Enfermedad de von Willebrand adquirida

Autora : Cristina Hervás Antonaya

4º Curso de Medicina grupo C (curso 2024/2025)

Código de trabajo : 2413-CHA

INTRODUCCIÓN

La enfermedad de Von Willebrand adquirida es un trastorno hemorrágico poco frecuente caracterizado por las mismas anomalías biológicas vistas en la enfermedad de Von Willebrand hereditaria, pero desarrolladas en asociación con otra patología subyacente. Generalmente esta enfermedad se presenta en pacientes de edad avanzada, sin antecedentes personales o familiares de anomalías hemorrágicas.

La prevalencia es desconocida, pero la enfermedad de Von Willebrand adquirida es una enfermedad rara subdiagnosticada, con menos de 300 casos descritos en la literatura hasta la fecha (1).

ANTECEDENTES HISTÓRICOS

La enfermedad de Von Willebrand adquirida fue descrita por primera vez en el año 1968 asociada con el lupus eritematoso sistémico, 7 años más tarde, en 1975, se identificaron 8 pacientes. En 1976 Handin y colaboradores definieron el nuevo síndrome como "una enfermedad de Von Willebrand inducida por un anticuerpo" y la denominaron "enfermedad de Von Willebrand adquirida".

En la década de los 90 se incrementó significativamente el número de casos de la enfermedad descritos en la literatura médica y se reconocieron las enfermedades con las que se asocia. Ya en 1999 se habían identificado 226 casos con enfermedad de Von Willebrand adquirida, y a pesar de ello no se habían realizado grandes estudios. Además, el diagnóstico era difícil y el tratamiento de los pacientes afectados era empírico.

Estas consideraciones llevaron a organizar un Registro Internacional de pacientes con enfermedad de Von Willebrand adquirida adscrito al Subcomité de Von Willebrand del Comité Científico en Estandarización de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia; este subcomité obtiene los datos de los departamentos de Hematología- Oncología y centros de hemofilia. De los 186 casos que calificaron para el registro, la enfermedad de Von Villebrand adquirida se asoció con enfermedades linfoproliferativas (48%), mieloproliferativas (15%), neoplasias (5 %), inmunológicas (2 %), cardiovasculares (21%) y misceláneas (9 %).

En la actualidad se conoce que la con enfermedad de Von Willebrand adquirida se refiere a una multitud de condiciones adquiridas, cuyo denominador común es una tendencia hemorrágica asociada con una disminución de la actividad del factor Von Willebrand, con o sin la presencia de inhibidores específicos contra este factor (2).

ETIOLOGÍA

Los problemas médicos que podrían causar la enfermedad de Von Willebrand adquirida incluyen:

• Trastornos linfáticos, como la leucemia linfocítica crónica y el linfoma no hodgkiniano.
• Trastornos plasmáticos, como el mieloma múltiple.
• Trastornos de la médula ósea, como la policitemia vera.
• Tumores sólidos, como el tumor de Wilms (un tumor renal de crecimiento rápido) y el cáncer de pulmón.
• Hipotiroidismo.
• Enfermedades autoinmunitarias, como el lupus sistémico eritematoso.
• Problemas cardíacos, como la estenosis de la válvula aórtica.
• El uso de un dispositivo cardíaco de asistencia ventricular.

En raras ocasiones, la enfermedad de Von Willebrand adquirida también puede presentarse en asociación directa con el consumo de ciertos medicamentos. Cuando se interrumpe el consumo, las señales de la enfermedad también desaparecen. Estos medicamentos incluyen:

• Ciprofloxacina.
• Griseofulvina.
• Ácido valproico (3).

FISIOPATOLOGÍA

Se han descrito varios mecanismos patogénicos para la enfermedad de Von Willebrand adquirida, pero ninguno que sea específico de la enfermedad. El mecanismo descrito con mayor frecuencia implica la inhibición del factor de Von Willebrand (VWF) como parte de una reacción autoinmune generalizada o el desarrollo de un anticuerpo anti- VWF específico.

El anticuerpo en esta enfermedad suele dirigirse a un dominio no funcional del multímero del VWF. Después de que el anticuerpo se una al VWF, el complejo anticuerpo-VWF se elimina rápidamente de la circulación por el sistema reticuloendotelial. Otra posibilidad es que el anticuerpo se dirija contra los sitios activos del VWF y provoque una rápida eliminación in vivo. Se cree que una síntesis disminuida del VWF es la explicación de la enfermedad de Von Willebrand en el hipotiroidismo. La absorción selectiva de la proteína VWF por las células tumorales se ha propuesto en pacientes con tumor de Wilms (4).

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Las manifestaciones hemorrágicas son similares a las que se presentan en la enfermedad de Von Willebrand hereditaria: hemorragias prolongadas después de traumatismo, epistaxis, equimosis y hemorragias gastrointestinales asociadas a angiodisplasia.

Ilustración 1. Epistaxis: una de las manifestaciones clínicas 

más frecuentes de la enfermedad de Von Willebrand adquirida.

DIAGNÓSTICO

Las pruebas diagnósticas más indicadas son aquellas basadas en la detección de los niveles del factor de Von Willebrand (VWF) funcional (ensayo del cofactor de la ristocetina o de capacidad de unión al colágeno) anormalmente bajos, en comparación a los niveles del antígeno de VWF; y en la demostración de la desaparición selectiva de los multímeros de VWF de alto peso molecular.

La medición del nivel de propéptido del VWF puede ser también útil, ya que refleja la rápida y anormal disminución del VWF en la circulación. Sin embargo, ninguno de estos test permite distinguir la forma adquirida de la forma hereditaria.

La detección de anticuerpos anti-VWF puede indicar el carácter adquirido del déficit de VWF, sin embargo, estos anticuerpos se encuentran únicamente en un 14% de los casos sospechosos de enfermedad de Von Willebrand adquirida. Los hallazgos de proteína monoclonal, detectada por electroforesis de proteínas séricas, es también un indicio del carácter adquirido.

De este modo, es la presentación de una sintomatología hemorrágica aguda, asociada a una patología subyacente, la que permite conocer el carácter adquirido del déficit de VWF (1).

TRATAMIENTO

El tratamiento va dirigido en 2 direcciones principales: corregir episodios de sangrados agudos y tratar la enfermedad subyacente y condiciones asociadas.

Para lograr una intervención terapéutica óptima, cada paciente con enfermedad de Von Willebrand debe ser evaluado para:

1. Determinar la presencia de una enfermedad subyacente.
2. Sospechar o identificar el mecanismo patogénico de la enfermedad.
3. Investigar la presencia de cualquier sangramiento activo y/o la prevención de hemorragias en cirugía (2).

La estrategia terapéutica consiste generalmente en corticoides, inmunosupresores, quimioterapia, plasmaféresis o reemplazo valvular. En los casos en los que los tratamientos anteriores no son eficaces rápidamente, se puede utilizar un tratamiento sintomático destinado a corregir el déficit de VWF y así prevenir o curar las hemorragias anormales. La elección del tratamiento depende de la fisiopatología sospechada y de la situación clínica (1):

Acetato de desmopresina (DDAVP): se utiliza en la mayoría de los casos como tratamiento de primera línea. La dosis habitual es de 0,3 μg/kg por vía intravenosa durante 30 min. Permite la liberación de las reservas endógenas de VWF y FVIII de las células endoteliales. La respuesta individual es variable, por lo que debe evaluarse y monitorizarse en cada paciente. El DDAVP debe utilizarse con precaución en pacientes con enfermedad cardiovascular y en ancianos debido a su potencial para causar sobrecarga de líquidos e hiponatremia. La dosificación repetida puede provocar taquifilaxia y disminución de la respuesta. No es apropiado para hemorragias graves o cirugía mayor.

Ilustración 2. Tratamiento de primera línea en la 

enfermedad de Von Willebrand adquirida

Concentrados de VWF: se pueden utilizar para controlar la hemorragia aguda o de forma profiláctica antes de los procedimientos. Se suelen utilizar en pacientes que no responden a la DDAVP. Pueden ser necesarias dosis más altas en pacientes con autoanticuerpos. Es necesario controlar los niveles para garantizar que se alcanzan los niveles adecuados y para ayudar a orientar la dosificación y el intervalo de cada dosis. Se ha demostrado una respuesta en aproximadamente el 40% de los pacientes

Inmunoglobulina intravenosa: es una opción para aumentar el VWF y el FVIII en pacientes que no responden a DDAVP y concentrados de VWF. El aumento de VWF y FVIII ocurre generalmente dentro de las 24-48 horas y puede durar hasta 21 días. Las dosis habituales son 1 g/kg durante 2 días o 0,4 g/kg durante 5 días. Puede repetirse cada 3-4 semanas para mantener los niveles de VWF. Las dosis más altas son más eficientes que las dosis más bajas. En el caso de hemorragia aguda este tratamiento es una mala opción por sí solo debido al retraso en el aumento de VWF y FVIII, por lo que debe combinarse con concentrados de VWF para controlar el sangrado. (5) Se usan mucho en pacientes con gammapatía monoclonal de significado indeterminado de tipo IgG (1).

Plasmaféresis

Ácido tranexámico: se utiliza solo para tratar el sangrado mucocutáneo leve, como la epistaxis leve. El principal uso del ácido tranexámico sigue siendo como terapia combinada con otros agentes hemostáticos para controlar el sangrado mucocutáneo más grave. El ácido tranexámico está contraindicado en casos sospechosos de sangrado de los riñones, uréteres y/o vejiga.

Factor VIIa activado recombinante: se ha utilizado en pacientes con hemorragia aguda que no responden a las estrategias anteriores. Se ha logrado una buena hemostasia en pacientes que no responden a los concentrados de DDAVP y VWF. La dosis habitual es de 90 μg/kg. La relación riesgo/beneficio debe ponderarse para cada paciente individual y cada situación clínica.

PARTICULARIDADES PEDIÁTRICAS

La enfermedad de Von Willebrand adquirida es rara en la población adulta y aún más en niños. Puede observarse particularmente en pacientes con enfermedades cardíacas adquiridas o congénitas, así como en pacientes con tumor de Wilms. La distinción con la enfermedad hereditaria suele ser más difícil en niños ya que, a diferencia de los adultos, los pacientes pediátricos pueden no haber tenido clínica hemorrágica previa.

En pediatría, esta enfermedad suele asociarse con el tumor de Wilms o con enfermedades cardiacas. En el contexto de un tumor de Wilms generalmente se resuelve después del inicio de la quimioterapia o tras la resección del tumor. En el contexto de enfermedades cardíacas, la enfermedad suele resolverse una vez que se corrige el defecto cardíaco.

Los mismos agentes hemostáticos que se usan en pacientes adultos pueden usarse en pediatría, pero el acetato de desmopresina (DDAVP) debe emplearse con cuidado en pacientes menores de 2 años debido a la retención secundaria de líquidos y al riesgo potencial de convulsiones.

INVESTIGACIÓN

Ha habido muy pocos cambios en las últimas 2-3 décadas en el manejo de la enfermedad de Von Willebrand adquirida. Es una enfermedad muy rara y surge de una amplia variedad de condiciones, lo que dificulta la realización de estudios prospectivos. La mayoría de la evidencia clínica relevante proviene de series de casos y controles. Al estandarizar el manejo de la enfermedad de Von Willebrand adquirida en cada una de las condiciones asociadas y acumular datos dentro de grandes registros colaborativos internacionales, podremos adquirir el conocimiento necesario para tratar la enfermedad de la forma más precisa en cada paciente (5).

CONCLUSIONES

La enfermedad de Von Willebrand es una patología mucho menos frecuente que la congénita y su pronóstico depende de la patología subyacente asociada a la enfermedad. Generalmente los pacientes tienen un alto potencial de curación al tratamiento, a diferencia de la congénita.

Es importante considerar su diagnóstico en caso de hemorragias cutáneo-mucosas inexplicables en un paciente sin antecedentes personales o familiares. Cuando se sospecha, no siempre es fácil confirmarla biológicamente. La detección de un anticuerpo anti-vWF es rara, pero importante para la investigación etiológica de la enfermedad y el manejo del paciente.

La decisión terapéutica debe tomar en cuenta la urgencia de la situación, la gravedad de los síntomas y el mecanismo responsable, con el objetivo de prevenir posibles complicaciones hemorrágicas graves que puedan poner en riesgo (6).

BIBLIOGRAFÍA

1.- Orfanet. Síndrome de von Willebrand adquirido. INSERM. 2024. Disponible en: https //www.orpha ..net /es /enfermedad /de/99147

2.- Lic Alina Díaz Concepción. Scielo. Revista cubana de Hematología, Inmunología y Hemoterapia. Abril de 2004. Disponible en: http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0864- 02892004000100005

3.- El personal de Ignite Healthwise. Cigna. 13 diciembre 2023. Disponible en: https://www.cigna.com/es-us/knowledge-center/hw/temas-de- salud/enfermedad-de-von-willebrand-adquirida-uh1407#:~:text=La%20enfermedad%20de%20Von%20Willebrand,la%20enferm edad%20de%20Von%20Willebrand%20.

4.- P. Petrini. Acquired von Willebrand disease. Coagulation Unit, Karolinska Hospital, Stockholm, Sweden. 1999. 

5.- Janie Charleboisa , Georges-Étienne Rivarda , Jean St-Louisb. Management of acquired von Willebrand síndrome. Transfusion and Apheresis Science. Elsevier. 2018.

6.- S. Bustany, P. Gautier, A. Lequerre, X. Troussard, Y. Ollivier, A. Borel-Derlon. Le syndrome de Willebrand acquis: du diagnostic au traitement Acquired von Willebrand syndrome: From diagnosis to treatment. Elsevier Masson. 2009.