiva que nos permita identificar los signos y síntomas ya mencionados y un historial detallado del paciente que puede acompañarse de una diversidad de pruebas. Entre ellas destacamos análisis de sangre que evidencien anemia (normo o macrocítica de intensidad variable) y hemólisis (5)(6). Los resultados comunes de las pruebas laboratorio son los siguientes (3): 

*Niveles descendidos de hemoglobina. 

*Reticulocitosis como expresión de una médula ósea hiperregenerativa. 

*Elevación de la lactato deshidrogenasa, liberada de los hematíes destruidos. 

*Descenso de la haptoglobina debido a que esta proteína se encarga de retirar la hemoglobina y, por lo tanto, se consume cuando se liberan valores elevados de hemoglobina en la sangre como consecuencia de procesos de hemólisis. 

*Ascenso de la bilirrubina indirecta cuando la conversión de hemoglobina a bilirrubina supera la capacidad del hígado para conjugarla y excretarla. 

*Prueba de antiglobulina directa positiva. 

La rentabilidad del estudio del frotis de sangre periférica es bastante alta debido a su bajo coste y su gran aportación diagnóstica hematológica general (5). Los datos que encontramos en las AHAI son la policromasia (células grisáceas que corresponden a reticulocitos) y la presencia de esferocitos (5). 

La prueba de antiglobulina directa (PAD) o test de Coombs directo se usa para determinar la existencia de autoanticuerpos (IgG, IgM, IgA) o proteínas del complemento (C3d) unidos a los hematíes del paciente (1). Para realizar esta prueba se emplea un antisuero llamado, suero de Coombs (1). Hay dos tipos de suero: los monoespecíficos y los poliespecíficos (7). Mientras que los sueros monoespecíficos reconocen las inmunoglobulinas o el complemento, los poliespecíficos reconocen ambas entidades (7). 

Históricamente este suero se elaboraba inmunizando conejos con inmunoglobulina humana. De este modo, los conejos producían anticuerpos contra inmunoglobulinas humanas y el complemento que se purificaban obteniendo un reactivo de Coombs poliespecífico (3)(7). Actualmente los reactivos se fabrican inyectando proteínas purificadas (3). 

La prueba se realiza obteniendo glóbulos rojos lavados del paciente (Panel A de la Ilustración 2) e incubándolos con anticuerpos anti-IgG humana y anti-C3d humana (reactivo de Coombs) como observamos en el Panel B (3). En la AHAI por anticuerpos calientes, los anticuerpos antihumanos, los anticuerpos anti-C3d o ambos forman enlaces (aglutinación) entre los glóbulos rojos (Panel C) (3). La implicación de IgA o IgM es infrecuente (5). 

Ilustración 2: Prueba de antiglobulina directa en paciente que presenta anticuerpos IgG contra sus hematíes (3). 

No obstante, una PAD positiva también podría darse ante la presencia de aloanticuerpos pertenecientes, por ejemplo, a una reacción transfusional retardada, por lo que es importante revisar el historial transfusional del paciente ya que se deberá descartar la presencia de aloanticuerpos si se va a realizar una transfusión (1). Enumeramos a continuación las situaciones en las que la PAD puede ser positiva sin significar estrictamente que el paciente tiene una AHAI (1): 

*La presencia de autoanticuerpos en la superficie eritrocitaria sin que estén provocando anemia hemolítica. Es excepcional encontrarlos en individuos completamente sanos. 

*Aloanticuerpos en la enfermedad hemolítica del recién nacido. 

*Anticuerpos dirigidos a fármacos depositados sobre el eritrocito. 

*Anticuerpos adheridos a los hematíes debido al daño de la superficie eritrocitaria producida por algunos fármacos como las cefalosporinas. 

*Administración de anti-D como tratamiento de la púrpura trombocitopénica idiopática (PTI). 

*Anticuerpos producidos por linfocitos pasajeros en el trasplante de órganos y médula ósea. 

*Unión inespecífica de inmunoglobulinas a hematíes en pacientes con hipergammaglobulinemia o con mieloma múltiple. 

*Anticuerpos antifosfolípido, que reaccionan de forma cruzada. 

El test de Coombs o prueba de la antiglobulina indirecta (PAI) es aquella que en lugar de detectar anticuerpos unidos a hematíes en una muestra de eritrocitos del paciente identifica anticuerpos libres en el suero del mismo (1). La PAI puede ser positiva en la AHAI por anticuerpos calientes si hay una cantidad suficiente de inmunoglobulinas libres en el suero (1). Estos anticuerpos libres en el suero pueden ser detectados asimismo con la utilización de glóbulos rojos tratados con enzimas como la tripsina o la papaína (1). Estas pruebas pueden ser positivas en ocasiones en el suero de pacientes en los que la PAD es negativa (1). 

TRATAMIENTO 

El tratamiento de primera línea en la anemia hemolítica por anticuerpos calientes consiste en corticosteroides como la prednisona (de 1 a 2 mg diarios por kilogramo de peso corporal de prednisona administrada por vía oral o una dosis equivalente intravenosa de metilprednisolona) (6)(3). Esta debe continuarse hasta alcanzar niveles de hemoglobina superiores a 10 g/dL, lo cual se consigue en la mayoría de los casos en 2 o 3 semanas (3). Si el tratamiento es eficaz debe reducirse la dosis gradualmente en un periodo de 4 a 6 meses (3). Algunos estudios retrospectivos sugieren que alrededor del 20-30% de los pacientes permanecen en remisión después de suspender la prednisona (3). 

Otra opción de tratamiento de primera línea es la terapia concomitante de rituximab con glucocorticoides (6)(3). El rituximab es un anticuerpo monoclonal creado artificialmente que se dirige a linfocitos de la estirpe B, los encargados de producir los anticuerpos que destruyen prematuramente los glóbulos rojos (6). Dos ensayos controlados aleatorios obtuvieron mejores resultados con la terapia combinada (glucocorticoides-rituximab) que con la monoterapia y en otro estudio se observó, además, que no hay diferencia en la tasa de efectos adversos entre ambos grupos (3). 

Históricamente la segunda línea terapéutica consistía en la esplenectomía, no obstante, debido al riesgo elevado de infecciones y trombosis post- esplenectomía, ahora se prefiere el rituximab en monoterapia en pacientes que inicialmente han sido tratados exclusivamente con glucocorticoides y que no tienen respuesta inicial o presentan una recaída (3). 

Más del 50% de los pacientes con recaída tras los glucocorticoides tienen respuesta a la esplenectomía, sin embargo, el 25% de estos pacientes que han obtenido una respuesta tienen una recaída en el primer año (3). Por lo tanto, muchos profesionales prefieren tratar con otras terapias relativamente menos tóxicas y reservar la esplenectomía para casos graves que requieren prednisona continua y son refractarios al resto de tratamientos (6). Debe administrarse la vacuna frente al neumococo y el meningococo (y repetir cada cinco años) a los pacientes candidatos a ser esplenectomizados por el alto riesgo de infección de bacterias encapsuladas (5)(8). 

Las opciones terapéuticas menos agresivas consistirían en medicamentos inmunosupresores como el micofenolato de mofetilo, la azatioprina o la ciclofosfamida (6). El micofenolato de mofetilo se ha empleado con éxito en algunos casos de AHAI, no tiene reacciones adversas significativas y tiene menor riesgo de infecciones que la ciclofosfamida (8). Se ha observado que los pacientes con AHAI asociado a síndrome linfoproliferativo autoimune tienen una buena respuesta a sirolimus (3). 

En las personas con trastornos subyacentes, el tratamiento base sumado al de dichas patologías suele mejorar notablemente la anemia (6). 

De forma paliativa (no curativa), pueden ser necesarias transfusiones de hematíes para mantener los valores adecuados de hemoglobina en casos graves (6). Sin embargo, estas transfusiones son de riesgo debido a que la presencia de autoanticuerpos en el plasma (que reaccionan en la prueba pero no tienen relevancia clínica en la transfusión) dificulta la interpretación de las pruebas cruzadas ya que como, por lo general, van a dar resultados de incompatibilidad, existe el riesgo de pasar por alto la presencia de aloanticuerpos que sí tienen importancia clínica (8). Por lo tanto, si se requiere la transfusión, se deben administrar las unidades menos incompatibles con un ritmo de infusión lento y bajo una vigilancia estrecha (8). 

Una vez lograda la remisión de la enfermedad, el servicio de Hematología debe hacer un seguimiento cada 3 o 4 meses a los pacientes mediante la evaluación clínica, frotis de sangre periférica y PAD (8). En las recaídas se deberá valorar nuevamente la posible presencia de un proceso subyacente como enfermedad autoinmunes sistémicas o una hemopatía maligna (8). 

TERAPIAS EN INVESTIGACIÓN 

Se ha empleado en casos refractarios la infusión de concentrados de plaquetas cargadas con vincristina, el danazol, la IgG intravenosa y las plasmaferesis, no obstante, estas han presentado menores beneficios a largo plazo (8). 

El danazol es un esteroide sintético que reduce signifcativamente los niveles de IgG, IgM e IgA. Los resultados obtenidos con este fármaco son variables (8). 

En niños y adultos con enfermedades pulmonares y cardiopatías que requieren transfusión se ha observado el beneficioso efecto de administrar durante 5 días IgG por vía intravenosa (8). 

Las plasmaféresis pueden ser de utilidad momentánea en los pacientes con hemólisis críticas mientras el tratamiento principal hace efecto (8). 

Aunque la mayoría de pacientes con AHAI presentan reticulocitosis, en algunos casos los anticuerpos reaccionan con los reticulocitos y las células progenitoras eritroides causando reticulocitopenia. En estos pacientes, algunos autores han obtenido buenos resultados con la administración subcutánea de eritropoyetina (8). 

Otras líneas de investigación barajan el uso de fármacos como ciclosporina o alemtuzumab para tratar la AHAI por anticuerpos calientes (3). Los riesgos y beneficios de estos fármacos en la anemia hemolítica autoinmune no se han definido ni conocemos las tasas de respuesta exactas (3). 

Otros fármacos dirigidos a distintas partes del sistema inmune que podrían ser útiles en casos refractarios y se encuentran en estudio son fostamatinib, ixazomib, ibrutinib, daratumumab e inhibidores del complemento (6)(3). Fostamatinib es un inhibidor de la tirosina quinasa que previene la fagocitosis y la activación de macrófagos del bazo aprobado en trombocitopenia inmunitaria (3). El ixazomib es un inhibidor del proteosoma y el ibrutinib es un inhibidor del receptor de los linfocitos B (3). 

PRONÓSTICO 

Tras el tratamiento solo un 30% de los pacientes se curarán y el resto desarrollará a corto o largo plazo episodios recurrentes de hemólisis (6). La mayoría de las personas con AHAI sobreviven, no obstante, la tasa de mortalidad se sitúa alrededor de un 5% (6). Esta mortalidad se atribuye principalmente a fenómenos vasculares (embolia pulmonar, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular) e infecciones (6) (3). Los recuentos absolutos bajos de reticulocitos (<60.000 por milímetro cúbico) y la presencia de los poco frecuentes autoanticuerpos IgM calientes son predictores de un mayor riesgo de muerte (3). 

BIBLIOGRAFÍA 

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