¿Es un mito la inmortalidad?

Autora : Agatha Mora Pascual

4º Curso Hematología grupo "D" (Curso 2022/23)

Código de trabajo : 2218-AMP

‘Qui bene interrogat, bene diagnoscit;
qui bene diagnoscit, bene curat’ 
Leube 1898 

INTRODUCCIÓN

¿Y si pudiéramos detener el tiempo?¿Y si pudiéramos revertirlo?

Bien es sabido que en el mundo existen cantidad de seres vivos mucho más longevos que el ser humano, quizás vox populi sean las tortugas que pueden vivir más allá de 150 años, pero esto no es más que la punta del iceberg, pues las ballenas de Groenlandia viven más de 200 años, el Mejillón de agua dulce más de 250 años, el Tiburón de Groenlandia más de 272 años, la Almeja Quahog del océano más de 500 años, el Coral negro más de 4.000 años, la Esponja de vidrio más de 10.000 años. Contemplar estas cifras como potenciales años de vida desde el punto de vista de un ser humano se hace, cuanto poco, difícil y complejo. Por ejemplo, si pensamos que estamos en el año 2023 d.C. apenas estaríamos a media vida de un Coral negro. Grecia, Roma, la Edad Media, la Revolución industrial, apenas serían un fragmento en nuestras vidas.

Pero esto no es todo, sino que, a pesar de lo sorprendente que pueda parecer la existencia de un ser vivo de más de 10.000 años, todavía podemos hallar algo aún más impactante que pudiera considerarse fantasía, pero no, actualmente se han reconocido dos especies potencialmente inmortales, la medusa Turritopsis Dohrnii que cuenta con la mayor parte de la fama y la Hidra, otro tipo de invertebrado que también se contempla como inmortal.

En el caso de la medusa esta es capaz de reproducirse, o si es dañada, devolver sus células a un estado madurativo anterior y volver a envejecer de forma indefinida (1,2).

Figura 1. Ciclo vital Turritopsis dohrnii

La Hidra, por otro lado, no es capaz de revertir el estado de sus células, pero está compuesta en una amplia parte por células madre, las cuales se regeneran continuamente, ya sea por duplicación o clonación, dando lugar así a su inmortalidad (2).

Figura 2. Hidra

Todo esto que parece sorprendente para muchos, es realmente un enorme abanico de posibilidades y de oportunidades en el campo de la investigación, actualmente en desarrollo, de hecho, a finales de 2022 se logró secuenciar por primera vez el genoma de la medusa, por lo que nos podríamos plantear muchas cuestiones ¿Y si pudiéramos manipular nuestras células madre de la misma forma que lo hace la Hidra? ¿Y si pudiéramos rejuvenecer como lo hace la medusa?¿Y si digo que esto último ya pudiera ser una realidad?

CÉLULAS MADRE PLURIPOTENTES INDUCIDAS (iPS)

Estas ideas, que puedan resultar a primera vista únicamente fruto de la fantasía o de la ignorancia, distan de serlo, pues esta cuestión fue tomando forma de las manos de Shinya Yamanaka y Bertran Gurdon, cuando Yamanaka descubrió cuatro factores clave que podían inducir la reprogramación celular: Oct4, Sox2, Klf4 y c-Myc, los cuales recibieron el nombre de "factores de Yamanaka", logrando así en 2006 el hito de generar células madre pluripotentes inducidas (iPS) a partir de células diferenciadas humanas, y posteriormente en 2012, ambos fueron galardonados con el Premio Nobel por sus descubrimientos sobre la reprogramación celular (3,4,5).

Figura 3. Yamanaka y Gurdon

Según explicó Yamanaka en una entrevista, el desarrollo de las iPS fue consecuencia de la conjunción de diversas corrientes de investigación, entre las cuales cabe destacar: la reprogramación celular por transferencia nuclear, iniciada por John Gurdon en 1962; el descubrimiento de los factores de transcripción a partir de los experimentos de Schneuwly y sus colaboradores desde 1987; y la tercera los trabajos de aislamiento y cultivo de células troncales, de origen embrionario entre 1981 y 1998 (3,5).

Este descubrimiento (las iPS), supuso un gran avance, pues abrió las puertas a una cantidad insospechada de posibilidades hasta el momento, como es el estudio de enfermedades incurables y el efecto de los fármacos, e investigar las diversas posibilidades de trasplantes autólogos de células.

Figura 4. Evolución iPS

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En la actualidad, Yamanaka y su equipo están investigando cómo mejorar la eficiencia y la seguridad de la generación de células iPS, así como el uso de estas células en el tratamiento de enfermedades como la diabetes, el cáncer y la enfermedad de Parkinson.

Por su parte, Gurdon es conocido por sus investigaciones pioneras en la diferenciación celular y la reprogramación nuclear, que llevaron al descubrimiento que todas las células del cuerpo contienen el mismo ADN y que la información genética puede ser reprogramada para producir cualquier tipo de célula del cuerpo.

En estos momentos, Gurdon y su equipo están estudiando cómo se controla la expresión de los genes durante la diferenciación celular, y cómo se pueden utilizar las células madre y la reprogramación celular para el tratamiento de enfermedades como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Huntington.

En cuanto a las posibilidades futuras de la investigación de Yamanaka y Gurdon, se espera que sus avances en la generación de células y tejidos específicos para trasplantes, así como en la reprogramación celular, puedan llevar a importantes avances en la medicina regenerativa y el tratamiento de enfermedades actualmente incurables. Además, sus investigaciones también podrían tener aplicaciones en otras áreas, como la biotecnología y la agricultura.

Un enfoque prometedor es la reprogramación celular in vivo, que consiste en inducir la reprogramación celular en el propio cuerpo del paciente. Esto se puede lograr mediante la administración de factores de Yamanaka o la activación de vías de señalización asociadas con la reprogramación celular.

Figura 5. Esquema de la generación de células iPS

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Esta reversión celular puede tener aplicaciones en el tratamiento de enfermedades degenerativas asociadas con el envejecimiento, como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington. Además, también puede tener aplicaciones en la regeneración de tejidos y órganos dañados por el envejecimiento o la enfermedad.

Estos factores pueden ser administrados directamente en el cuerpo del paciente utilizando vectores virales o proteínas. Una vez dentro de las células, los factores de reprogramación activan vías de señalización específicas que inducen la reprogramación celular, como la vía de señalización Wnt, la vía de señalización Notch y la vía de señalización de la proteína morfogenética ósea (BMP) (4,6).

Figura 6. Resumen Proceso Reprogramación Celular

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APLICACIONES EN HEMATOLOGÍA

La reprogramación celular mediante factores de Yamanaka ha sido utilizada para generar células hematopoyéticas a partir de iPSs, lo que ofrece nuevas opciones terapéuticas para el tratamiento de enfermedades hematológicas. Por ejemplo, la anemia de células falciformes y la beta-talasemia son enfermedades genéticas de la sangre que pueden ser tratadas mediante terapia celular con células hematopoyéticas modificadas genéticamente. La terapia celular basada en iPSs reprogramadas con factores de Yamanaka ofrece una fuente ilimitada de células hematopoyéticas para el tratamiento de estas enfermedades.

Además, los factores de Yamanaka también se han utilizado en la investigación de enfermedades hematológicas, como la leucemia, para generar células madre pluripotentes inducidas de pacientes con la enfermedad. Estas células pueden ser diferenciadas en células hematopoyéticas afectadas por la enfermedad, lo que permite a los investigadores estudiar la patogénesis de la enfermedad y probar nuevas terapias.

Sin embargo, hay algunos desafíos que deben abordarse antes de que la terapia celular basada en iPSs pueda convertirse en una terapia convencional para enfermedades hematológicas. Uno de los mayores desafíos es el riesgo de la formación de tumores, ya que las iPSs tienen un mayor potencial tumorogénico que las células madre hematopoyéticas adultas. Por lo tanto, es importante continuar investigando y desarrollando técnicas de diferenciación y purificación de células que puedan reducir el riesgo de la formación de tumores.

Otro desafío importante es el costo y la disponibilidad de las iPSs para la terapia celular. La producción de iPSs es costosa y requiere una gran cantidad de tiempo y recursos. Además, hay un gran desafío en la creación de un banco de iPSs que sea compatible con la mayoría de la población, ya que cada persona tiene un perfil genético único (4,7).

Sin embargo, la reprogramación celular in vivo también plantea desafíos y preocupaciones éticas a parte de los mencionados. Pues a parte de las dificultades técnicas y aquellas que podrían considerarse éticas o morales, existen otra serie de aspectos a tener muy en cuenta en relación con la privacidad y la seguridad de los datos genómicos del paciente. Ya que el proceso in vivo implica la manipulación genómica de las células del paciente, lo que puede resultar en la recolección de datos genómicos y la posible exposición de información personal y sensible. Por lo tanto, es importante establecer medidas de seguridad y privacidad adecuadas para proteger los datos genómicos del paciente y garantizar su confidencialidad (8).

A pesar de estos desafíos, el futuro de la hematología y de la medicina regenerativa se ven prometedoras con la generación de células madre pluripotentes inducidas y la terapia celular basada en estas células. La tecnología seguirá evolucionando y mejorando, lo que permitirá un tratamiento más seguro y efectivo para enfermedades hematológicas.

En conclusión, los factores de Yamanaka han revolucionado la investigación en estos campos, teniendo un gran potencial para proporcionar nuevas soluciones en el tratamiento de enfermedades hasta la fecha consideradas incurables o de gran dificultad. Sin embargo, es importante abordar cuidadosamente los desafíos y preocupaciones éticas asociados con la reprogramación celular in vivo antes de su aplicación clínica.

OTRAS LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN

La parabiosis es una técnica experimental que consiste en la unión quirúrgica de dos animales, generalmente ratones, de diferentes edades y/o genotipos, con el objetivo de estudiar la interacción entre sus sistemas circulatorios.

Esta también ha sido utilizada en la investigación en hematología para estudiar la interacción entre células sanguíneas y su microambiente. En particular, la técnica ha permitido el estudio de las células madre hematopoyéticas y su nicho, así como el papel de los factores circulatorios en la regulación de la hematopoyesis. Ya que en los inicios de la técnica se observaba que había algo en la sangre que al conectar ambos sistemas circulatorios actuaba positivamente sobre el individuo envejecido, pero todavía no se sabía cuál era este elemento.

Uno de los estudios más destacados en este campo fue realizado por los investigadores Rossi y colaboradores en 2012, quienes llevaron a cabo una parabiosis entre ratones jóvenes y viejos para estudiar el impacto del envejecimiento en las células madre hematopoyéticas y su capacidad para regenerar el sistema sanguíneo. Los resultados del estudio mostraron que la exposición de células madre hematopoyéticas de ratones jóvenes al ambiente circulatorio de ratones viejos resultó en una disminución en su capacidad para regenerar el sistema sanguíneo.

Estos hallazgos proporcionaron información importante sobre la regulación de la hematopoyesis y el impacto del envejecimiento en las células madre hematopoyéticas, lo que puede tener implicaciones para el desarrollo de tratamientos para enfermedades sanguíneas relacionadas con el envejecimiento.

Así, tras varios estudios, finalmente en el ensayo de Loffredo et al. (2013) se identificó al GDF11 (growth differentiation factor 11) como una molécula cuya concentración aumenta en la sangre de los ratones viejos al ser sometidos a parabiosis con ratones jóvenes. Esta molécula está relacionada con la hormona del crecimiento, se expresa en muchos tejidos (en gran medida en el bazo) y su producción declina con la edad.

Asimismo, se ha descubierto que GDF11 está involucrado en la regulación de la hematopoyesis, demostrándose que la administración de GDF11 aumenta la producción de células sanguíneas en animales de laboratorio, lo que sugiere que podría tener un potencial terapéutico en trastornos hematológicos, como la anemia (9,10).

Figura 7. cambios morfológicos y funcionales asociados a GDF11

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Sin embargo, la investigación sobre el papel de GDF11 en la hematología aún se encuentra en sus primeras etapas y se necesitan más estudios para comprender completamente su función y potencial terapéutico en enfermedades hematológicas en humanos.

En resumen, la parabiosis se presenta como una herramienta valiosa en la investigación en hematología, permitiendo el estudio de la interacción entre células sanguíneas y su microambiente, lo que puede tener implicaciones importantes en el desarrollo de tratamientos para enfermedades sanguíneas relacionadas con el envejecimiento, así como la participación de GDF11 en varios de los procesos fisiológicos.

REJUVENECIMIENTO MULTIÓMICO DE CÉLULAS HUMANAS

Este es un tema de investigación que ha despertado un gran interés en la comunidad científica en los últimos años. Esta técnica consiste en la aplicación de tratamientos para revertir el envejecimiento de las células a nivel molecular y celular, permitiendo que las células vuelvan a su estado más joven y saludable (11).

La clave del rejuvenecimiento multiómico está en la reprogramación de las células a través de la manipulación de su epigenoma, es decir, las modificaciones químicas que se realizan en el ADN para controlar la expresión génica. Al modificar el epigenoma de las células, se pueden revertir los cambios asociados al envejecimiento, como la acumulación de daño en el ADN y las mutaciones genéticas.

Figura 8. Reprogramación celular, la misma célula rejuvenece

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Uno de los enfoques más prometedores en el rejuvenecimiento multiómico es la utilización de factores de transcripción para reprogramar las células. Los factores de transcripción son proteínas que se unen al ADN y regulan la expresión de los genes. Al introducir factores de transcripción específicos en las células, es posible reprogramar su epigenoma y revertir el proceso de envejecimiento.

La terapia de rejuvenecimiento multiómico también puede tener aplicaciones en el campo de la medicina regenerativa. Al rejuvenecer las células de un paciente, es posible mejorar su capacidad de regeneración y curación, lo que puede ser especialmente beneficioso en el tratamiento de enfermedades crónicas y lesiones (12,13).

Sin embargo, aún existen varios desafíos técnicos y éticos (8) que deben ser abordados antes de que la terapia de rejuvenecimiento multiómico pueda ser ampliamente utilizada en la práctica clínica. Por ejemplo, aún se desconocen los efectos a largo plazo de la reprogramación celular, y existen preocupaciones sobre la posible aparición de mutaciones genéticas y el riesgo de cáncer.

En conclusión, la terapia de rejuvenecimiento multiómico de células humanas es un tema de investigación fascinante que tiene el potencial de revolucionar la medicina regenerativa y el tratamiento de enfermedades relacionadas con el envejecimiento. Si bien aún quedan muchas preguntas por responder, la investigación en este campo continúa avanzando y es probable que surjan nuevas terapias innovadoras en el futuro.

RELACIÓN ENTRE TERAPIA GÉNICA Y HEMATOLOGÍA

Dentro del ámbito de la salud, la medicina regenerativa es una disciplina emergente que busca desarrollar terapias innovadoras para reparar o reemplazar tejidos dañados o enfermos. La hematología, por su parte, es una rama de la medicina que se enfoca en el estudio y tratamiento de trastornos de la sangre, como anemia, leucemia, linfoma y trastornos de coagulación (11).

No obstante, como se puede deducir tras lo expuesto en esta entrada anteriormente, existe una estrecha relación entre la medicina regenerativa y la hematología, ya que muchas enfermedades hematológicas pueden ser tratadas mediante la regeneración de células sanguíneas saludables. En este sentido, la terapia de células madre y la terapia génica son dos formas de medicina regenerativa que se utilizan en la hematología para reemplazar las células sanguíneas enfermas o dañadas.

La terapia de células madre consiste en la introducción de células madre saludables en la médula ósea del paciente para reemplazar las células sanguíneas enfermas o dañadas. La terapia génica, por su parte, implica la introducción de genes sanos en las células sanguíneas del paciente para corregir mutaciones genéticas que causan enfermedades de la sangre.

Además, la medicina regenerativa también puede utilizarse para desarrollar terapias para otros trastornos de la sangre, como la beta talasemia. Esta enfermedad se puede tratar mediante la introducción de genes sanos en las células sanguíneas del paciente para estimular la producción de hemoglobina.(12)

Figura 9. Medicina Regenerativa

En conclusión, la medicina regenerativa y la hematología están estrechamente relacionadas debido a la capacidad de la medicina regenerativa para reemplazar las células sanguíneas enfermas o dañadas en el cuerpo. La terapia de células madre y la terapia génica son dos formas de medicina regenerativa que se utilizan comúnmente en la hematología para tratar trastornos de la sangre, y es probable que surjan nuevas terapias regenerativas para tratar enfermedades de la sangre en el futuro.

CONCLUSIONES

Tras lo expuesto anteriormente en esta entrada, no sería descabellado llegar a pensar que realmente en un futuro sí podríamos llegar a ser como la Turritopsis dohrnii o quizás incluso algo similar a la película In Time, ya que si se pudiera manipular el tiempo de vida, no cabe duda que el ser humano lo legislaría de alguna forma como ocurre en el Film mencionado, o si no, a este nivel, quizás sí que podemos pensar en llegar a ser mucho más longevos de lo que actualmente es el ser humano, pero ¿cuándo podría llegar este futuro? ¿Realmente es algo futuro y lejano?

Titular Abril 2022: Un salto en el tiempo: una nueva técnica rebobina la edad de las células de la piel en 30 años (14).

Quizás todo está mucho más cerca de lo que parece.

BIBLIOGRAFÍA

1. Aragón H de. Qué hace inmortal a la medusa «Turritopsis dohrnii» [Internet]. heraldo.es. [citado 13 de marzo de 2023]. Disponible en: https://www.heraldo.es/noticias/aragon/2022/08/30/medusa-inmortal- 1596643.html

2. Conocimiento V al. Los animales campeones de la regeneración [Internet]. OpenMind. 2023 [citado 13 de marzo de 2023]. Disponible en: https://www.bbvaopenmind.com/ciencia/biociencias/animales-la- regeneracion/

3. InfoVeloz.com. Nobel de Medicina 2012 para John Gurdon y el japonés Shinya Yamanaka [Internet]. InfoVeloz.com. [citado 13 de marzo de 2023]. Disponible en: https://www.infoveloz.com/post/nobel-de-medicina-2012-para-john- gurdon-y-el-japones-shinya-yamanaka_48459

4. Ortuño-Costela M del C, Cerrada V, García-López M, Gallardo ME. The Challenge of Bringing iPSCs to the Patient. International Journal of Molecular Sciences. enero de 2019;20(24):6305.

5. Shinya Yamanaka [Internet]. Premios Fronteras. [citado 13 de marzo de 2023]. Disponible en: https://www.premiosfronterasdelconocimiento.es/galardonados/shinya- yamanaka/

6. Epigenética de la transdiferenciación y reprogramación celular | Revista de la Sociedad Española de Bioquímia y Biología Molecular | SEEBM [Internet]. [citado 19 de marzo de 2023]. Disponible en: https://revista.sebbm.es/articulo.php?id=151&url=epigenetica-de-la-transdiferenciacion-y-reprogramacion-celular

7. Wang NB, Beitz AM, Galloway K. Engineering cell fate: Applying synthetic biology to cellular reprogramming. Current Opinion in Systems Biology. 1 de diciembre de 2020;24:18-31.

8. Gámez Escalona JA. Las IPS paradigma ético de la investigación biomédica. Cuadernos de Bioética. 2013;24(82):419-42.

9. Parabiosis y su combinación con otras técnicas para descubrir los secretos de la sangre. Pensar en Movimiento: Revista de Ciencias del Ejercicio y la Salud. 19 de febrero de 2014;12(1):1-15.

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11. Fernández-Rúa JM. Identifican el gen responsable del envejecimiento celular [Internet]. biotechmagazineandnews.com. 2020 [citado 29 de marzo de 2023]. Disponible en: https://biotechmagazineandnews.com/identifican-el-gen- responsable-del-envejecimiento-celular/

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13. Gill D, Parry A, Santos F, Okkenhaug H, Todd CD, Hernando-Herraez I, et al. Multi- omic rejuvenation of human cells by maturation phase transient reprogramming. Tyler JK, editor. eLife. 8 de abril de 2022;11:e71624.

14. Titular: Un salto en el tiempo: una nueva técnica rebobina la edad de las células de la piel en 30 años: A jump through time – new technique rewinds the age of skin cells by 30 years | Babraham Institute [Internet]. [citado 3 de abril de 2023]. Disponible en: https://www.babraham.ac.uk/news/2022/04/new-technique- rewinds-age-skin-cells-30-years

REFERENCIAS DE LAS IMÁGENES

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‘ Medice, cura aegrotum, sed non morbum’

L.A. Séneca, filósofo romano, 4 a. C.-a 65 d. C.

Cada vez que sientas que no le importas a nadie, recuerda que, tan sólo en un milímetro de sangre tienes alrededor de 11 millones de leucocitos que darían la vida por ti con tal de protegerte.

Experiencia personal respecto al cáncer

Autor : Anónimo

4º Curso de Medicina (2022/2023)

Código de trabajo : 2217-XXX

¿Qué crees que siente un paciente joven que tiene una enfermedad de difícil curación –leucemia aguda, linfoma agresivo? ¿Cuáles son sus temores? ¿Hay algo que podríamos hacer para ayudarle a aceptar la enfermedad o a sobrellevarla mejor? ¿Qué harías tú si fueras el paciente?

Dado el carácter y la intención de este ejercicio, me voy a tomar la licencia de responder desde mi experiencia reciente. Con esto quiero aclarar, que pese a ser un proceso que he transitado de manera personal, puedo decir con franqueza que no existen dos personas iguales ni que lo vivan de la misma forma, por lo que considero que es difícil extraer conclusiones de carácter general en este aspecto, aunque es cierto que a la hora de compartir mis vivencias con otros pacientes supervivientes de cáncer, es frecuente encontrar ciertas similitudes.

Creo que es una situación sobre la que es difícil de hipotetizar al respecto, sobre como afrontar un diagnóstico de cáncer. Si me hubieran hecho esta pregunta hace dos o tres años, probablemente mi respuesta no se parecería en nada a la que siento que podría aportar ahora. Supongo que la reacción personal de cada uno es algo que solamente se puede constatar cuando te ves en una situación tan extrema.

En mi caso, aunque esto pueda sonar extraño o fuera de lo esperado, no sentí miedo de primeras con el diagnóstico, lo que sentí fue enfado. Concretamente, una especie de sentimiento de estafa vital. Lo verdaderamente doloroso del cáncer en una persona joven es que “no es lo esperable”. En una sociedad de meritocracia, donde se promueve la idea de que si te esfuerzas tendrás un buen trabajo, si te cuidas una buena salud, y si eres joven lo que te espera es un futuro prometedor, la palabra “cáncer” en una persona joven, que se cuidaba y sin antecedentes como era mi caso se me tornó la mayor de las injusticias.

Otro punto que se añade incrementando ese enfado es la impotencia. Existe una cierta tendencia cada vez más extendida de personalizar el cáncer, como si fuera un proceso sobre el cual tú estas dotado de cierto poder para su manejo. Afirmaciones enfocadas a que te mantengas positivo, o te cuides lo máximo posible, creo que están hechas con una buena intención pero claramente sesgadas. Cuando te ves inmerso en “este mundo”, por llamarlo de alguna manera, te das cuenta del poco control que tienes sobre la situación. No es que no puedas controlar como afrontar los tratamientos, lógicamente eso es algo que sí está en tu mano, pero en cualquier caso, el resultado final de ese camino está invariablemente en su mayoría de veces fuera de tu alcance. Y ahí nuevamente se perpetúa ese sentimiento de injusticia, porque puedes darlo todo y que no salga bien, o que sí lo haga. Pero no está del todo en tu mano.

Yo en cierta manera, decía que el proceso oncológico era lo más parecido a un salto de fe. Te ves y sientes el deterioro en tu cuerpo tras cada ciclo, al cual tienes que volver religiosamente sabiendo que te sentará horrible pero convencida de que es por un bien mayor. Cuando terminas, tu estado se ha modificado tanto en tan pocos meses, que te resulta complicado pensar que se pueda volver de nuevo a como te sentías cuando estabas en la casilla de salida. Y esto es algo que me gustaría puntualizar. Creo que uno de los grandes miedos del superviviente de cáncer y más joven, es cuando se obsesiona con esta idea de “volver a ser como antes”. A mí me pasó, y a día de hoy todavía me sigue pasando, pero creo que es algo que hay que aclarar de entrada. No necesariamente se tiene que volver a como se estaba antes, a veces a nivel físico, otras a nivel mental, muchas veces un poco de ambas, y esto tampoco se debería de ver como algo malo o un fracaso. Supone entender que es un proceso demasiado intenso como para pretender fingir que nunca ha pasado. Y esto a veces me ha generado cierto sentimiento de culpa, emoción que me acompañó durante el diagnóstico reciente, tratando de responder inútilmente a la cuestión de ¿por qué a mí?, y después, martirizándome por realcanzar una versión anterior mía idealizada.

Hay una frase que dijo Julia Otero tras haber superado un cáncer de colon, con la cual me sentí muy identificada que era, “morir no te da miedo, lo que te da es pena”, realmente la forma de morir es algo que puede suscitar temor, pero al final el hecho de saber que tu vida puede tener un final abrupto y prematuro lo que te genera es un sentimiento de desesperanza y tristeza, porque todo lo que se te prometió y que tu tenias expectativas de vivir, de repente se vuelve difuso e inconcluso. Sencillamente el tiempo se suspende, y hasta que no se reanuda, tu futuro hipotético sencillamente se esfuma. A día de hoy todavía me cuesta imaginar muy a futuro, al menos ya no como lo podía hacer antes.

Es cierto que tras una experiencia así vives necesariamente mucho más al día, pero al mismo tiempo supone también que te arranquen esa inocencia de invulnerabilidad juvenil. Sea como fuere, en cualquier caso no es algo que te deje indiferente, y creo que es importante concienciar sobre ello más aún cuando se es joven, dado que toda la experiencia resulta mucho más intensa, aunque como digo los miedos son algo personal. A la que es madre le aterrará dejar a sus hijos atrás, al abuelo no poder ver más a sus nietos, y a los más jóvenes nos aterra no ver más a nuestro seres queridos en general, pero también no poder materializar todos los encuentros futuros y planes que podríamos tener, es la perspectiva de una posible vida truncada, y eso es lo que quizás resulte más traumático de todo.

Al menos en mi caso sí que he podido percibir que la manera de dirigirse a mí no ha sido la misma que a la de otros pacientes de más edad, supongo que no es una cuestión de preferencias, pero sí de que resulta más “antinatural”. Nadie está preparado para ver a alguien más joven que tú irse, porque no es “ley de vida”.

Sin embargo supongo que no todo es malo después de todo. Es verdad que las probabilidades de que pudiera pasarme algo así eran ínfimas, y que aún tengo días en los cuales pataleo o me vengo abajo, más aún cuando percibo que las secuelas me acompañan o me pesan más que otros días, cuando me encuentro más cansada, o más lenta de lo que debería, o me da pinchazos en el brazo que me quitaron ganglios o sencillamente cuando me veo la cicatriz de la cirugía.

Pero dentro de todo he sido y soy afortunada. No voy a romantizar el cáncer ni todo lo que le rodea. Tampoco coincido en esta mentalidad a veces un tanto forzada de que parece que tuvieras que estar agradecido con la vida tras haber pasado un cáncer. No me siento agradecida ni agraciada. No es algo que quisiera pasar, pero supongo que al final la necesidad de dotarle de algún tipo de sentido te hace intentar verle alguna clase de aportación a tu vida, más allá de la evidente parte negativa.

Creo que en cierto orden de cosas, más allá de que en el plano personal ciertamente relativizo las cosas algo más (también por su contraparte arrastro más miedos e inseguridades que antes), pienso que en donde más me ha podido reportar un sentido positivo puede ser a la hora de entender mejor a la gente que ha pasado por esto, y por ende, en el plano profesional de cara a lidiar con pacientes oncológicos. Esto no quiere decir necesariamente que me vaya a dedicar a la atención oncológica, pero tampoco creo que deba de ser una puerta que tenga que cerrar. Con el tiempo se verá.

Como conclusión, me gustaría destacar dos notas positivas: que pese al mal pronóstico de entrada con el que contaba tengo la inmensa suerte de haberlo superado, y que en todo momento estuve arropada por un estupendo equipo y me sentí muy afortunada de que así fuera. Quiero recalcar que si la confianza que inspira un médico es necesaria en todos los ámbitos y especialidades, el peso emocional de esos encuentros, en el caso del paciente oncológico se multiplican, y más al inicio de la enfermedad. Soy consciente de la enorme responsabilidad que alberga eso, dado que yo misma recuerdo cada palabra y cada gesto con nitidez. Como digo, todo adquiere otra dimensión, y lo que para el médico puede suponer un gesto amable sin más, para el paciente le puede suponer sobrellevar su día o su semana mucho mejor, y también al revés.

Es cierto que puede resultar complicado consolar en momentos así, de hecho yo misma sentía que no había ni existían palabras de consuelo para mí en esos momentos, pero puede que la fórmula sea mucho más sencilla que eso: acompañar y validar. Me he dado cuenta que en la mayoría de casos no se pretende dar una solución al problema, sino que más bien se ofrece de manera desbocada por no tener que lidiar con la incomodad de tu malestar.

Me di cuenta durante esos meses, que sostener el malestar de una situación así era difícil, la gente no sabe que decir, así que decían lo que creían que era mejor conforme lo que sabían, y muchas veces impregnado de sentimientos de pena y compasión. No hay peor que te puedan mirar con pena o lástima, y es una de las cosas que mas he aprendido de cómo no habría que dirigirse a un paciente oncológico. Lo segundo, es que muchas veces no se trata de darle una solución porque puede que no la haya. O de mitigar ciertas cosas porque son lo que son. Yo aprecié mucho que todo se me explicó de forma amable pero sin tapujos. Y lo tercero es que ante el malestar del paciente, a veces resulta suficiente con validarle como se siente. Tratamos continuamente de mantener la compostura, permanecer fuertes para soportar las vicisitudes del tratamiento, y nos sentimos culpables si no actuamos conforme a las expectativas.

Porque incluso para los pacientes de cáncer hay expectativas. Y a veces el mayor consuelo es darles la tranquilidad de que se dejen ser. Permitirse llorar si hace falta para después continuar, un poco más liviano que antes, e ir dando un paso cada vez.

Y lo mas importante, es que después sepan que el cáncer no es el punto y final, es un punto y seguido.

Fisiopatología molecular de los síndromes mieloproliferativos

Autora : Lucía Vega

4º Curso de Medicina grupo "D" (Curso 2022/23)

Código de trabajo : 2215-LVE

INTRODUCCIÓN

Los síndromes mieloproliferativos (SMP) o neoplasias mieloproliferativas (NMP) son un conjunto de entidades de curso inicialmente crónico que se caracteriza por la proliferación de una o más líneas celulares mieloides (hematíes, células granulomonocíticas y/o plaquetas), como consecuencia de una alteración clonal que afecta a la célula stem hematopoyética.

Estas entidades están caracterizadas por una médula ósea hipercelular con una maduración efectiva de los progenitores hematopoyéticos y un incremento del número de granulocitos, glóbulos rojos y/o plaquetas en sangre periférica. 

Su estudio se divide entre NMP con presencia de translocación t(9;22) o bien llamadas Neoplasias Mieloproliferativas Filadelfia y en NMP Clásicas que incluyen las NMP sin presencia de la translocación t(9;22) más frecuentes, la Policitemia Vera (PV), la Trombocitemia Esencial (TE) y la Mielofibrosis Primaria (MFP), las cuales comparten ciertas características clínicas, analíticas y moleculares. 

Neoplasias Mieloproliferativas Filadelfia POSITIVAS

Leucemia mieloide crónica 

La característica fundamental de la LMC es la presencia del Cromosoma Filadelfia, una t(9;22) que da lugar a la proteína de fusión BCR-ABL. El análisis citogenético generalmente revela la presencia de un cromosoma marcador característico, el cromosoma Philadelphia (Ph1). Este rearreglo cromosómico genera el gen de fusión BCR-ABL1, el cual se transcribe y traduce a una proteína oncogénica Bcr/Abl1 p210 con elevada actividad tirosina kinasa (TK), que produce diversarsas rutas de señalización que aumentan la proliferación, reducen la apoptosis y producen inestabilidad genética (1). 

Alrededor del 90% de los pacientes con LMC exhiben el cromosoma Ph1 que se clasifican en dos subgrupos, basados en el análisis citogenético: Ph1 variante simple, donde el cromosoma 22 se transloca con un cromosoma diferente del 9, t(22;V), y los Ph1 variante compleja, donde los cromosomas 9 y 22 están involucrados en rearreglos a uno o más cromosomas adicionales, t(9;22;V) 

Han sido propuestas dos vías diferentes para explicar la génesis de los Ph1 variantes (1). 

1) Mecanismo que involucra una etapa única: El primero corresponde a un suceso único de rearreglos donde ocurre una rotura simultánea de al menos 3 cromosomas diferentes, seguida de la reunión recíproca de los segmentos implicados.

2) Mecanismo que involucra dos etapas: implica que, en un primer evento tiene lugar la translocación clásica t(9;22) la que es seguida de un segundo evento de translocación con un tercer cromosoma. 

Figura 1. Translocación recíproca entre los cromosomas 9 y 22 

NMP sin presencia de la translocación t(9;22)

A continuación se describen cada una de estas patologías y su alteración genética más relevante: 

- La Policitemia Vera o Policitemia Rubra Vera es una NMP caracterizada por un incremento en la producción de glóbulos rojos independiente de los mecanismos que regulan normalmente la eritropoyesis. La alteración genética más relevante en la etiopatogenia de la enfermedad son las mutaciones en el gen JAK2, estando presente la V617F en un 95% de los pacientes y las mutaciones en el exón 12 en otro 3% de los casos (2). 

- Trombocitemia Esencial o Trombocitemia Idiopática: es una NMP que afecta primariamente a la línea megacariocítica. Dado que no se conoce un marcador biológico ni genético específico de la TE, para su diagnóstico deben excluirse otras NMP así como causas reactivas de trombocitosis (infecciones, inflamación, etc).Las alteraciones moleculares más importantes en la etiopatogenia de la enfermedad afectan a la ruta de señalización de citoquinas, estando presentes la mutación V617F de JAK2 en aproximadamente un 50-60% de los casos, mutaciones tipo inserción o deleción en el gen CALR en un 30% y mutaciones W515K/L en MPL en un 3% de los casos(2). Estas mutaciones activan rutas de señalización que causan una trombocitosis en sangre periférica y un incremento del número de megacariocitos en la médula ósea además de ser responsables en última instancia de la clínica del paciente(2). Aquellos casos de TE que no presentan ninguna de las llamadas mutaciones canónicas se denominan Trombocitemias Esenciales Triple Negativas (TE-TN, aproximadamente un 10% de los casos) (2). 

- Mielofibrosis Primaria, también llamada Metaplasia Mieloide Agnogénica o Mielofibrosis Idiopática: es la más infrecuente de las NMP Filadelfia Negativas Clásicas. Se caracteriza por un aumento de proliferación en la médula ósea, destacando la de megacariocitos anormales y serie granulocítica , el rasgo distintivo de esta entidad es el depósito de tejido fibroso en la médula ósea que acarrea una insuficiencia medular progresiva con hematopoyesis extramedular y esplenomegalia. En cuanto a sus alteraciones moleculares más relevantes, sus mutaciones driver son las mismas que las descritas en TE (60% JAK2 V617F, 30% CALR, 8% MPL y 12% Triples Negativas) aunque, como veremos en la siguiente sección, la MFP presenta mayor número de alteraciones citogenéticas y moleculares 

Como sabemos, la etiopatogenia de los SMP son múltiples factores, desde la edad, hasta lo genético, que realmente es lo más importante como resultado de su compleja fisiopatología en la que se reconocen desde fenómenos de disregulación epigenética a profundas alteraciones mutacionales que llevan a la transformación de la célula madre hematopoyética y la aparición de la enfermedad (4). El desarrollo de las técnicas citogenéticas y de secuenciación ha permitido el descubrimiento de numerosas mutaciones recurrentes en todas las neoplasias mieloides. Sin embargo, sólo unas pocas se asocian sólo a una entidad o grupo de entidades. 

Por tanto, se puede estudiar con las siguiente clasificación: Mutaciones driver (conductoras) de NMP y otras Mutaciones presentes en NMP (4). 

Mutaciones driver de NMP

Podemos definir las mutaciones driver o conductoras como aquellas que son capaces de mediar la transformación neoplásica de una célula, en el caso de las NMP, la célula madre hematopoyética. En el caso de las NMP, estas mutaciones alteran la ruta de señalización de receptores de citoquinas siendo los genes afectados, por orden de frecuencia, JAK2, CALR y MPL. 

JAK2 La Cinasa Janus 2 ( JAK2)

Pertenece a la familia de cinasas JAK. Esta familia puede considerarse como la parte catalítica de los receptores de citoquinas hematopoyéticas ya que las proteínas JAK se encuentran constitutivamente unidas a ellos, además tienen siete dominios homólogos (JH1-7), que cinasa catalítico (JH1) y un dominio pseudocinasa catalíticamente inactivo (JH2)(3). El receptor de eritropoyetina (EPOR), el de trombopoyetina (MPL o TPOR) y el receptor del factor estimulante de crecimiento de colonias granulocíticas (G CSF) funcionan en parte a través de JAK. De una manera sencilla, la unión de la citoquina correspondiente cambia la conformación de los receptores y estos activan JAK2 mediante transfosforilación. JAK2 activado fosforila y activa a su vez moléculas de señalización como los factores de transcripción STAT. Una vez activados, los factores STAT se dimerizan y translocan al núcleo dónde modifican la transcripción de numerosos genes y activan rutas de proliferación y supervivencia. En 2005 se describió la mutación V617F en JAK2 en un 70% de las NMP: un 95% de las PV y entre un 50 y un 60% de las TE y MFP 36–38%. Esta mutación se debe a un cambio de G por T en el nucleótido 1849 del exón 14 de JAK2 lo que conlleva un cambio de valina por fenilalanina en el dominio JH2 (pseudocinasa) de JAK2, el cual tiene una función autoinhibitoria similar al dominio yuxtamembrana de las tirosina quinasas receptoras y que la valina 617 tiene un papel importante en la mediación de la autoinhibición de la quinasa JAK2 (5). La sustitución de valina por fenilalanina en el codón 617 podría anular la autoinhibición y dar lugar a una actividad cinasa constitutiva (6) 

Figura 2. Estructura de JAK2, mostrando (1) los diagramas de cintas de los dominios JH1 y JH2, (2) el asa de activación de JH1 en dos posibles conformaciones; la activa (estado activado) y la inactiva (estado no activado), y (3) con un círculo, el sitio de interacción de JH2 y del dominio de activación de JH1, junto con el emplazamiento de Val 617. 

Un par de años después de la descripción de la mutación V617F se descubrió que mutaciones en el exón 12 de JAK2 están presentes en la práctica totalidad de PV V617F negativas siendo excepcionales en TE o MFP. Estas mutaciones suelen ser inserciones o deleciones sin pérdida del marco de lectura en torno a la Lisina. Aunque el mecanismo de acción exacto de estas mutaciones no se conoce, sí se sabe que acarrean una activación constitutiva de los STATs y otras moléculas como MAPK y la fosfatidilinositol 3 cinasa (PI3K)-AKT Esto hace que se produzca una proliferación celular independiente de citoquinas que conlleva la transformación de la célula madre hematopoyética (6). 

Figura 3. Mecanismo de activación de la actividad cinasa de JAK2 por mutaciones en la vía de señalización de JAK2. (A) Los ligandos de citoquinas se unen normalmente a los receptores de citoquinas. (B) JAK2 mutante (quinasas mutantes V617F y JAK2 exón 12) conducen a la activación independiente del ligando de las vías de señalización descendentes. (C) Los receptores de trombopoyetina mutantes MPLW515L/K son capaces de fosforilar JAK2 de tipo salvaje en ausencia de trombopoyetina. 

CALR

La calreticulina, al contrario que JAK2, no es una molécula de señalización sino una chaperona habitualmente situada en el retículo endoplásmico. En 2013 se descubrió que mutaciones frameshift (con cambio de marco de lectura) en esta proteína estaban presentes en un 50-60% de las TE y hasta un 75% de las MFP JAK2 negativas. Las dos mutaciones más frecuentes son la tipo 1 que consiste en una deleción de 52 pares de bases (o.L367fs*46) y la tipo 2 consistente en una inserción de 5 pares de bases (p.K385fs*47). Estas deleciones e inserciones afectan al exón 9 de CALR que incluye el motivo KDEL responsable de su anclaje al retículo endoplásmico y además aportan una nueva secuencia a la proteína con una mayor cantidad de cargas positivas. Esto hace que CALR se una a MPL (TPOR) en el retículo endoplásmico, facilitando su dimerización y activación además de su tráfico a la membrana citoplasmática donde MPL activado constitutivamente activa JAK2 promoviéndose la proliferación y producción de plaquetas (4, 7).

MPL

Las mutaciones en el gen MPL (virus de leucemia mieloproliferativa), que es el gen que codifica el receptor de la trombopoyetina (TPOR), están presentes en un 2-3% de los casos de TE y en aproximadamente un 5% de los casos de MFP. Las más frecuentes se encuentran en el codón 515, especialmente las mutaciones W515L y W515K, que son el cambio de un triptófano por otro aminoácido por leucina o una lisina, que se encuentra entre el dominio transmembrana y el citosólico. Se han descrito mutaciones en otros codones, destacando la S505N de localización en transmembrana. Las mutaciones en el codón 515 permiten la activación del receptor independiente de trombopoyetina y la mutación S505N estabiliza el dímero de TPOR. En cualquier caso, todas ellas activan de forma constitutiva la ruta de señalización que incrementa la proliferación de megacariocitos. 

Figura 4. Algoritmo diagnóstico molecular para NMP no philadelphia 

BIBLIOGRAFÍA

1. Quesada Dorta, Marlene, Pantaleón Florido, Gretta, Bello Álvarez, Daisy, Casanueva Calero, Karina, & Carnot Uría, José. (2011). Resultados citogéneticos en pacientes con leucemia mieloide crónica. Revista Cubana de Medicina, 50(4), 341-347. Recuperado en 14 de junio de 2023, de http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0034-75232011000400002&ln g=es&tlng=pt.

2. Rumi E, Cazzola M. Diagnosis, risk stratification, and response evaluation in classical myeloproliferative neoplasms. Blood. 2017;129(6):680–692.

3. Lens, Daniela, Muxi, Pablo, Brugnini, Andreína, Trías, Natalia, & Pierri, Silvia. (2007). Determinación de la mutación V617F del gen JAK2 en los síndromes mieloproliferativos crónicos en nuestro país: a propósito de un caso. Revista Médica del Uruguay, 23(2), 122-125. Recuperado en 14 de junio de 2023, de http://www.scielo.edu.uy/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1688-03902007000200 008&lng=es&tlng=es.

4. Carreño Gómez-Tarragona, Gonzalo (2021) Bases moleculares de las neoplasias mieloproliferativas crónicas filadelfia negativas.UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID FACULTAD DE MEDICINA

5. Lindauer K., Loerting T., Liedl K.R., and Kroemer R.T. (2001). Prediction of the structure of human Janus kinase 2 (JAK2) comprising the two carboxy-terminal domains reveals a mechanism for autoregulation.Protein Eng 14: 27-37.

6. Gari, Mamdooh. (2009). The Role of Janus Kinase 2 (JAK2) in the Pathologenesis of Myeloproliferative Disorders. Journal of King Abdulaziz University-Medical Sciences. 16. 10.4197/Med.16-1.1.

7. Nangalia J, Green AR. Myeloproliferative neoplasms: From origins to outcomes. Hematology. 2017;2017(1):470–479.

Trombocitemia esencial

Autor : Alejandro Pastor Periago

4º Curso Medicina grupo "D" (Curso 2022/23)

Código de trabajo : 2216-APP

INTRODUCCION 

La trombocitemia esencial (TE) es una neoplasia mieloproliferativa Ph negativa caracterizada por trombocitosis persistente, hiperplasia megacariocítica en MO y tendencia a presentar complicaciones trombóticas y hemorrágicas (1). Fue descrita por primera vez por Epstein y Goedel en 1934. 

PATOGÉNESIS 

La patogenia de la TE es un trastorno de las stem cell clonales y, por tanto, el aumento de recuento de plaquetas es el resultado de una producción excesiva de plaquetas y no de una supervivencia prolongada de las mismas en sangre periférica. 

Aproximadamente el 85-90% de los pacientes con TE presenta alguna de tres mutaciones descritas previamente : V617F de JAK2 (55-60%), seguida de las mutaciones en el exón 9 de CALR (20-25%) y en el exón 10 (codones W515 y S505) de MPL (5%). El 10-15% serían las denominadas TE triple negativas (2,3). 

Estas mutaciones dan como resultado la regulación positiva de los genes de la vía JAK-STAT, lo que demuestra la importancia de esta vía en la patogénesis de la TE. Aproximadamente 60% de los pacientes tienen la mutación JAK2. CALR normalmente participa en la proliferación, diferenciación y apoptosis celular. La mutación CALR se produce debido a inserciones o deleciones (20-25%). Por último, el gen MPL está mutado a través de una mutación puntual y alrededor del 5% de los pacientes (2). 

EPIDEMIOLOGÍA 

Esta patología tiene una incidencia de 0.6-2.5/100.000 habitantes, siendo la neoplasia mieloproliferativa Ph-negativa más frecuente (2,4). 

Los pacientes presentan una edad media de 60 años, siendo el 20% menores de 40 años. La TE presenta un leve predominio femenino (1.6:1) (2).

 

CLÍNICA 

Por lo general, la TE se presenta como un hallazgo casual asintomático (50%). Otros presentan síntomas relacionados con la enfermedad como fatiga (80%), síntomas vasomotores como cefalea, eritromelalgia, acroparestesias, livedo reticularis, AIT (5), complicaciones vasculares (trombóticas arteriales > venosas) o hemorrágicas (2). La esplenomegalia, si está presente, suele ser leve (<5 cm ampliación). 

DIAGNÓSTICO 

El diagnóstico de TE se fundamenta en los criterios establecidos por la OMS de 2016 y se basa en características clínicas y de laboratorio (3). 

EVALUACION DIAGNÓSTICA

 

Anamnesis y exploración física: deben enfocarse hacia la identificación de posibles causas secundarias de trombocitosis, siendo las más frecuentes la ferropenia, los procesos inflamatorios o infecciosos, la hemorragia, la hemólisis, las neoplasias y la asplenia. 

Deberemos preguntar siempre sobre la existencia de antecedentes trombóticos o hemorrágicos personales y familiares, así como la presencia de factores de riesgo cardiovascular (hábito tabáquico, diabetes mellitus, hipertensión arterial e hipercolesterolemia). 

Es importante indagar sobre una posible historia familiar de neoplasia mieloproliferativa. 

Por último, debe recogerse información sobre posibles síntomas asociados a una neoplasia mieloproliferativa crónica (NMP), como manifestaciones microvasculares (parestesias, vértigo, cefalea, eritromelalgia, alteraciones visuales) o síntomas constitucionales. 

Laboratorio: incluye hemograma y extensión de sangre periférica: en la TE detectaremos un aumento del recuento plaquetario, siendo muy característica la anisotrombia (diferencias significativas de tamaño plaquetario). Bioquímica: con función hepática, renal y electrolitos, lactato deshidrogenasa (LDH), ácido úrico y estudio de hierro sérico. Es recomendable la determinación del factor von Willebrand en pacientes con trombocitosis> 1x109/L para evaluar el riesgo de sangrado. 

Figura 1. Extensión de sangre periférica en TE. Anisotrombia.

Estudios moleculares: V617F de JAK2, CALR o MPL (5%). El 10-15% estaría compuesto por las denominadas TE triple negativas. En caso de ser triple negativo es recomendable la secuenciación mediante NGS de un panel de genes implicados en neoplasias mieloides por NGS. En algunos casos, puede ser preciso buscar el reordenamiento bcr-abl para descartar leucemia mieloide crónica.

Aspirado y biopsia medular: para descartar un síndrome mielodisplásico y cuantificar el porcentaje de blastos. La biopsia medular con tinción de hematoxilina-eosina y reticulina es fundamental para determinar el tipo concreto de NMP, en especial para poder distinguir la TE de la fase prefibrótica de la mielofibrosis primaria. 

Figura 2. Aspirado de MO en TE : hiperplasia megacariocítica 

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS 

El diagnóstico de TE exige el cumplimiento de los cuatro criterios mayores o los tres primeros más el criterio menor. 

Criterios diagnósticos de la trombocitemia esencial según la OMS (2016) 

CRITERIOS MAYORES 

1. Trombocitosis persistente > 450x109/L 
2. BMO con predominio de megacariocitos maduros y de gran tamaño con núcleo hiperlobulado, sin incremento significativo o desviación a la izquierda de la granulopoyesis o eritropoyesis y muy infrecuente incremento de la reticulina (MF1) 
3. No evidencia según los criterios diagnósticos de la OMS de PV, MF primaria, LMC, SMD u otra neoplasia mielodie. 
4. Demostración de la mutación JAK2 V617F, CALR o MPL

CRITERIOS MENORES 

1. Presencia de un marcador clonal ((mutaciones ASXL1, EZH2, TET2, IDH1/IDH2, SRSF2 o SRF3B1) y ausencia de causas de trombocitosis reactiva.

ESTRATIFICACIÓN DEL RIESGO 

Una vez establecido el diagnóstico, debemos estratificar el riesgo de la enfermedad para determinar el manejo del paciente. 

Debido a que el tratamiento actual de la TE tiene como objetivo disminuir el riesgo de trombosis, tradicionalmente la estratificación del riesgo en estos pacientes considera exclusivamente el riesgo trombótico, frente a otros que también aparecen en el transcurso de la enfermedad como el riesgo de sangrado, el de progresión a mielofibrosis o el de transformación leucémica. 

Alto riesgo: 

• Edad ≥60 años y/o 
• Antecedentes de trombosis 

Bajo riesgo: 

• Edad <60 años, y ausencia de historia de trombosis 

Un nuevo sistema de estratificación del riesgo en TE (International Prognostic Score for Essential Thrombocythemia, IPSET) se incluyen otros dos factores de riesgo adicionales: la mutación JAK2V617F y los factores de riesgo cardiovascular (FRCV), en concreto la hipertensión arterial, la diabetes y el tabaquismo activo. Aquí se categorizan en tres grupos (bajo, intermedio o alto riesgo) según la puntuación sea menor, igual o mayor a 2. 

Figura 3. Sistemas de estratificación de riesgo trombótico en TE. Extraído de Advances in Hematology. Volume 2020. (Click en la imagen para aumentar tamaño)

Finalmente, en una revisión del IPSET se ha propuesto la existencia de un grupo de muy bajo riesgo, definido por la ausencia de los 4 factores de riesgo incluidos en el IPSET, en el que la incidencia de trombosis es similar a la de la población general (6). 

En relación al riesgo de sangrado, aunque no existe una asociación clara entre recuento de plaquetas y la aparición de eventos vasculares, la trombocitosis extrema puede asociarse a una enfermedad de von Willebrand adquirida y, por tanto, a tendencia al sangrado (3). 

PRONÓSTICO 

La esperanza de vida es similar o escasamente reducida respecto a la población general. 

Aunque el pronóstico clínico en TE se centra en los riesgos vasculares, hay eventos tardíos más raros, como la transformación a Mielofibrosis (riesgo <10%). 

La progresión a mielodisplasia o leucemia mieloide aguda (AML) es rara con una incidencia de <5%. Sin embargo, un grupo de mutaciones adicionales (SH2B3, IDH2, SF3B1, U2AF1, EZH2, TP53) confieren un riesgo adverso, asociándose con menos supervivencia favorable libre de mielofibrosis, libre de leucemia o general (7). 

Además, se ha demostrado que la mutación JAK2 V617F aumenta de forma independiente el riesgo de eventos vasculares. 

Otros factores de riesgo de trombosis incluyen leucocitosis y niveles de reticulina en médula ósea en el momento del diagnóstico, aunque generalmente no se usan de forma aislada para decisiones de tratamiento. 

El riesgo de hemorragia mayor se ha asociado con leucocitosis y, más significativamente, con un alto recuento de plaquetas, lo que puede reflejar un Síndrome de von Willebrand adquirido. 

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL 

• Neoplasias mieloproliferativas Filadelfia negativas 
• Síndromes mielodisplásicos con trombocitosis 
• Trombocitosis secundarias o reactivas (ferropenia, esplenectomía, infecciones, inflamación crónica, cirugía, neoplasias asociadas…)

 

TRATAMIENTO 

El objetivo del tratamiento de la TE es prevenir las complicaciones trombóticas y hemorrágicas y aliviar los síntomas. Las opciones de tratamiento disponibles no son curativas y no han demostrado que prolonguen la supervivencia ni que prevengan la transformación a LMA o Mielofibrosis post TE. 

Pacientes de bajo riesgo: 

Los pacientes que carecen de los factores de alto riesgo por edad o eventos vasculares previos pueden entrar en los grupos de riesgo trombótico IPSET "muy bajo" o "bajo", según el estado de mutación de JAK2. 

Las recomendaciones actuales sugieren usar antiagregación con AAS (ácido acetil salicilíco) en pacientes JAK2 positivos, pero debe tenerse cuidado en aquellos con marcada trombocitosis (>1 x 109/L). 

El AAS no está indicado en pacientes jóvenes con mutación CALR sin factores de riesgo cardiovascular; recomendaciones similares probablemente serían apropiadas para mutaciones de MPL y pacientes triple negativos (7). 

El AAS se administra en todos los pacientes de alto riesgo y en los de bajo riesgo JAK2 positivo para reducir la incidencia de eventos vasculares y síntomas vasomotores. 

Pacientes de alto riesgo: 

En los pacientes clasificados en grupos de riesgo trombótico IPSET "intermedio" y "alto" se recomienda administrar AAS en dosis bajas (AAS 100 mgr/d). También está indicado en pacientes con sintomatología microvascular y en pacientes de bajo riesgo JAK2+ y/o FRCV.

En pacientes de alto riesgo, se demostró que el citorreductor hidroxicarbamida (hidroxiurea, HYDREA®) reduce los eventos trombóticos y el objetivo es lograr un recuento de plaquetas en el rango normal. La hidroxicarbamida más AAS son útiles como terapia de primera línea para la mayoría de los pacientes con TE de alto riesgo. 

En los pacientes con un recuento de plaquetas >1.5x109/l también procede tratamiento citorreductor dado el riesgo hemorrágico debido a la enfermedad de von Willebrand adquirida. En este caso no se debe administrar AAS hasta controlar el recuento de plaquetas.

En los pacientes con enfermedad triple negativa, en los que se ha informado una tasa trombótica baja, la decisión sobre la citorreducción es individualizada. 

Figura 4, Algoritmo terapéutico. 

Extraído de Manual práctico de hematología clínica 2022 

(Click en la imagen para aumentar tamaño)

OTROS TRATAMIENTOS

Anagrelide : Tratamiento de 2ª línea en caso de mal control plaquetario o efectos adversos con hidroxicarbamida y de primera línea en pacientes jóvenes. Tiene una toxicidad cardíaca significativa, sobre todo en pacientes ancianos, y se ha relacionado con tasas más altas de transformación a mielofibrosis, pero a diferencia de la hidroxicarbamida no tiene riesgo potencial de leucemia, cáncer de piel o úlceras en las piernas (6). 

Ropeginterferon alfa-2b (Interferon pegilado, BESREMI®): Tratamiento de elección en embarazo y/o pacientes jóvenes. Puede controlar el recuento de plaquetas y reducir el riesgo de complicaciones trombóticas. Aprobado para el tratamiento de PV y está siendo evaluado en ensayos clínicos para pacientes con TE (6,7). 

Busulfán : Tratamiento de 2ª línea en pacientes ancianos con úlcera maleolar por hidroxicarbamida. Puede lograr un buen control del recuento de plaquetas, pero solo se usa en pacientes con una esperanza de vida limitada debido a que no se ha aclarado totalmente su potencial leucemogénico a largo plazo (2). 

BIBLIOGRAFÍA

1. Ayalew Tefferi, Tiziano Barbui. Polycythemia Vera and essential thrombocythemia: 2021 update on diagnosis, risk-stratification and management. Am J Hematol. 2020;95:1599–1613 

2. A Álvarez Larrán, V. García-Gutiérrez. Trombocitemia esencial. En: Monserrat Rovira y Jaime Sanz. Manual práctico de hematología clínica. 7ª Edición. Editorial Antares; 2022. p 225-230 

3. A Álvarez Larrán, Gonzalo Carreño Gómez-Tarragona, Francisca Ferrer Martin. En: Juan Carlos Hernández Boluda, Alberto Álvarez Larrán. Manual de recomendaciones en neoplasias mieloproliferativas crónicas Filadelfia negativas. 3ª edición. Ed MFAR 2020.p 30-41 

4. A Álvarez Larrán, C. Besses Raebel. Trombocitemia esencial. En: José Mª Moraleda Jiménez. Pregrado de hematología. 4ª edición. Editorial Luzan 5; 2017. p 304- 310 

5. Ariel Kleman, MD, Arun K. Singavi, MD et al.. Current Challenges in the Management of Essential Thrombocythemia. Clinical Advances in Hematology & Oncology 2017; 15 (10) 

6. Mancuso S, Accurso V, Santoro M, Raso S, Contrino AD, Pérez A, Di Piazza F, Florena AM, Russo A, Siragusa S. The Essential Thrombocythemia, Thrombotic Risk Stratification, and Cardiovascular Risk Factors. Adv Hematol. 2020 Mar 27; 2020:9124821. 

7. Godfrey AL, Green AC, Harrison CN. Essential thrombocythemia. Challenges in clinical practice and future prospects.. Blood. 2023 Apr 20;141(16) 

Enfermedad hemolítica perinatal

Autora : Andrea Córdoba Ruedas

4º Curso de Medicina grupo "D" (Curso 2022/23)

Código de trabajo : 2214-ACR

INTRODUCCIÓN

La enfermedad hemolítica perinatal (EHP) o del recién nacido, antes conocida como eritroblastosis fetal, es una afección del feto y el recién nacido que tiene lugar por el paso transplacentario de inmunoglobulinas específicas (IgG) de la madre contra los antígenos de los eritrocitos fetales, provocando anemia hemolítica (1).

Se denomina incompatibilidad sanguínea materno-fetal a la presencia de uno o más antígenos en los glóbulos rojos del feto que la madre no posee. Es entonces cuando se desencadena la respuesta inmune contra estos antígenos.

Hay varios antígenos que son capaces de desencadenar la respuesta inmunológica de la madre y causar EHP, siendo el más importante el antígeno ‘’D’’ del sistema Rh (2).

ETIOLOGÍA

Los mecanismos por los que se puede producir la inmunización de la madre pueden ser:

• Por transfusiones.
• Por drogadicción endovenosa.
• Por parto, aborto, embarazo ectópico, amniocentesis, biopsia corial, traumas abdominales…
• Durante el embarazo, debido a pequeñas hemorragias placentarias que hacen que los eritrocitos fetales entren a la circulación de la madre.

Para que se desarrolle la enfermedad deben cumplirse varias condiciones: en primer lugar, la madre tiene que ser capaz de desarrollar una respuesta inmune contra el antígeno del glóbulo rojo del feto. El anticuerpo materno producido tiene que ser capaz de atravesar la barrera placentaria y alcanzar la circulación fetal. Además, este anticuerpo debe ser específico para el antígeno del feto, y el eritrocito del feto debe poseer el antígeno. Finalmente, el anticuerpo debe ser una gammaglobulina capaz de provocar la aglutinación y hemólisis de los glóbulos rojos fetales.

En resumen, tiene lugar una inmunización de la madre frente a antígenos que ella no posee, pero que se expresan en los eritrocitos fetales, heredados del padre.

Los primeros anticuerpos generados en la madre, como en toda inmunización primaria, son de tipo IgM, los cuales no atraviesan la placenta. Si vuelve a haber una hemorragia, o durante el parto, se sintetizarán anticuerpos IgG que son capaces de atravesar la barrera fetoplacentaria y de inducir hemólisis durante el embarazo o en el siguiente (3).

DIAGNÓSTICO Y EVALUACIÓN INICIAL

Para el diagnóstico de la enfermedad, en primer lugar, realizaremos a todas las embarazadas una anamnesis exhaustiva, incidiendo sobre antecedentes transfusionales, embarazos previos, abortos, inseminación artificial, inmunoprofilaxis y antecedentes de fetos o neonatos afectados por EHP. Posteriormente pasaremos a realizar controles inmunohematológicos, determinando el grupo sanguíneo, Rh, e investigando, en general, los anticuerpos irregulares de la madre mediante el test de Coombs indirecto (escrutinio de anticuerpos irregulares). Esto debemos hacerlo en todas las embarazadas, no solo en Rh negativas, ya que existen otros sistemas de interés clínico (2).

También podemos determinar el grupo ABO y Rh de la pareja en caso de que sea posible. Si el padre es homocigoto, todos los fetos serán Rh (+). Si es heterocigoto, solo lo serán el 50%.

Por otro lado, podemos conocer el Rh fetal gracias a amplificación por PCR en partículas de ADN fetal que se extraen del plasma materno, evitando procedimientos invasivos que puedan perjudicar al feto y/o a la madre.

Si la investigación de anticuerpos es positiva, debemos identificar el anticuerpo y realizar una titulación del mismo. Debemos investigar si este se asocia a enfermedad hemolítica, ya que, por ejemplo, en el sistema Lewis es muy frecuente la incompatibilidad, pero no tiene significación clínica porque los anticuerpos, al tratarse de IgM, no atraviesan la placenta.

        Figura 1. Algoritmo de investigación de anticuerpos

 irregulares en mujeres gestantes

En caso de significación clínica, como es el caso del sistema Rh, debemos realizar:

• Test de Coombs indirecto: es la prueba principal a realizar al inicio del embarazo, independientemente del Rh de la madre. Esta prueba sirve para detectar a pacientes con anticuerpos anti-D y otros anticuerpos irregulares. Mediante esta prueba se detecta la presencia de IgG. En las madres que se han sensibilizado durante el embarazo existe buena correlación entre títulos bajos <1/16 y enfermedad leve. A partir de títulos ≥1/16 encontraremos EHP grave (4).

• Espectrofotometría de bilirrubina en líquido amniótico: el pigmento presente en el líquido amniótico que le da una tonalidad amarilla es bilirrubina indirecta. Es posible cuantificarla y se correlaciona inversamente con el hematocrito del feto. La medición se hace por espectrofotometría, y se confecciona una curva (curva de Liley) que permite el manejo de la enfermedad sobre la semana 28 de embarazo. Hoy en día no se suele utilizar por su imprecisión antes de la semana 26. Además, esta técnica requiere obtener líquido amniótico por amniocentesis, que se realiza guiada por ultrasonidos, evitando el paso transplacentario, que supone un riesgo. Los resultados se pueden alterar por contaminación con sangre materna o fetal, y por exposición a la luz de la muestra. En esta curva encontramos tres zonas, una de ellas (la zona B) dividida en dos. Relaciona la condición del feto con los niveles de hemoglobina:

Figura 2. Tabla de zonas de la curva de Liley (espectrofotometría en líquido amniótico)

Figura 3. Espectofotometría de bilirrubina en líquido amniótico y curva de Liley (1).

Posteriormente, Queenan publicó otra curva que delimita cuatro zonas: primera zona con fetos Rh (-) no afectados por EHP, segunda zona con fetos en estado indeterminado, tercera zona con fetos Rh (+) afectados por la enfermedad, y cuarta zona con fetos en riesgo de muerte intrauterina.

Figura 4. Curva de Queenan (1).

• Ecografía: es imprescindible para el manejo de la EHP. Con ella podemos diagnosticar la edad gestacional, realizar transfusiones intrauterinas, amniocentesis guiadas… Además, una vez establecida la enfermedad, podemos evaluar si hay signos tempranos de hidrops.
• Velocimetría Doppler de la arteria cerebral media (ACM): La velocidad en este vaso sanguíneo aumenta cuando cae el hematocrito ya que disminuye la viscosidad de la sangre y hay un hiperdinamismo de la circulación del feto. Las ventajas de esta técnica son que se trata de un procedimiento no invasivo, precoz y sensible.
• Cordocentesis o funiculocentesis: lo ideal para conocer los niveles de hemoglobina del feto es obtener sangre del feto. Es la prueba de elección cuando se necesita saber los niveles de anemia fetal. Para ello se identifica el cordón umbilical del feto y se aspira la sangre por medio de una jeringa. El sitio ideal para realizarla es la vena umbilical en la placenta.

EVALUACIÓN Y TRATAMIENTO DEL FETO

La intervención del obstetra comenzará a partir de la semana 20 de gestación, excepto en casos excepcionales de gestantes altamente sensibilizadas y con antecedentes de EHP grave. El objetivo es evitar la evolución de la enfermedad y la muerte del feto (2) (3).

Si se ha establecido la enfermedad, podemos encontrar en el feto una serie de hallazgos patológicos:

• Hemólisis y anemia (problema clave).
• Eritropoyesis extramedular, fundamentalmente en el hígado.
• Hipertensión portal y ascitis.
• También puede aparecer insuficiencia cardíaca, hipoalbuminemia, hipoxia...

Todo esto dará lugar a una acumulación de agua en el feto denominada hidropesía o hidrops. Suele estar precedida de edema placentario y polihidramnios (acumulación excesiva de líquido amniótico). La clave es controlar el proceso antes de que aparezca la hidropesía.

Figura 5. Embrión hidrópico de 12 semanas (5).

En caso de que la enfermedad esté establecida, podemos tratar a la madre con recambios plasmáticos y usar gammaglobulinas endovenosas antes de la semana 20 de gestación previo a la realización de las transfusiones intraútero.

La transfusión intraútero transperitoneal o vía intravascular es el tratamiento de elección cuando encontramos una anemia fetal grave antes de la semana 32. Las transfusiones están indicadas siempre y cuando el feto tenga menos de 32 semanas y el hematocrito de este sea <30%. El volumen a transfundir depende de la volemia calculada, del nivel de anemia o según el pico sistólico de la ACM.

Además, en casos severos, se pueden administrar corticoides para conseguir la maduración pulmonar. Este tratamiento debe iniciarse en la semana 28. Una vez que los pulmones sean maduros, y dependiendo de la gravedad de cada caso, se procederá a la terminación del embarazo mediante cesárea. Lo ideal es realizarla sobre la semana 37.

MANEJO DEL RECIÉN NACIDO

 

Lo primero que el pediatra debe realizar es la evaluación de la historia perinatal. Cuando se consigue estabilizar al RN en el paritorio, se realiza una valoración clínica en la UCI. Debemos valorar el grado de hidropesía, anemia, hepatomegalia, esplenomegalia, púrpura, prematuridad… Además, como a todo RN, se realizará el grupo ABO, Rh y un test de Coombs directo, así como un hemograma, una determinación de bilirrubina, proteínas y albúmina (6). 

El tratamiento depende de la gravedad de la enfermedad, que a su vez depende de la cantidad de IgG maternos (valorada mediante la titulación de anticuerpos), la afinidad de estos por los antígenos en los glóbulos rojos del feto, y la habilidad del feto para compensar la anemia sin desarrollar hidrops.

Figura 6. Tabla de severidad de la enfermedad hemolítica perinatal

• En la enfermedad leve los RN no requieren tratamiento especial. Son sanos y sobreviven un 100%.
• En la enfermedad moderada, el RN no está hidrópico, pero desarrolla rápidamente hiperbilirrubinemia indirecta. Esta puede fijarse a los núcleos de la base y dar lugar a un proceso neurológico grave (kernícterus), el cual tiene una mortalidad del 90% si no se trata. Cursa con espasticidad, postración y convulsiones, y puede dejar lesiones irreversibles.
• En la enfermedad severa encontramos el hidrops fetal. La mitad de las veces antes de la semana 34, y el resto después. Sin tratamiento la mortalidad es del 100%.

Figura 7. Recién nacido hidrópico

El tratamiento post-parto consta de:

• Fototerapia en caso de que los niveles de bilirrubina >9mg/dL en las primeras 24 horas o >14mg/dL entre las 24-48 horas.
• Exanguinotransfusión si bilirrubina >10mg/dL en las primeras 24 horas, >15mg/dL entre las primeras 24-48 horas o ≥20 mg/dL en cualquier momento. Se realizará con sangre que tenga menos de 5 días, grupo 0, Rh negativa, irradiada y filtrada, y plasma AB. El volumen medio a recambiar es de 170 mL/kg de peso, intentando alcanzar un hematocrito de 45-55%. El objetivo de este tratamiento es eliminar la bilirrubina indirecta, eliminar el anticuerpo de la circulación del neonato y tratar la anemia. Además, podemos administrar albúmina una hora antes de la exanguinotransfución, ya que permite eliminar un 40% adicional de bilirrubina.

PROFILAXIS

 

La EHP ha pasado de ser considerada una enfermedad grave y frecuente hace unas décadas, a ser una patología infrecuente en la actualidad gracias a las técnicas de diagnóstico y tratamiento especializado y, sobre todo, de prevención.

La profilaxis debe administrarse a toda mujer sin anti-D inmune en la semana 28 de embarazo y a las 72 horas tras el parto, así como a toda mujer Rh (-) tras aborto, legrado, amniocentesis, o cualquier otro procedimiento intraútero. Se administra gammaglobulina anti-D, habitualmente 300 mcg (3) (7).

Los pocos casos que pueden aparecer de esta patología pueden ser debidos al fracaso en el seguimiento estricto de estas medidas, en particular la profilaxis en la semana 28. En ocasiones, también se puede deber a que no se administre una cantidad suficiente de gammaglobulina en proporción con la cantidad de hematíes fetales en sangre materna. Por este motivo, en caso de sospecha de hemorragia feto-materna, debemos administrar 300 mcg de IgG por cada 30 ml de sangre fetal. Esto se calcula mediante la prueba de Kleihauer-Betke. Esta prueba se basa en la resistencia de los glóbulos rojos fetales a la dilución ácida. Se trata una muestra de sangre materna con un tampón ácido (pH 3.3), eliminando así toda la hemoglobina excepto la HbF, que es la que domina en el feto. Una tinción posterior tiñe de rosa a los glóbulos rojos con HbF y se cuantifica.

BIBLIOGRAFÍA

1.- Insunza F et al. - 2011 - Enfermedad hemolítica perinatal manejo de la emba.pdf [Internet]. [citado 12 de mayo de 2023]. Disponible en: https://www.scielo.cl/pdf/rchog/v76n3/art10.pdf

2.- Terés - Enfermedad hemolítica del recién nacido.pdf [Internet]. [citado 12 de mayo de 2023]. Disponible en: https://www.aeped.es/sites/default/files/documentos/39.pdf

3.- San Miguel, JF - Hematología. Manual básico razonado 5.a ed..pdf [Internet]. [citado

12 de mayo de 2023]. Disponible en: https://www.elsevier.com/ data/assets/pdf_file/0007/982780/San_Miguel_J_F_9788491134534.pdf

4.- Sesiones CHOSPAB. "sesion20100423.pdf"[Internet]. [citado 20 de mayo de 2023]. Disponible en: 

https://www.chospab.es/area_medica/obstetriciaginecologia/docencia/sesionesClinicasEspecificas/2009-2010/sesion20100423.pdf

5.- Padilla P AI, Alvarez de la Rosa R M, Rodríguez M M, Carballo L Y, de la Torre F F, Troyano L J. HIDROPS FETAL COMO MANIFESTACIÓN ECOGRÁFICA DE UNA ENFERMEDAD FAMILIAR: INCONTINENTIA PIGMENTI (SÍNDROME DE BLOCH- SULZBERGER). Rev Chil Obstet Ginecol. 2010;75(4):257-9.

6.- Frailuna - GUIA DE PRACTICA CLINICA ENFERMEDAD HEMOLITICA PER.pdf [Internet]. [citado 12 de mayo de 2023]. Disponible en: https://www.redalyc.org/pdf/912/91221406.pdf

7.- López de Roux M del R, Cortina Rosales L. Enfermedad hemolítica perinatal. Rev Cuba Hematol Inmunol Hemoter. diciembre de 2000;16(3):161-83.