Anemia hemolítica autoinmune inducida por fármacos

Autora : Lucía O. M.

4º Curso de Medicina grupo "A" (Curso 2025/26)

Código de trabajo : 2502-LOM

DEFINICIÓN Y MECANISMO

Las anemias hemolíticas autoinmunes (AHAI) conforman un grupo heterogéneo de anemias, cuya característica común son los autoanticuerpos dirigidos contra antígenos situados en la membrana de los glóbulos rojos del paciente (1). Cuando esta activación del sistema inmunitario ha sido causada por un medicamento, podemos decir que nos encontramos ante una AHAI secundaria inducida por fármacos (AHAI-F) (2).

En la mayoría de los casos, los eritrocitos unidos a anticuerpos son fagocitados por los macrófagos del sistema reticuloendotelial en el bazo y/o en el hígado (3); mientras que una proporción más pequeña de los hematíes son degradados por el sistema del complemento (4). De esta forma, podemos clasificar la AHAI-F como una anemia hemolítica mayormente de tipo extravascular (3), causada por anomalías extrínsecas al eritrocito (5).

Los anticuerpos implicados son más frecuentemente del tipo IgG, desencadenando la hemólisis en el bazo, mientras que los anticuerpos de tipo IgM son los responsables de la activación del complemento (4). Estos anticuerpos actúan a temperatura corporal, clasificando la AHAI-F como una AHAI por anticuerpos calientes (5).

Se presenta en las siguientes horas o días tras la administración del medicamento, en forma de proceso agudo (3).

ETIOLOGÍA Y EPIDEMIOLOGÍA

La mayoría de las AHAI acaban siendo catalogadas como idiopáticas, de forma que una importante proporción de las AHAI-F no son diagnosticadas como tales (3). Al igual que las demás AHAI por anticuerpos calientes, es más frecuente en mujeres (5).

Algunos fármacos como la metildopa o la levodopa estimulan la producción de anticuerpos contra los antígenos del grupo Rh, mientras que otros actúan contra el complejo antibiótico-membrana eritrocítica. Este último grupo forma un mecanismo transitorio de hapteno, que puede ser estable (penicilina, cefalosporinas) o inestable (quinidina, sulfamidas) (5).

Así, podemos clasificar los fármacos en tres tipos de mecanismos (ver tabla 1): (5)

1. Autoanticuerpos contra los antígenos del grupo Rh (tipo metildopa): Levodopa, cefalosporinas, ibuprofeno, diclofenaco, interferón alfa, ácido mefenámico, procainamida, tenipósido, tioridazina, y tolmetina.
2. Autoanticuerpos contra el complejo ATB-membrana eritrocítica:
1. Hapteno estable (tipo penicilina): Cefalosporinas, tetraciclinas, tolbutamida, fluoresceína sódica.
2. Hapteno inestable o mecanismo desconocido (tipo sulfamidas): Ácido aminosalicílico, cefalosporinas, anfotericina B, antazolina, clorpropamida, dietilestibestrol, doxepina, hidroclorotiazida, isoniacida, probenecid, quinidina, quinina, rifampicina, sulfonamidas, tiopental.

De cualquier manera, los fármacos más asociados a la AHAI-F pertenecen a uno de los siguientes grupos: (2)(3)

1. Antibióticos: cefalosporinas, penicilinas.
2. AINEs: ibuprofeno.
3. Agentes quimioterápicos.

CLÍNICA

En la AHAI por anticuerpos calientes, los síntomas suelen ser secundarios a la anemia (5), incluyendo cualquiera de los siguientes: orina oscura, fatiga, palidez cutánea, taquicardia, disnea, o ictericia (2).

En casos graves, también podemos los siguientes: (5)

• Dolor torácico.
• Síncope.
• Insuficiencia cardíaca o hepática.
• Esplenomegalia leve (típica).
• Eventos tromboembólicos venosos (frecuentes).

DIAGNÓSTICO

Para el diagnóstico de AHAI-F, se requieren los mismos criterios que para el diagnóstico de AHAI: anemia, datos bioquímicos de hemólisis, y test de Coombs directo (CD) positivo (1).

1. Hemograma: encontraremos una anemia con un VCM posiblemente elevado, debido a la reticulocitosis extrema (5) y a la aglutinación de los hematíes (1). También podemos encontrar CHCH elevada (4).
2. Bioquímica: datos de hemólisis como aumento de la enzima lactato deshidrogranasa (LDH), hiperbilirrubinemia a costa de bilirrubina indirecta, y disminución de la haptoglobina (2) (4) (5). 

Otras pruebas que se pueden solicitar son:

1. Frotis de sangre periférica (FSP): se observan microesferocitos (a pesar de la VCM) y policromasia (4) (5). Ver imagen 1.
2. Recuento de reticulocitos: elevado, como corresponde a una anemia regenerativa como la AHAI (2) (4) (5).
3. Función renal: hemoglobinuria (2) (4).

Por otro lado, la prueba de Coombs directa (también llamada prueba de antiglobulina directa) es altamente sensible para la AH autoinmunitaria, pero poco específica para determinar la diana del anticuerpo; lo que significa que la prueba puede ser positiva aún en ausencia de AHAI. En casos donde los autoanticuerpos, en lugar de ser tipo IgG, son tipo IgA, o si la densidad de anticuerpos es muy baja, la CD puede producir falsos negativos (5).

La prueba CD también puede producir falsos positivos, debido a la presencia de anticuerpos clínicamente irrelevantes, paraproteínas elevadas debido a terapias previas, o aloanticuerpos después de transfusiones. (5)

Un patrón en la prueba CD de reacción positiva con anti-IgG, que sin embargo sea negativa con anti-C3, correspondería a la AHAI idiopática y la AHAI-F. Es raro encontrar una reacción que sea positiva tanto a anti-IgG como a anti-C3 (5).

No menos importante que los datos bioquímicos, son una buena historia clínica y una exploración física adecuada que, por ejemplo, nos puede confirmar una esplenomegalia (2).

TRATAMIENTO

El primer paso debe ser siempre la supresión del medicamento que pueda estar causando la AHAI. Una vez dejan de tomarlo, los pacientes suelen tener un buen pronóstico (2) (5).

En segundo lugar, suele venir la administración de corticosteroides como la metilprednisolona (4) para suprimir la respuesta inmunitaria, y en casos refractarios, las infusiones de inmunoglobulina IV (2) (5).

Para los pacientes con anemia grave y/o respuesta insuficiente, está indicada la transfusión de sangre (2) (5); sin embargo, algunos pacientes pueden presentar panaglutininas contra antígenos presentes en la mayoría de los donantes, dificultando la búsqueda de concentrados de hematíes compatibles y limitando las indicaciones (1).

Otros tratamientos incluyen el uso de fármacos inmunosupresores adicionales, suplementos de ácido fólico, y/o esplenectomía (2) (5). La adición precoz de rituximan en algunas AHAI ha demostrado buenos resultados en los estudios, y puede ser por tanto una opción a valorar (1).

PRONÓSTICO

Los pacientes suelen llevar un buen pronóstico una vez dejan de tomar el fármaco responsable de la reacción inmunitaria (2). En las AHAI tipo metildopa, la hemólisis se suele detener hacia las tres semanas pero la prueba CD puede persistir positiva durante más de un año; mientras que en las AHAI mediadas por hapteno, la hemólisis cesa cuando el fármaco es eliminado del plasma (5).

CASO CLÍNICO

Proponemos a continuación un caso clínico para los alumnos, simplificado del paper de Queiroz et. al. (2024) (4). Se proponen las siguientes preguntas, a responder conforme se avanza en la lectura:

1. ¿Qué pruebas iniciales pedirías?
2. ¿Cuál es la sospecha diagnóstica inicial?
3. ¿Cuál podría ser una pauta de tratamiento?

Hombre de 74 años con antecedentes de insuficiencia cardíaca (IC). Refiere que hace aproximadamente dos meses comenzó con tos seca, astenia y edema generalizado. Fue ingresado y recibió tratamiento para neumonía, también fue sometido a un procedimiento de cateterismo. Fue dado de alta del hospital con medicación para la IC y claritromicina (ATB macrólido). Regresa tres semanas después presentando fiebre, hipotensión, tos y astenia. Se ingresa de nuevo y se inicia tratamiento con cefepima (betalactámico 4ª generación).

Responde la pregunta 1

¿Qué pruebas iniciales pedirías?

Al ser ingresado, se solicitaron las siguientes pruebas:

1. BQ: aumento de LDH. Sin otras alteraciones.
2. Hemograma: anemia con disminución progresiva de la Hb, policromasia, VCM elevada y CHCH elevados.
3. FSP: recuento de reticulocitos elevado.
4. Función hepática: hiperbilirrubinemia a costa de bilirrubina indirecta.
5. Función renal: hemoglobinuria
6. Coombs directo: positivo para IgG.

Responde la pregunta 2

¿Cuál es la sospecha diagnóstica inicial?

Se sospechó una anemia hemolítica extravascular de origen autoinmune, posiblemente relacionada con el tratamiento de claritromicina.

Responde la pregunta 3

¿Cuál podría ser una pauta de tratamiento?

1. Supresión del fármaco que pueda estar causando el cuadro (claritromicina, sustituida por cefepima).
2. Corticoides (metilprednisolona) y suplementos de ácido fólico.

Si la anemia progresara o la respuesta fuera insuficiente, se podrían valorar una trasfusión de sangre, otros fármacos inmunosupresores como el rituximab, e incluso una esplenectomía.

ANEXOS

Tabla 1: Fármacos que pueden causar anemia hemolítica por anticuerpos calientes [Gerber G.F et al (2024) Manual MSD Versión para profesionales].

Imagen 1: Esferocitos [Gerber G.F et al (2024) Manual MSD Versión para profesionales].

BIBLIOGRAFÍA

1.- Argüello Marina, M., López Rubio, M., & Castilla García, L. (2023). Anemia hemolítica autoinmune. Medicina Clínica, 160(1), 30-38. Consultado el 28/9/2025. Disponible en: https://doi.org/10.1016/j.medcli.2022.07.021

2.- MedlinePlus en español [Internet]. Bethesda (MD): Biblioteca Nacional de Medicina (EE. UU.). (2025). Anemia hemolítica inmunitaria inducida por medicamentos; [última revisión 2/3/2025]. Consultado el 8/9/2025. Disponible en: https://medlineplus.gov/spanish/ency/article/000578.htm

3.- Canoa Rico A, García Ferreiro A, Roriguez Zorilla S, Martínez González A. (2021). Anemia hemolítica autoinmune inducida por fármacos, como efecto adverso a vacuna frente a COVID-19, descripción de 1 caso y revisión de la bibliografía; [aceptado 10/10/2021]. Galicia Clin 2021; 82-4: 218 - 219.

4.- Queiroz, D. L., Campos, B. R., Dresch, G. E., Stela, M. V. L., Souza, M. A., Andrighetti, T. T., Chaves, M. A. F., & Barros, M. F. (2024). Relato de caso: Anemia hemolítica autoimune induzida por medicamentos. Hematology, Transfusion and Cell Therapy, 46(Suppl. 4), S71. Consultado el 28/9/2025. Disponible en: https://doi.org/10.1016/j.htct.2024.09.119

5.- Gerber G F, Spivak J L. (2024) Anemia hemolítica autoinmunitaria; [última modificación sept 2024]. Manual MSD Versión para profesionales. Consultado el 8/9/2025. Disponible en: https://www.msdmanuals.com/es/professional/hematología-y-oncología/anemias-causadas-por-hemólisis/anemia-hemolítica-autoinmunitaria?ruleredirectid=756