Deficiencia de piruvato kinasa

 

Autora : Carmen Eulalia Jiménez López

4º Curso de Medicina grupo "C" (Curso 2024/25)

Código de trabajo : 2418-CJL

INTRODUCCIÓN

La deficiencia de piruvato kinasa es la causa de anemia hemolítica crónica no esferocítica más común. Esta es una enzima que cataliza la transformación de fosfoenolpiruvato y ADP en piruvato y ATP (ilustración 1), siendo así una enzima clave en la ruta central del metabolismo de los carbohidratos de todas las células vivas y en la regulación de la glucólisis y gluconeogénesis, por lo que, al estar deficiente en los eritrocitos, estos se destruirán precozmente al no ser capaces de compensar dicho defecto, siendo esta la causa de la anemia hemolítica.

Ilustración 1: actividad de la piruvato kinasa (1)

MECANISMO ETIOPATOGÉNICO

La deficiencia de piruvato quinasa es una enfermedad genética autosómica recesiva debida a una  mutación en el gen PKLR, pero que afecta de manera dominante a la isoforma R.

En humanos se han encontrado cuatro isoenzimas de la piruvato kinasa específicas de tejido: PKM1 (tejidos adultos), PKM2 (tejidos proliferativos), LPK (hígado, córtex renal, intestino delgado y células beta pancreáticas) y RPK (exclusiva de las células eritroides), codificadas por los genes estructurales, PKM (cromosoma 15, las isoformas M1 y M2) y PKLR (cromosoma 1, isoformas L y R) (2).

Los eritrocitos utilizan principalmente la glicolisis, la ruta de las pentosas fostato y el glutatión para cubrir sus necesidades metabólicas. Sin embargo, son células muy especializadas que carecen de núcleo, mitocondrias y retículo endoplasmático, de manera que no pueden realizar fosforilación oxidativa, dependiendo casi exclusivamente de la glucólisis para la producción de ATP y mantener su integridad.

La presencia de RPKs no funcionales llevarán entonces a una disminución de ATP y aumento de 2,3-DPG dentro del eritrocito, alterando su homeostasis y vida media, causando hemólisis intravascular y destrucción prematura de los eritrocitos deficientes en el bazo (2).

EPIDEMIOLOGÍA

Se han descrito casos graves con gran número y variedad de mutaciones en el gen PKLR, y al ser del tipo autosómicas recesivas, presentan una amplia distribución geográfica y étnica (2), aunque la prevalencia de la deficiencia de piruvato kinasa no se conoce con exactitud todavía, es estimada en 1-9 casos cada 100000 RNV (3).

No obstante, dicha prevalencia, además de ser una estimación, está infraestimada por la baja sospecha clínica de los casos leves, las dificultades del correcto diagnóstico y la gran lista de diagnósticos diferenciales. Los avances de las técnicas moleculares nos ayudarán a mejorar el diagnóstico (4) y, por lo tanto, conocer su verdadera incidencia.

 

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de la deficiencia de piruvato kinasa debe sospecharse en presencia de signos y síntomas clínicos y marcadores de laboratorio de anemia hemolítica. Estos son: esplenomegalia, ictericia, cálculos biliares, aumento de reticulocitos, hiperbilirrubinemia indirecta e hiperferritinemia leve, aunque hay una presentación clínica puede ser distinta según los grupos de edad.

Los antecedentes familiares no suelen darnos demasiada información, dado que es un trastorno genético de herencia autosómica recesiva, con la excepción de abortos y hermanos afectados. El diagnóstico se basa en la exclusión de las causas más comunes de hemólisis, la demostración de una actividad enzimática PK reducida y en la detección de mutaciones homocigotas y heterocigotas en el gen PKLR.

La actividad enzimática de la piruvato kinasa se determina habitualmente en eritrocitos lisados mediante espectrofotometría, teniendo en cuenta que esta actividad es dependiente de la edad de los glóbulos rojos: será más alta en los reticulocitos, por lo que si hay reticulocitosis puede dar niveles normales que no son ciertos. Así, si hay niveles normales de PK, debo sospechar su deficiencia cuando los niveles de las otras enzimas dependientes de la edad de los eritrocitos (como la hexoquinasa) son altos en comparación con la PK. no existe correlación entre la gravedad y el grado de actividad enzimática in vitro.

El diagnostico debe confirmarse con la genotipificación de PKLR porque se requiere un volumen pequeño, no se ve afectado por transfusiones y es útil en el diagnóstico prenatal. Las mutaciones, en la mayoría de los casos, son sustituciones sin sentido, siendo las más comunes la R510Q, la R486W o la R479H según el área geográfica. A veces pueden ser difícil de identificar, por lo que se recomienda hacer, además de esto, lo anterior (5).

 

PRESENTACIÓN CLÍNICA

La presentación clínica es variable: va desde complicaciones intrauterinas hasta la hiperbilirrubinemia indirecta o reticulocitosis halladas de manera casual con hemólisis compensada sin anemia, o también anemia sintomática transfusión- dependiente.

Con mayor frecuencia son pacientes diagnosticados en el primer año de vida, pero también pueden diagnosticarse en la edad adulta, sobre todo en esos casos de hemólisis compensada o anemia leve (5).

Síntomas y manejo en los recién nacidos

Las complicaciones intrauterinas pueden incluir hidroparesia fetal o prematuridad. En raras ocasiones están gravemente enfermos, con hipertensión pulmonar o accidentes cerebrovasculares en el momento del nacimiento. La insuficiencia hepática es rara, pero puede ocurrir, relacionada probablemente con una deficiencia en la isoenzima PK-L y PK-M2 (que hemos mencionado anteriormente que se encontraban en los hepatocitos). En estos casos, pueden asociar hipertransaminasemia e hiperbilirrubinemia indirecta, siendo casos que tienen una alta mortalidad.

No obstante, la ictericia neonatal sí que es algo común en estos pacientes, lo que a veces necesita fototerapia o incluso transfusiones para reducir el riesgo de kernictus. A menudo se descubre que tienen hemólisis que requieren trasfusiones, aunque pueden también no tener ictericia y solo tener anemia leve, lo que hará que no se diagnostique hasta que se descubra una Hb baja sintomática (5).

Síntomas y manejo en niños

En niños no esplenectomizados puede haber niveles de hemoglobina bajos. También puede haber un leve aumento de la LDH, sobre todo en episodios de hemólisis aumentada. La esplenomegalia es común (80-85%), aunque también puede haber un hiperesplenismo leve con leucopenia y trombocitopenia leves. Esto último aumenta la necesidad de transfusiones.

Los síntomas anémicos en niños y adolescentes son variables, desde pacientes sin fatiga que toleran mejor una hemoglobina baja, a pacientes que tengas deficiencias nutricionales, en la alimentación, en los niveles de energía, además de irritabilidad y falta de concentración.

Además, al igual que en otras anemias hemolíticas, los pacientes con esta enfermedad desarrollarán una crisis aplásica, con anemia profunda y disminución de reticulocitos en el contexto de una infección por parvovirus, lo que ocurre con más frecuencia en la infancia y solo una vez en la vida. Incluso puede ser la primera manifestación de la deficiencia de piruvato kinasa.

Otro signo que puede ocurrir es la sobrecarga de hierro, en transfundidos regularmente o no, y en todas las edades. A estos niños se les deberá hacer un control de dicha sobrecarga con la ferritina o con una resonancia magnética para la medición del hierro.

En el 20% de los niños, se presentan cálculos biliares, siendo los factores de riesgo el aumento de bilirrubina indirecta por una tasa elevada de anemia hemolítica y/o síndrome de Gilbert coheredado (5).

Síntomas y signos en adultos

Además de unos niveles bajos de hemoglobina (aunque más alto que en los niños), la ictericia y la esplenomegalia son hallazgos frecuentes en los adultos.

También hay variabilidad en la clínica. Ya que algunos pacientes presentan pocos síntomas de anemia y otros presentan síntomas que aumentan con la edad y las comorbilidades. Por eso es importante una buena evaluación de cara a establecer el tratamiento individual.

Las complicaciones son mayores en los adultos: el 70% tendrá cálculos biliares. 18% disfunción endocrina- ulceras en las piernas. Osteopenia y fracturas óseas en el 33%, incluso dada la cronicidad de la enfermedad, puede suponer complicaciones psicológicas de depresión y ansiedad (5).

TRATAMIENTO DE SOPORTE

Esplenectomía en niños

Recomendada en niños que reciben transfusiones frecuentes o con síntomas diarios de anemia crónica. No obstante, a diferencia de otras anemias hemolíticas, este procedimiento no será efectiva en todos los pacientes. Importante retrasarla hasta los 5 años de edad para evitar el riesgo de sepsis posterior a la esplenectomía. Ha de valorarse si se debe hacer, teniendo en cuenta todos los riesgos, como el aumento de episodios trombóticos (5).

Transfusiones en niños

Son frecuente, además de necesarias en el contexto de hemólisis aumentada por factores estresantes agudos como las infecciones virales. Dependiendo de varios factores como el crecimiento del paciente, los síntomas diarios (impacto de la anemia en la calidad de vida), las complicaciones y el nivel de hemoglobina. La mayoría de los pacientes que reciben transfusiones de manera regular, tras una esplenectomía, solo las necesitarán en los momentos de hemólisis aguda (5).

Colecistectomía

A valorar según el riesgo de colelitiasis.

Transfusiones en adultos

Con la edad, cada vez son menos necesarias debido a menor cantidad de episodios hemolíticos por infecciones. Pero como decíamos antes, con la edad y las comorbilidades puede haber necesidad de transfusiones. La esplenectomía puede también considerarse en adultos con transfusiones regulares o síntomas diarios de anemias (aunque es más eficaz entre los cinco y los 18 años), y los riesgos de infecciones y episodios trombóticos seguirán estando.

Ǫuelantes de hierro

En casos de sobrecarga férrica (5).

TRATAMIENTOS MODIFICADORES DE LA ENFERMEDAD

Activadores de la piruvato quinasa

Estos fármacos activadores de la PK de los glóbulos rojos, se encuentran en desarrollo clínico. Mitapivat es un activador de PK de molécula pequeña alostérica que ha demostrado activar la piruvato kinasa en ensayos en vitro. Se ha visto en pacientes sanos y ratones con deficiencia de PK, que mejora el flujo glicolítico, aumentando la actividad PK in vivo, aumentando el ATP de glóbulos rojos y disminuyendo el 2,3-dpg. También se ha visto una mejora en los marcadores de hemólisis crónica, correlacionada con el aumento de hemoglobina. Se vieron efectos secundarios transitorios: dolor de cabeza, insomnio y náuseas. se encuentra en ensayos de fase 3 (5).

Trasplante de progenitores hematopoyéticos

Las indicaciones no están claras. En modelos animales se ha demostrado que se puede corregir la anemia hemolítica de esta enfermedad. Pero dados los riesgos del trasplante y la evolución a largo plazo de la enfermedad se recomienda antes las otras medidas como la esplenectomía o transfusiones regulares. Se necesitan más estudios y seguridad de este procedimiento en esta enzimopatía (5).

Terapia génica

Es una opción prometedora, aunque los estudios se limitan únicamente a modelos animales con la deficiencia de la piruvato kinasa. Esta terapia consiste en la introducción de un vector lentiviral con el gen correcto en precursores eritroides para normalizar la patología asociada a la mutación (5).

CONCLUSIÓN

Con este trabajo, nos damos cuenta de que la deficiencia de piruvato quinasa es una enfermedad compleja que asocia muchos síntomas y complicaciones, pudiendo suponer un trastorno importante en la vida de ciertos pacientes y entre ellos niños, por lo que resulta interesante de conocer y aprender a manejar. Pone así de manifiesto la gran diferenciación de los eritrocitos, y como una pequeña alteración en su metabolismo puede tener tantas consecuencias.

Además, resulta llamativa la interacción entre la genética y la hematología, con esas nuevas terapias emergentes con futuro prometedor, que tienen como objetivo mejorar la vida de muchos pacientes.

 

BIBLIOGRAFÍA

1.- GLUCÓLISIS [Internet]. jessi hdz. poumian. 2017 [citado 31 de enero de 2025]. Disponible en: https://jessi787.wordpress.com/2017/06/02/glucolisis/

2.- García Gómez M. Estudios preclínicos para el tratamiento mediante terapia génica de la deficiencia de piruvato quinasa. 2013 [citado 31 de enero de 2025]; Disponible en: https://docta.ucm.es/bitstreams/6b335af1-50a1-4339-b59c- 6d85fcca6aa6/download

3.- Orphanet: Anemia hemolítica por deficiencia de piruvato quinasa de los glóbulos rojos [Internet]. [citado 31 de enero de 2025]. Disponible en: https://www.orpha.net/es/disease/detail/766

4.- Morado M, Villegas AM, de la Iglesia S, Martínez-Nieto J, del Orbe Barreto R, Beneitez D, et al. Documento de consenso para el diagnóstico y tratamiento del déficit de piruvato quinasa. Medicina Clínica [Internet]. 10 de septiembre de 2021 [citado 31 de enero de 2025];157(5):253.e1-253.e8. Disponible en: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0025775320308605

5.- Grace RF, Barcellini W. Management of pyruvate kinase deficiency in children and adults. Blood. 10 de septiembre de 2020;136(11):1241-9.

Drepanocitosis

Autora :  Paula A. V.

4º Curso de Medicina grupo "C" (curso 2024/25)

Código de trabajo : 2417-PAV

INTRODUCCIÓN

La drepanocitosis es un trastorno hereditario de los eritrocitos debido a una mutación en el gen HBB, el cual expresa la hemoglobina S (HbS). Esto provoca que en condiciones de bajo oxígeno, los eritrocitos adquieran una forma anormal de hoz o de media luna, lo que reduce su flexibilidad y hace que se adhieran a las paredes del vaso, lo que genera disminución o el bloqueo del flujo sanguíneo. Esto provoca que los pacientes con drepanocitosis presenten crisis de dolor que aparezcan sin previo aviso que puede durar varias horas o varios días (1).

Las manifestaciones agudas más comunes de la drepanocitosis incluyen crisis hemolíticas agudas y las crisis vasooclusivas (VOC) que pueden evolucionar a formas más graves. Además, el bazo es uno de los órganos diana de la VOC y esto provoca que también sean propensos a infecciones bacterianas. El patrón recurrente de las VOC produce daño orgánico crónico, que se vuelve clínicamente evidente en pacientes adultos. 

Durante mucho tiempo se consideró que la drepanocitosis era una enfermedad de los niños, y pocos sobrevivían hasta la edad adulta. Hoy en día, gracias a los avances en el control de infecciones, las vacunas y a la mejora de la detección la mayoría de niños con en países desarrollados llegan a la edad adulta. En adultos, se estima que la supervivencia es de más de 50 años para pacientes con genotipos HbSS o HbS/ß 0 -talasemia, mientras que la supervivencia de los pacientes con genotipos HbSC o HbS/ß + -talasemia es cercana a la de la población general (2).

Epidemiológicamente, la drepanocitosis tiene una elevada prevalencia en regiones en las que la malaria era o es endémica, ya que la presencia del gen de la hemoglobina S les da cierta resistencia contra el parásito Plasmodium falciparum. Es más frecuente en África subsahariana, el Caribe, Medio Oriente, India y en poblaciones afrodescendientes de América y Europa por el mercado de esclavos que se llevó a cabo desde África. Se estima que alrededor de 300,000 niños nacen cada año con esta condición, lo que destaca la importancia del cribado neonatal y tratamientos adecuados (3).

FISIOPATOLOGÍA DE LA DREPANOCITOSIS

La drepanocitosis está causada por la formación de la hemoglobina S que es causada por una mutación puntual en el codon 6 del gen de la globina b (HBB) que origina la sustitución de un solo nucleótido (GTG -- GTA) y causa el remplazo del ácido glutámico por la valina en la superficie de la molécula. Los tetrámeros de hemoglobina se orientan de manera que en una de las 2 subunidades b, la valina, en la posición 6, forma un contacto hidrofóbico con un sitio complementario en la subunidad b del filamento adyacente.

La HbS desoxigenada polimeriza, esto deforma al hematíe que en determinadas circunstancias ocluye la microcirculación y tiene una sobrevida acortada. Estos hechos dan lugar a las crisis vasooclusivas dolorosas (CVOD) y a la anemia hemolítica, que marcan en gran medida el cuadro clínico de la enfermedad.

La polimerización de la HbS es un proceso complejo en el que los tetrámeros de esta hemoglobina anómala se agregan y gelifican, manteniendo un equilibrio con su forma soluble. Esta transición de estado provoca un aumento en la viscosidad sanguínea, deformación eritrocitaria, enlentecimiento del flujo sanguíneo y oclusión vascular, lo que resulta en infartos orgánicos característicos de la enfermedad.

Factores como la concentración de HbS, niveles de oxígeno, pH, fuerza iónica, temperatura y 2,3-difosfoglicerato influyen en la formación del gel.

Con microscopía electrónica, el polímero de HbS se observa como una estructura helicoidal compuesta por 7 pares de fibras alineadas longitudinalmente en la célula. Existen tres tipos de interacciones intermoleculares: dentro de un filamento, entre filamentos de un mismo par y entre pares distintos.

La desoxigenación y posterior polimerización de la HbS generan alteraciones significativas en la membrana del glóbulo rojo, afectando a la morfología según la velocidad del proceso. Si ocurre rápidamente, se forman hematíes granulares; a menor velocidad, adoptan una forma de hoja de acebo; y si el proceso es más lento aún, surgen drepanocitos reversibles o irreversibles (DI). Los DI, observados en frotis sanguíneos, presentan daño irreversible en la membrana, aunque la Hb en su interior no está polimerizada. La cantidad de DI se asocia con el grado de hemólisis, pero no con la frecuencia de crisis vasooclusivas (4).

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Las manifestaciones clínicas más habituales son las siguientes:

 

Crisis dolorosas agudas

Las células al perder su plasticidad obstruyen los vasos sanguíneos pequeños y reducen el flujo de la sangre producen crisis dolorosas agudas, que pueden ser consecutivas a múltiples factores. La mayoría de pacientes que ingresan en el hospital con clínica de anemia falciforme lo hacen con esta causa, la manifestación clínica consta de las siguientes fases:

• Fase prodrómica: previamente a la crisis, los pacientes presentan síntomas de adormecimiento, dolores y parestesia en los sitios que serán afectados por el dolor, lo cual puede tener una duración hasta de dos días.
• Fase de infarto inicial: crisis típica de dolor que aumenta gradualmente a un punto máximo hacia el segundo o tercer día, esto es producido por la formación de los eritrocitos falciformes.
• Fase posterior al infarto: presencia de dolor grave persistente, aquí predominan los signos y síntomas inflamatorios.
• Fase de resolución: se presenta posterior a la crisis, el dolor tiene una disminución progresiva durante uno a dos días (5).

 

Anemia

Es una característica común, es crónica y hemolítica, generalmente bien tolerada. Los pacientes suelen tener niveles de hemoglobina entre 6-7 g/dl, pueden llevar una vida cotidiana prácticamente asintomática, aunque con limitada resistencia al esfuerzo. En niños, la adaptación a la anemia ocurre a través del aumento del gasto cardíaco, pero la menor tolerancia al ejercicio puede hacerse presente en actividades físicas.

 

Secuestro esplénico

Se presenta con mayor frecuencia en niños menores de 5 años con HbSS, aunque puede manifestarse a cualquier edad. Se caracteriza por anemia severa, reticulocitosis y esplenomegalia. Es una urgencia médica que requiere intervención rápida, incluso con trasfusiones si fuera necesario. Debido al riesgo de recurrencia, se podría dar lugar la esplenectomía en pacientes mayores y la terapia transfusional en los más pequeños.

Infecciones

La disfunción esplénica secundaria a la drepanocitosis aumenta la predisposición a infecciones graves, especialmente por bacterias encapsuladas como Streptococcus pneumoniae. Estas infecciones pueden causar un 30% de mortalidad. En adultos, predominan las infecciones por microorganismos gramnegativos, destacando la osteomielitis por Salmonella, que se desarrolla en huesos que han sido dañados por infartos óseos previamente.

 

Síndrome torácico agudo

Es una complicación que puede conllevar muchas muertes, caracterizada por dolor torácico, fiebre, taquipnea y leucocitosis en niños, mientras que en adultos suele presentarse con disnea y afectación pulmonar extensa. Se asocia con infartos costales, atelectasia y, en niños, infecciones respiratorias. Es clave la detección precoz y un manejo rápido para evitar la insuficiencia respiratoria.

 

Afectación del Sistema Nervioso Central

El compromiso neurológico es una de las complicaciones más graves, manifestándose en la infancia y adolescencia principalmente. El accidente cerebrovascular afecta al 30% de los niños y al 11% de los adultos jóvenes, siendo isquémico en los primeros y hemorrágico en los segundos. La manifestación más frecuente es la hemiparesia, aunque pueden presentarse otros déficits neurológicos según se localice el infarto. Además, el aumento brusco de la viscosidad sanguínea por excesivas transfusiones puede desencadenar eventos cerebrovasculares. Infartos cerebrales silentes se pueden asociar con deterioro cognitivo y dificultades en el aprendizaje.

 

Úlceras en las piernas

Las úlceras en los tobillos representan una complicación crónica y dolorosa, debida a traumatismos menores en regiones en la que la circulación está comprometida. La alteración microvascular debida a la drepanocitosis retrasa la cicatrización, predisponiendo a infecciones recurrentes. Un manejo adecuado incluye el control del dolor, la prevención de infecciones y la optimización del flujo sanguíneo local (6).

DIAGNÓSTICO

Análisis de sangre y pruebas genéticas

Para determinar si una persona padece la enfermedad o es portadora, se puede realizar una prueba sencilla como es el análisis de sangre. Con ella se identificará la presencia y concentración de la hemoglobina S en el organismo. Por otra parte, las pruebas genéticas, permiten detectar si una persona posee una o dos copias del gen de la hemoglobina S, también pueden identificar otras variantes anormales de la hemoglobina. En los casos donde los resultados de los análisis de sangre no sean determinantes, los estudios genéticos pueden confirmar el diagnóstico. Algunas personas con la enfermedad pueden heredar un gen de hemoglobina falciforme junto con otro gen anormal, como el de la talasemia, lo que puede influir en la manifestación clínica de la enfermedad.

 

Diagnóstico prenatal

Se puede detectar la enfermedad incluso antes del nacimiento. Esto se realiza mediante los dos métodos siguientes: la toma de una muestra de líquido amniótico que rodea al feto o la obtención de una muestra placentaria. Se pueden llevar a cabo a partir de la octava o décima semana de embarazo y buscan identificar la presencia del gen de la hemoglobina S, aunque tienen algunas limitaciones pues no pueden predecir la gravedad de los síntomas que desarrollará el bebé.

 

Pruebas de detección en recién nacidos

Para descubrir si un niño ya nacido padece la mutación se realiza una prueba de detección mediante una punción en el talón que recolecta muestras de sangre. Un laboratorio analiza la hemoglobina presente en la muestra utilizando técnicas como la cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC), la electroforesis capilar (CE) o el enfoque isoeléctrico (IEF).

Si los resultados indican presencia de la enfermedad, un equipo multidisciplinar de seguimiento se comunicará con los padres para confirmar el diagnóstico con pruebas adicionales. Además, si el bebé es portador del rasgo falciforme, la familia se beneficiará de asesoramiento genético a la familia (5).

TRATAMIENTO

El tratamiento de esta enfermedad se centra en aliviar los síntomas, prevenir las complicaciones y si es posible buscar una cura.

 

Medicamentos

• Hidroxiurea: Este medicamento oral ayuda a reducir la formación de drepanocitos a la vez que previene síntomas graves, incluidas las crisis de dolor. Se recomienda su uso diario en bebés a partir del noveno mes de edad y en adultos. Los posibles efectos secundarios incluyen la reducción del número de glóbulos blancos o plaquetas y, en raras ocasiones, empeoramiento de la anemia. Estos efectos suelen ser reversibles si se ajusta la dosis o se suspende temporalmente el tratamiento. La hidroxiurea también puede prolongar la vida de los pacientes.
• L-glutamina: Aprobada para disminuir las complicaciones agudas de la enfermedad, como las crisis de dolor.
• Crizanlizumab-tmca: Este medicamento intravenoso ayuda a disminuir la frecuencia de las crisis de dolor al inhibir la adhesión de las células falciformes a los vasos sanguíneos.

 

Transfusiones de sangre

Las transfusiones de sangre pueden ser en algunas ocasiones necesarias para tratar complicaciones graves, como anemia severa, síndrome torácico agudo o accidente cerebrovascular. También se utilizan antes de procedimientos quirúrgicos para prevenir complicaciones. Sin embargo, las transfusiones frecuentes pueden conllevar riesgos, como sobrecarga de hierro, que se intentarán solucionar con quelante de hierro, reacciones alérgicas o infecciones.

 

Terapias curativas

Para ciertos pacientes, existen opciones terapéuticas con poder curativo:

Trasplante de sangre y médula ósea: el procedimiento reemplaza la médula ósea afectada por células sanas de un donante compatible. Es la única cura conocida, pero tiene muchos riesgos significativos, además de que requiere un donante compatible.

Terapia génica: se aprobaron dos nuevas terapias génicas transformadoras para tratar la enfermedad de células falciformes. Una de ellas se basa en la introducción un gen modificado en el cuerpo, mientras que la otra realiza cambios en un gen existente. Estas terapias ofrecen nuevas esperanzas, aunque su disponibilidad y aplicación pueden estar limitadas por factores como el coste y la accesibilidad.

 

Manejo del dolor

El dolor es una manifestación común de la enfermedad. Para su manejo, se emplean analgésicos de venta libre o, en casos más graves, opioides, siempre bajo supervisión médica. Además, técnicas complementarias como la fisioterapia o la terapia cognitivo-conductual pueden ser beneficiosas (8).

PREVENCIÓN

Para reducir la frecuencia y severidad de las complicaciones es fundamental seguir la mayor parte de medidas preventivas:

• Acudir a las revisiones médicas correspondientes para monitorear la evolución de la enfermedad.
• Descansar adecuadamente y evitar la exposición a temperaturas frías para reducir el estrés en el organismo.
• Beber muchos líquidos para evitar la deshidratación por la posibilidad de que esta desencadene crisis dolorosas.
• Evitar espacios en los que haya alto riesgo de infecciones, o con exposición a personas enfermas.
• Prestar atención al esfuerzo y a la actividad física, siendo mejores los ejercicios de bajo impacto.
• Evitar las grandes altitudes y asegurarse de tener suficiente oxígeno suplementario en vuelos largos.
• No tener contacto con el tabaco ya sea activa o pasivamente, los cigarrillos pueden desencadenar el síndrome torácico agudo.

Prevención de infecciones

Las infecciones representan un riesgo significativo para las personas con enfermedad de células falciformes. Para minimizar este riesgo, se recomienda:

• Vacunarse contra enfermedades comunes como la neumonía, meningitis, influenza y hepatitis B.
• Llevar todo el calendario vacunal desde la infancia actualizado para reforzar la inmunidad contra graves infecciones bacterianas.
• En personas con riesgo a la tuberculosis, realizar pruebas anuales para seguimiento.
• Suministrar antibióticos profilácticos, como la penicilina en niños menores de 5 años, para reducir el riesgo de neumonía y otras graves infecciones.

 

Nutrición y Suplementos

Una alimentación equilibrada es fundamental para la salud general y el control de la enfermedad, desde mantener una dieta rica en calorías, consumir variedades de fruta y verduras, como se menciona antes, tomar mucha agua para hidratarse. También se pueden administrar suplementos de ácido fólico, vitaminas B6 y B12, además, se debe de evitar los suplementos de hierro en personas que están recibiendo trasfusiones (9).

CONCLUSIONES

La drepanocitosis es una enfermedad que afecta a una gran población en el mundo y origina un problema para la hematología. Causa manifestaciones clínicas graves, desde anemia, crisis vasooclusivas dolorosas o daños orgánicos. Debido a la resistencia que da contra el parásito Plasmodium falciparum la enfermedad sigue bastante presente en ciertas zonas del mundo.

Debido a la mutación en el gen HBB se forma una hemoglobina defectuosa, HbS, que polimeriza alterando la forma de los hematíes aumentando la viscosidad de la sangre y produciendo la oclusión de los vasos sanguíneos provocando complicaciones graves.

La detección de la enfermedad se basa en una prueba san sencilla como es el análisis de sangre o pruebas genéticas, con estrategias de detección neonatal y prenatal. El tratamiento es diverso y va desde terapias curativas hasta medidas para paliar el dolor.

Para evitar complicaciones de la enfermedad es fundamental una detección precoz y una prevención efectiva que trate las posibles secuelas de la drepanocitosis para conseguir una buena calidad de vida para el paciente.

 

BIBLIOGRAFÍA

1.- Enfermedad de células falciformes - Causas y factores de riesgo | NHLBI, NIH [Internet]. 2024 [citado 1 de febrero de 2025]. Disponible en: https://www.nhlbi.nih.gov/es/salud/enfermedad-de-celulas-falciformes/causas

2.- Russo G, De Franceschi L, Colombatti R, Rigano P, Perrotta S, Voi V, et al. Current challenges in the management of patients with sickle cell disease – A report of the Italian experience. Orphanet J Rare Dis. diciembre de 2019;14(1):120.

3.- (PDF) Epidemiología de la enfermedad de células falciformes en países de América Latina y el Caribe [Internet]. [citado 1 de febrero de 2025]. Disponible en: https://www.researchgate.net/publication/351482024_Epidemiology_of_sickle_cell_disease_in_Latin-American_and_Caribbean_Countries?utm_source

4.- Svarch E. Fisiopatología de la drepanocitosis. Rev Cuba Hematol Inmunol Hemoter. abril de 2009;25(1):0-0. Disponible en : http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0864-02892009000100003

5.- Rojas-Martínez A, Calderón E, Vidal MA, Arroyo F, García-Hernández R, Torres LM. Crisis drepanocítica y tratamiento del dolor. Rev Soc Esp Dolor. agosto de 2015;22(4):165-7.

6.- Texto completo [Internet]. [citado 1 de febrero de 2025]. Disponible en: https://journals.plos.org/plosone/article/file?id=10.1371/journal.pone.0184076 &type=printable

7.- Enfermedad de células falciformes - Diagnóstico | NHLBI, NIH [Internet]. 2024 [citado 1 de febrero de 2025]. Disponible en: https://www.nhlbi.nih.gov/es/salud/enfermedad-de-celulas- falciformes/diagnostico

8.- Enfermedad de células falciformes - Tratamiento | NHLBI, NIH [Internet]. 2024 [citado 1 de febrero de 2025]. Disponible en: https://www.nhlbi.nih.gov/es/salud/enfermedad-de-celulas- falciformes/tratamiento

9.- Mount Sinai Health System [Internet]. [citado 1 de febrero de 2025]. Información sobre la enfermedad de células falciformes | Mount Sinai - Nueva York. Disponible en: https://www.mountsinai.org/health-library/report/sickle- cell-disease

Alteraciones citogenéticas en leucemias agudas mieloblásticas

Autora :  Marta García López

4º Curso de Medicina grupo "C" (curso 2024/25)

Código de trabajo : 2416-MGL  

INTRODUCCIÓN

La leucemia mieloide aguda (LMA) es una neoplasia hematológica causada por la proliferación incontrolada y masiva de células sanguíneas mieloides inmaduras, que han perdido la capacidad para diferenciarse, denominadas blastos, que pueden encontrarse tanto en médula ósea como en sangre periférica. Normalmente, se debe a la transformación maligna de la célula madre pluripotencial. De esta forma, la elevada proliferación, la falta de diferenciación y la acumulación de blastos por disminución de la apoptosis, se va a producir un desplazamiento de los clones de células normales llegando a cuadros de anemia, trombocitopenia (sd. hemorrágico) y/o granulocitopenia (1).

La LMA representa el 25% de todas las leucemias del adulto. Su incidencia aumenta con la edad, siendo más frecuente a partir de los 60. El 80% de los casos de LMA se dan en adultos y del 15 al 20% en niños (2).

La leucemogénesis tiene que ver con una serie de mutaciones que afectan a los progenitores hematopoyéticos según la teoría de los 2 hits propuesta por Gilliland en 2001. Según este modelo, se deben llevar a cabo dos tipos de mutaciones; unas que activen las vías de proliferación y otras que inhiban la diferenciación celular y la apoptosis. Hoy en día también se conocen otro tipo de mutaciones que promueven modificaciones epigenéticas (3).

El daño genético no letal que se produce podría estar relacionado con una gran variedad de factores predisponentes, como son las infecciones, radiaciones ionizantes, los bencenos, el tabaco…, capaces de producir daño oxidativo afectando al ADN. Además, la LMA puede surgir por la evolución de otras enfermedades hematológicas como los síndromes mielodisplásicos (SMD) o las neoplasias mieloproliferativas (NMP). En algunos casos, las LMA pueden ser familiares (CEBPA).

DIAGNÓSTICO DE LMA

Para realizar un diagnóstico de LMA es necesario contar con un hemograma completo y frotis de sangre periférica del paciente, junto con un examen de médula ósea (aspirado, biopsia) y estudios histoquímicos, citogenéticos, de inmunotipificación y de biología molecular.

Es característico de la LMA la pancitopenia y un recuento de blastocitos periféricos que puede llegar hasta el 90%. El diagnóstico se confirma cuando hay un 20% o más de blastos mieloides en la médula ósea o anormalidades citogenéticas como t(8;21), t(15;17), inv(16) o t(16;16) (4).

En los estudios inmunohistoquímicos, la tinción de mieloperoxidasa es positiva para las células mieloides, y la cristalización de los gránulos ricos en mieloperoxidasa va a llevar a la formación de bastones de Auer, patognomónicos de la LMA. Además, mediante citometría de flujo se detectan marcadores de inmadurez (CD34, CD38), marcadores mieloides (CD13, CD33, CD117) y marcadores monocíticos (CD4, CD14). Los estudios de biología molecular suelen complementar a los citogenéticos en pacientes con cariotipo normal o alterado. Se detectan mutaciones en los genes FLT3 (de pronóstico desfavorable), NPM1, CEBPA (estos últimos de pronóstico favorable) (3).

También se realizan pruebas de imagen según la sospecha clínica del paciente (TC craneal si síntomas del SNC) y para valorar la tolerancia a la quimioterapia (ecocardiograma por cardiotoxicidad de antraciclinas).

 

CLASIFICACIÓN

La primera clasificación de LMA fue la FAB (clasificación Francesa-Americana-Británica), que se realizó según las características morfológicas y el inmunofenotipo, dándole importancia al número de blastos, estableció 8 subtipos.

Ilustración 1: Sistema de clasificación de Francesa-Americana-Británica (FAB) (3)

Sin embargo, la clasificación más reciente y aceptada es la que propuso la OMS en 2016 según las mutaciones genéticas recurrentes, pues son de especial importancia para el pronóstico y la elección del tratamiento. Esta a su vez se subdivide en dos grupos: el primero recoge las translocaciones e inversiones, sin tener en cuenta el número de blastos; y el segundo recoge las mutaciones somáticas en los genes NPM1 y CEBPA.

Ilustración 2: Sistema de clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (3)


Los resultados citogenéticos, también nos permiten estratificar a los pacientes en grupos de pronóstico o de riesgo clínico. De acuerdo con el pronóstico, se clasifican como favorable, intermedio o desfavorable.



Ilustración 3: Clasificación de las LMA con anormalidades genéticas recurrentes y categoría de riesgo (2)

ALTERACIONES CITOGENÉTICAS

De pronóstico favorable:

Translocación (8;21)(q22;q22): parte de los cromosomas 8 y 21 se han intercambiado entre sí, en concreto la región 22 del brazo largo de ambos. Esta resulta en la fusión de los genes RUNX1-RUNX1T1 y se asocia con la LMA con diferenciación (subtipo M2 de la FAB).

La mutación secundaria en el gen KIT es un factor de mal pronóstico.

Inversión (16)(p13q22): el cromosoma 16 se encuentra invertido entre la región 13 del brazo corto y la 22 del largo, pero en el mismo cromosoma. Se crea una fusión de los genes CBFB-MYH1 y es común en la LMA mielomonocítica con eosinofilia (subtipo M4v de la FAB).

Ambos tipos suponen el 15-20 % de las LMA de novo en adultos y tienen relación con la familia de factores de transcripción de unión nuclear (CBF), reguladores de la hematopoyesis. Esta familia CBF presenta 3 CBFA que se unen al ADN (RUNX1, RUNX2 y RUNX3) y una, CBFB, que no lo hace, pero incrementa la afinidad de las otras por este. Actúan inhibiendo la maduración de la línea mieloide (2).

La t(15;17)(q24;q21), donde la región 24 de brazo largo del cromosoma 15 se intercambia con la 21 del cromosoma 17 originando el gen de fusión PML/RARA, característico de la leucemia promielocítica aguda (M3 de la FAB). También pertenece al grupo de pronóstico favorable.

El gen PML es un factor de transcripción y supresor tumoral encargado tanto de la apoptosis como de la regulación del ciclo celular. Por su parte, el gen RARA es un receptor nuclear de ácido retinoico que cuando se une, promueve la diferenciación de los promielocitos. Sin embargo, al fusionarse con PML, esta función se reprime y requiere una aportación de ligando (ácido retinoico) bastante alta para anular esta represión.

Las mutaciones secundarias están en relación con el gen FLT3 (3).

De pronóstico intermedio:

En la t(9;11)(p22;q23), la región 22 del brazo corto del cromosoma 9 se intercambia con la 23 del brazo largo del cromosoma 11, dando lugar al gen de fusión MLLT3- KMT2A(MLL). Esta es especialmente característica de la LMA monocítica (M5).

MLL regula positivamente la expresión de los genes HOX (factores de transcripción que participan en la proliferación celular) (3).

De pronóstico desfavorable:

Translocación (6;9) (p23; q34): se intercambia una región del cromosoma 6 con otra del 9 dando como resultado el gen DEK-NUP214. Este gen actúa bloqueando la diferenciación del linaje mieloide al codificar una nucleoporina aberrante y alterar el sistema de transporte nuclear.

De forma complementaria pueden encontrarse mutaciones FLT3-ITD lo que contribuye a su agresividad, con un número de blastos bastante elevado (2).

Inversión (3)(q21q26) o t(3;3): es capaz de presentar cualquier tipo morfológico, a excepción de la LPA. Está formado por el gen EVI1 (MECOM) que regula factores de transcripción como GATA2, PBX1 y PLM y es capaz de silenciar o activar ciertos genes. EVI1 regula la proliferación y diferenciación celular. El gen RPN1, translocado cerca de EVI1, estimula su sobreexpresión, lo que se traduce en leucemia (gen de fusión RPN1/EVI1) (3).

La t(1;22)(p13;q13) es característica de la LMA megacariocítica (M7) y resulta en el gen RBM15/MKL1. Estos genes intervienen en la diferenciación celular y al fusionarse se interrumpe su función normal, al igual que se promueve la proliferación de blastos (3).

MUTACIONES GENÉTICAS

En la clasificación de la OMS de leucemia mieloide aguda, se incorporaron como mutaciones genéticas recurrentes aquellas que se dan en NPM1 y CEBPA.

NMP1

El gen nucleofosmina 1 codifica una fosfoproteína nuclear multifuncional capaz de comportarse como histona chaperona, transporta partículas, participa en la biogénesis de los ribosomas y en la reparación del ADN, regula la apoptosis, mantiene la estabilidad del genoma e interactúa con supresores tumorales (p53 y ARF).

Las mutaciones de NMP1 suponen aproximadamente el 30% de los casos de LMA y con frecuencia se asocian a mutaciones en FLT3-ITD (favorece la proliferación celular anormal) lo que confiere un pronóstico desfavorable (2).

CEPBA

El gen CEBPA es un factor de transcripción clave para detener el ciclo celular y llevar a cabo la diferenciación mieloide en la hematopoyesis. El 15% de las LMA presentan esta mutación.

El gen CEBPA puede dar lugar a dos proteínas: p42 encargada de la diferenciación celular y p30 que favorece la proliferación celular. El balance entre estas es importante pues si aumenta mucho la p30 se puede producir un crecimiento anormal descontrolado. Los pacientes con mutaciones CEBPA bialélicas suelen tener mejor pronóstico (3).

BIBLIOGRAFÍA

1. Manual MSD versión para profesionales [Internet]. [citado 2 de febrero de 2025]. Leucemia mieloide aguda (LMA) - Hematología y oncología. Disponible en: https://www.msdmanuals.com/es/professional/hematología-y-oncología/leucemias/leucemia-mieloide-aguda-lma

2. Pino-Palacios EY, Acevedo-Toro PA, Pino-Palacios EY, Acevedo-Toro PA. Panorama genómico y citogenético de las leucemias mieloides agudas con anormalidades genéticas recurrentes. CES Med. agosto de 2020;34(2):126-35.

3. Lagunas-Rangel FA. Leucemia mieloide aguda. Una perspectiva de los mecanismos moleculares del cáncer. Gac Mex Oncol. mayo de 2016;15(3):150-7.

4. Sierra J. La genética como guía del manejo de la leucemia mieloide aguda. 2015;

Síndrome de Schwachmann-Diamond-Oski

Autor : Óscar López Manzanero

4º Curso de Medicina grupo "C" (curso 2024/25)

Código de trabajo : 2415-OLM

INTRODUCCIÓN

El síndrome de Schwachmann-Diamond (SSD) es un trastorno multisistémico poco frecuente que se caracteriza por un cuadro neutropénico crónico y generalmente leve, insuficiencia pancreática exocrina asociada a esteatorrea y retraso del crecimiento, displasia esquelética que hace que quienes lo padezcan presenten una estatura baja y un mayor riesgo de desarrollar aplasia medular o leucemia. El pronóstico es variable. Las complicaciones con peor pronóstico son la aplasia medular y la transformación leucémica (1).

 

 

EPIDEMIOLOGÍA

Se trata de un trastorno que fue descrito por primera vez en 1964, y consiste en un síndrome hereditario, autosómico recesivo, que se da en uno de cada cien mil nacimientos. Es ligeramente más prevalente en la mujer. Y es la segunda causa más frecuente de insuficiencia pancreática exocrina en la infancia, por detrás de la fibrosis quística (2).

ETIOLOGÍA

Recientemente se ha descubierto la influencia del gen SBDS como responsable del síndrome. Se ha visto que mutaciones de este gen en el brazo largo del cromosoma 7, en posición 11,21 (7q11.21) codifican una proteína de función todavía desconocida, pero que se expresa activamente en casi todas las células del organismo. Parece participar en el procesamiento del ARN y en la constitución de los ribosomas.

Se han encontrado más de 20 mutaciones responsables del SSD. La mayoría de ellas se producen como resultado de un intercambio de material genético entre el gen SBDS y pseudogenes del ADN localizados cerca del cromosoma 7. Las dos mutaciones más estudiadas producen cambios en los nucleótidos del gen: 258 + 2T>C y 183-184TA>CT. Estos cambios frenan prematuramente la codificación de la proteína. Como ya hemos comentado, se trata de un fenómeno autosómico recesivo; por tanto, deben estar afectadas ambas copias del gen (3).

CLÍNICA

Los síntomas de esta patología pueden variar de un niño a otro, pero como ya se ha comentado, afectan a varios aparatos y sistemas. Los síntomas y signos más característicos son los siguientes: (4)

1. Alteraciones pancreáticas. Se observan en cuantías variables, como resultado de falta de desarrollo de los acinos pancreáticos.
2. Malabsorción. Aparece en el 90% de los pacientes y se manifiesta mediante estados carenciales de vitaminas liposolubles y de otros macronutrientes, debido a la insuficiencia de secreción pancreática.
3. Diarrea. Suele presentarse de manera crónica y acompañada de esteatorrea, por la falta de digestión de las grasas.
4. Alteraciones hepáticas. Elevación de transaminasas.
5. Dolor y distensión abdominal. Relacionado también con la insuficiencia pancreática.
6. Infecciones frecuentes. Como consecuencia de la neutropenia, aumenta la predisposición del paciente de padecer infecciones.
7. Anormalidades del esqueleto y crecimiento reducido. El 50% de los pacientes presentan disostosis metafisaria que afecta principalmente a la cabeza del fémur, aunque ocasionalmente es asintomática.
8. Piel pálida.
9. Falta de energía (astenia).
10. Equimosis y erupciones cutáneas.
11. Sangrado de mucosas.
12. Anemia y trombocitopenia. Pueden aparecer en un 30% de los casos.
13. Alteraciones cerebrales y fallos cognitivos.

DIAGNÓSTICO

Para aproximarnos al diagnóstico del SSD podemos realizar varias pruebas (5):

EVALUACIÓN CLÍNICA. ANAMNESIS Y EXPLORACIÓN FÍSICA

Localizar signos y síntomas característicos de esta patología.

 

ANALÍTICA DE SANGRE. HEMOGRAMA

Evaluación de eritrocitos, leucocitos y plaquetas. Para que se cumpla con el diagnóstico tiene que haber citopenia crónica, manifestada mediante al menos una de las siguientes: (4)

• Neutrófilos < 1,5 x 103
• Hb < a 2 desviaciones estándar de la media ajustada para la edad.
• Trombocitopenia < 150 x 103

PRUEBAS DE FUNCIÓN PANCREÁTICA

PRUEBAS DIRECTAS

Se basan en la recogida del jugo pancreático tras la estimulación para determinar la actividad del páncreas.

Se usa principalmente la prueba de la secretina-ceruleína. Al paciente, en ayunas, se le coloca una sonda de doble luz que succionará evitando la mezcla de contenido gástrico y duodenal. Seguidamente, se administran de manera intravenosa ceruleína y secretina, que estimulan la secreción de enzimas pancreáticas y agua y bicarbonato, respectivamente. La secreción pancreática basal se recolecta y se cuantifican sus componentes (6).

PRUEBAS INDIRECTAS

Estas pruebas consisten en valorar la función pancreática mediante la determinación de enzimas pancreáticas en suero o heces, o bien evaluando la capacidad de digestión de la glándula durante las comidas (7).

PRUEBAS DE IMAGEN

Es necesario realizar pruebas de imagen radiológicas con el fin de detectar anomalías óseas. Importante incluso aunque no haya malformaciones visibles, pues recordemos que hay pacientes que pueden presentar disostosis metafisaria asintomática. También es importante el uso de ecografía para detectar anomalías pancreáticas y hepáticas.

TEST DEL SUDOR

Diagnóstico diferencial con la fibrosis quística.

BIOPSIA Y ASPIRACIÓN DE MÉDULA ÓSEA

Confirmatoria.

Imagen 1. Médula ósea en Síndrome de Schwachmann-Diamond-Oski.

Obtenida de: https://www.femexer.org/9416/sindrome-de-shwachman-diamond/

PRUEBA DE GRASA EN HECES: VAN DE KAMER

Analizar el grado de malabsorción y, así, el grado de insuficiencia pancreática.

PRUEBAS GENÉTICAS

Con el fin de detectar mutaciones en el gen SBDS.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

El diagnóstico diferencial incluye las siguientes patologías:

FIBROSIS QUÍSTICA

Es una enfermedad hereditaria causada por un gen mutado (CFTR) que provoca alteraciones en los canales de cloro, provocando un cambio en la secreción mucosa, que se vuelve más espesa, afectando principalmente a las vías respiratorias, pero también a otros órganos, especialmente en el tracto digestivo, y concretamente al páncreas, causando una insuficiencia pancreática similar a la del SSD (8).

SÍNDROME DE PEARSON

Se trata de una alteración de la fosforilación oxidativa mitocondrial que se produce por una deleción de ADN mitocondrial, caracterizada por anemia hiporregenerativa en la que los precursores hematopoyéticos presentan vacuolas en su citoplasma. Se produce además acidosis láctica y disfunción multiorgánica, como insuficiencia pancreática exocrina y tubulopatía renal. Los síntomas de los pacientes con esta enfermedad incluyen retraso en el crecimiento, afectación neurológica y afectación gastrointestinal (vómitos, diarrea…) (9).

ANEMIA DE FANCONI

Enfermedad hereditaria, autosómica recesiva, de muy baja frecuencia entre la población. Se caracteriza por insuficiencia medular progresiva, con anemia, leucopenia y trombocitopenia, además de malformaciones congénitas y alta predisposición tumoral. Entre los síntomas principales, encontramos retraso del crecimiento, malformaciones renales, gastrointestinales, cardiacas, genitales y urinarias, y alteraciones esqueléticas: cabeza, ojos y boca pequeños; entre otra sintomatología (10).

ANEMIA DE BLACKFAN-DIAMOND

Trastorno en el que la médula ósea no es capaz de producir suficientes eritrocitos. Se producen alteraciones esqueléticas (pulgares deformes o con tres falanges es algo bastante típico) y otras anomalías físicas. Presentan un riesgo elevado de desarrollar leucemias y osteosarcoma. Se debe, al igual que el SSD, a la mutación de genes que modifican la síntesis de los ribosomas (11).

TRATAMIENTO

El manejo debe ser multidisciplinar, e incluir a un hematólogo, un gastroenterólogo, un nutricionista, un endocrinólogo y un ortopedista.

 

MANEJO HEMATOLÓGICO

Prevención de infecciones. Como consecuencia de la neutropenia, estos pacientes pueden presentar infecciones con más facilidad que la población sin la enfermedad. Convendría administrar antibióticos profilácticos.

Factores de crecimiento hematopoyético. Se puede usar Filgastrim (G-CSF) u otros fármacos para estimular la producción de los neutrófilos.

Transplante de células madre hematopoyéticas. Actualmente, es el único tratamiento curativo.

 

MANEJO NUTRICIONAL Y PANCREÁTICO

Terapia hormonal pancreática. La administración de enzimas pancreáticas puede facilitar la digestión de los alimentos, evitando síntomas como la esteatorrea o la diarrea.

Soporte nutricional. Una dieta equilibrada y con suplementos de vitaminas liposolubles ayudarían a tratar el déficit nutricional.

 

MANEJO DEL ESǪUELETO Y DEL CRECIMIENTO

Intervenciones ortopédicas. El control de la salud ósea y las intervenciones oportunas ante la presencia de anomalías esqueléticas mejoran la calidad de vida del paciente.

Terapia con hormona de crecimiento. Se usa para abordar el retraso del crecimiento (12).

CASO CLÍNICO

Para terminar, me gustaría hacer referencia a un caso clínico, ya que es así como mejor se verá representada esta patología. El caso clínico fue presentado por la Asociación Española de Pediatría, y es el siguiente: (13)

“Un lactante de 14 meses es remitido a nuestro servicio para estudio de una hipertransaminasemia y un estancamiento ponderal desde los 9 meses de edad. El niño no presenta ningún antecedente familiar ni personal de interés. El peso al nacer fue de 3.390 g y la talla de 51 cm. Ha presentado un adecuado desarrollo ponderoestatural hasta los 9 meses de edad, momento en el que empezó a presentar 4-5 deposiciones por día, pegajosas y de olor rancio junto con un estancamiento ponderoestatural”.

Tras analizar el cuadro clínico, su pediatra le realizó una analítica en la que solo destacó una GOT de 464 U/l y una GPT de 514 U/l. Esta hipertransaminemia persistió durante más de tres meses, por lo que el lactante fue estudiado. En la exploración física destacaba un aspecto microsómico armónico, con un peso y una talla por debajo del percentil 3. El resto de la exploración fue normal. Se le realizó una serie de exámenes complementarios:

• Hemograma: leucocitos 8.400 (N, 16 %; L, 77 %; M, 5,8 %), hematocrito 34,6 %, hemoglobina 11,6 g/dl y 313.000 plaquetas.
• Bioquímica general: GOT, 417 U/l; GPT, 440 U/l; resto normal.
• Test del sudor normal.
• Van de Kamer: sin esteatorrea.
• Elastasa en heces 11,5 μg/g.
• Serologías negativas.
• Ecografía abdominal: hiperdensidad pancreática sugestiva de insuficiencia pancreática exocrina.

Con todo esto, ante la sospecha de un SSD, se realizó un estudio óseo en el que se vio que el niño era heterocigoto con dos mutaciones del gen SBDS (258 + 2T > C/183-184 TA > CT) con lo que confirma el diagnóstico. Luego se estudió que el padre era portador de la mutación 183-184 TA > CT y que la madre era portadora de la mutación 258 + 2T > C.

El niño comenzó tratamiento con terapia sustitutiva de enzimas pancreáticas y vitaminas liposolubles, con lo que mejoró el estado fecal, pero no el desarrollo en la talla ni en el peso, manteniéndose por debajo del percentil 3. La cifra de neutrófilos fue variando llegando hasta 540 neutrófilos.

 

BIBLIOGRAFÍA

1.- Orphanet: Síndrome de Shwachman-Diamond [Internet]. Disponible en: https://www.orpha.net/es/disease/detail/811

2.- Macipe Costa R, Javierre Miranda E, Lou Francés M, Heredia González S, Calvo Martín M. Síndrome de Shwachman-Diamond. An Pediatr (Barc). 1 de julio de 2006;65(1):79-82.

3.- Pruebas genéticas - Shwachman-Diamond, Síndrome de ..., (Shwachman- Diamond syndrome) - Gen SBDS. - IVAMI [Internet]. Disponible en: https://www.ivami.com/es/pruebas-geneticas-mutaciones-de-genes-humanos-enfermedades-neoplasias-y-farmacogenetica/1042-pruebas-geneticas-shwachman- diamond-sindrome-de-shwachman-diamond-syndrome-gen-i-sbds

4.- Dialnet-SindromeDeSchwachmanDiamond-8876439.pdf. Disponible en: https://dialnet.unirioja.es/descarga/articulo/8876439.pdf

5.- Síndrome de Shwachman-Diamond (SDS) | Hospital Infantil de Boston [Internet]. Disponible en: https://www.childrenshospital.org/conditions/shwachman-diamond- syndrome

6.- Scribd [Internet]. Función Expcrina Pancreatica | PDF | Heces | Páncreas. Disponible en: https://es.scribd.com/document/612007819/Funcion-expcrina- pancreatica

7.- Iglesias-García J. Estudio de la función pancreática exocrina. Gastroenterol Hepatol. 15 de febrero de 2005;28:10-5.

8.- Fibrosis quística: MedlinePlus enciclopedia médica [Internet]. Disponible en: https://medlineplus.gov/spanish/ency/article/000107.htm

9.- Orphanet: Síndrome de Pearson [Internet]. Disponible en: https://www.orpha.net/es/disease/detail/699

10.- Fundación Josep Carreras contra la leucemia [Internet]. La Anemia de Fanconi - Fundación Josep Carreras. Disponible en: https://fcarreras.org/pacientes/enfermedades-hematologicas-ninos/anemia-de- fanconi/

11.- Definición de anemia de Diamond-Blackfan - Diccionario de cáncer del NCI - NCI [Internet]. 2011. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/publicaciones/diccionarios/diccionario- cancer/def/anemia-de-diamond-blackfan

12.- Síndrome de Shwachman-Diamond: síntomas, causas y complicaciones [Internet]. Disponible en: https://www.medicoverhospitals.in/es/diseases/shwachmandiamond-syndrome/

13.- Macipe Costa R, Javierre Miranda E, Lou Francés M, Heredia González S, Calvo Martín M. Síndrome de Shwachman-Diamond. An Pediatr (Barc). 1 de julio de 2006;65(1):79-82.