Leucemias agudas linfoblásticas

 Autor : Rubén M. F.

4º Curso de Medicina grupo B (curso 2021-22)

Código de trabajo : 2110-RMF

INTRODUCCIÓN 

Las leucemias son un grupo de neoplasias clonales que surgen de la transformación maligna de células hematopoyéticas, acumulándose células anormales en la médula ósea, sangre periférica y que también infiltra órganos. 

Las leucemias pueden ser agudas o crónicas (según el grado de diferenciación celular). Éstas, a su vez, según la línea celular proliferante, se dividen en linfoides y mieloides. En este caso, trataremos las leucemias agudas linfoblásticas (LLA), las cuales son proliferaciones clonales malignas de células progenitoras o precursoras linfoides en distintos grados de diferenciación. 

Representan el cáncer más frecuente en la edad pediátrica (infancia y adolescencia con pico de incidencia entre 2-5 años), concretamente el 80%, siendo el 85% LLA de precursores B y el 15% de estirpe T. 

En cuanto al sexo, la LLA predomina ligeramente en los varones, sobre todo en la edad puberal. Las diferencias geográficas son notables en esta enfermedad; mientras que, en los países menos desarrollados, como Norte de África y Oriente Medio, predominan los linfomas y las LLA de estirpe T, en los países industrializados la LLA de estirpe B es, con diferencia, la más frecuente de las hemopatías malignas (1). Este hecho se ha relacionado con la mayor facilidad para la exposición a determinados agentes medioambientales “leucemógenos” en los países industrializados. En los países con poblaciones heterogéneas, se ha observado una mayor incidencia de LLA en la raza blanca. 

Asimismo, los pacientes con Síndrome de Down tienen más probabilidades de desarrollar LLA. 

FISIOPATOLOGÍA 

La LLA es causada por una serie de aberraciones genéticas y moleculares adquiridas. Por ejemplo, en el caso del LLA de estirpe B, encontramos traslocaciones comunes como t(12;21) [ETV6–RUNX1](25%), t(1;19) [TCF3– PBX1](5%), t(9;11) [BCR–ABL1](3%), así como traslocaciones que incluyen al gen MLL. También encontramos hiperploidía (>50 cromosomas) (25%), con buen pronóstico, e incluso hipodiploidía (<44 cromosomas), aunque menos frecuente (2-3%) y de pronóstico desfavorable. Ciertos cambios genéticos se asocian a implicaciones pronósticas y terapéuticas (2). 

Tabla 1. Anomalías estructurales. Alteraciones citogenéticas y moleculares (3) 

Los estudios de NGS (Next-generation Secuencing) están ayudando a comprender e incrementar la capacidad de identificar alteraciones genéticas submicroscópicas y secuenciar mutaciones en la LLA, lo que ayudará a definir nuevas alteraciones moleculares. Por ejemplo, la delección IKZF1 predice un pobre pronóstico. Todo ello conllevará implicaciones pronósticas y/o como posibles dianas terapéuticas. 

CLASIFICACIÓN 

Según la clasificación morfológica del grupo cooperativo Franco-Americano-Británico podemos distinguir tres subtipos de LAL, designados como L1, L2 y L3. 

Tabla 2. Clasificación FAB (3). 

Figura 1. Clasificación del grupo cooperativo Franco – Americano – Británico de las leucemias agudas linfoblásticas: L1, L2 y L3.(3) 

Tabla 3. Clasificación inmunológica de la LLA.(3)

DIAGNÓSTICO 

En principio, se debe realizar una anamnesis y exploración física completas, donde anotaremos los principales síntomas de nuestro paciente entre los cuales, se encuentran la fiebre (60%), palidez (55%), petequias y equimosis (50%), dolores osteoarticulares (25%), astenia y anorexia (33%), así como hepatoesplenomegalia (65%) y adenopatías (60%), secundarios a la infiltración celular. Es importante la realización de una exploración testicular en varones, así como una exploración neurológica exhaustiva para descartar síntomas secundarios a la infiltración celular. 

Los estudios analíticos nos mostrarán anemia (85%), trombopenia general moderada (70%), leucocitosis > 10x10^9 /L (50%), neutropenia < 0.5x10^9 /L (40%). Incluso podemos observar elevación de LDH, fósforo y ácido úrico en aquellos con elevada carga leucémica. Por otra parte, en el frotis periférico, la pancitopenia y los blastos periféricos (Figura 2) sugieren una leucemia aguda, y a diferencia de lo que ocurre en la LMA, los bastones de Auer (inclusiones azurofílicas lineales en el citoplasma de las células blásticas) nunca están presentes en la leucemia linfoblástica aguda. 

El diagnóstico definitivo de una leucemia aguda siempre se debe realizar mediante el análisis morfológico, molecular y citogenético del aspirado de la médula ósea. Nunca deberemos iniciar un tratamiento sin haber obtenido una muestra de médula ósea. La presencia de al menos un 25% de blastos confirmará el diagnóstico. 

Entre otras pruebas también encontramos la punción lumbar, para descartar la afectación del SNC, la radiografía de tórax, que nos permitirá conocer si hay afectación mediastínica (presentación común en la LLA-T, presente en niños mayores y asociada a hiperleucocitosis. Figura 1), así como más pruebas tales como la ecografía abdominal, testicular (si exploración patológica) estudio cardiológico (previo al uso de fármacos cardiotóxicos), bioquímica sanguínea (incluyendo LDH, ácido úrico, calcio, fósforo, transaminasas, etc.), estudio de coagulación, serologías (hepatitis viral, VIH, herpes, CMV, etc.) e inmunoglobulinas. Si el paciente presenta fiebre, se deben obtener cultivos de sangre, orina y de cualquier lesión sospechosa e iniciar el tratamiento antibiótico adecuado.(4) 

Figura 2. Blasto en sangre periférica.(5) 

PRONÓSTICO 

Son factores de buen pronóstico la LAL pre-B o B común, la presencia de <5% de blastos en médula ósea tras 2 semanas de tratamiento y la hiperdiploidía (>50 cromosomas). Mientras tanto, se consideran factores de mal pronóstico: 

• Edad: niños <1 y >10 años, adultos >30 años. 
• Sexo masculino. 
• Presencia de adenopatías, masas o visceromegalias. 
• Infiltración del sistema nervioso central. 
• Leucocitos >50.000/mm3 
• Inmunofenotipo: LAL-B no común o CALLA negativa (CD10-), LAL-T no cortical. 
• Alteraciones citogenéticas: t (9,22) – cromosoma Filadelfia- o reordenamiento bcr-abl, 11q23, t(4,11), hipodiploidía (<46 cromosomas). 
• Mutación IKAROS. 
• Respuesta lenta al tratamiento: >10% de blastos en médula ósea tras 2 semanas de tratamiento o ausencia de respuesta tras 4-5 semanas de tratamiento.(6) 

Atendiendo a los factores pronósticos, estos grupos de pacientes podrían dividirse en tres apartados (4): 

Riesgo estándar (25%)	Riesgo alto (12-15%)
Todos los siguientes criterios: Edad >1 y <10 años	Uno o más de los siguientes: t(4;11) (KMT2A/AF4)

Leucocitos <20x109/L al diagnóstico Inmunofenotipo no T Ausencia de infiltración del SNC y/o testes Citogenética (uno de los criterios es suficiente): Alta hiperdiploidía (51- 67 cromosomas), índice de DNA 1,10-1,44 t(12;21) positiva No t(1;19) No reordenamiento MLL Presencia de <1.000 blastos/mm3 en día +8 de la inducción, en sangre periférica Presencia de <5% de blastos y <0,1% de ERM en médula ósea (MO) en día +15 de la inducción y al final de la inducción IA	Hipodiploidia <44 cromosomas o índice ADN <0,81 1.000 blastos en el día +8 de la inducción en sangre periférica 25% de blastos y >10% de ERM en el día +15 de la inducción, en la médula ósea ERM >1% en el día +33 de la inducción en la médula ósea ERM >0.1% antes de la consolidación, en médula ósea
Riesgo intermedio (60%)
Todos los restantes

TRATAMIENTO 

En general comprende: inducción de la remisión, consolidación/intensificación, reinducción y mantenimiento. Con los protocolos actuales, generalmente se obtienen tasas de supervivencia libre de enfermedad en primera remisión completa del 70-80% (4). 

Inducción de la remisión 

 

En esta fase, se incluyen los corticoides, así como vincristina y al menos un tercer agente (asparraginasa o daunorrubicina o ambos). Incluso el grupo BFM intensifica esta fase con una segunda inducción con citarabina a bajas dosis, CFM y mercaptopurina. Asimismo, esta fase requiere un tratamiento de soporte importante, mediante prevención de lisis tumoral, manejo de complicaciones metabólicas, profilaxis y tratamiento de las infecciones. 

Consolidación/Intensificación 

 

En bajo riesgo e intermedio, empleamos metotrexate a altas dosis con mercaptopurina. 

En alto riesgo, intensificamos en forma de bloques de citostáticos a altas dosis y combinados. 

Reinducción 

 

En las LLA de riesgo bajo e intermedio, el esquema consiste en repetir un régimen similar a la inducción a los tres meses de la remisión completa. 

Mientras tanto, en las LLA de alto riesgo, depende según el caso. En aquellos pacientes que no son candidatos a TPH se continúa con bloques de reinducción intensiva antes del mantenimiento. Sin embargo, si hay indicación de TPH, no se realiza la reinducción 

Mantenimiento 

 

Los niños requieren un tratamiento prolongado. Además, los pacientes sin indicación de TPH reciben tratamiento mantenimiento hasta completar al menos 24 meses de quimioterapia. El tratamiento consiste en la combinación de mercaptopurina oral diaria con metotrexato oral semanal. 

Profilaxis y tratamiento sobre SNC 

Clasificación de afectación del SNC (SEHOP-PETHEMA 2013): 

• SNC-1: ausencia de blastos en el LCR 
• SNC-2 blastos en LCR con <5 leucocitos/µL y/o punción lumbar traumática (>10 eritrocitos) o hemorragia, con blastos. 
• SNC-3: blastos en el LCR con >5 leucocitos/µL y/o afectación de pares craneales y/o masa tumoral en cerebro o meninges, detectada por imagen. 

Se utiliza quimioterapia sistémica a altas dosis junto con tratamiento intratecal (metotrexato, citarabina e hidrocortisona), según edad entre 15-26 dosis según el grupo de riesgo. 

Indicaciones de TPH (SEHOP-PETHEMA 2013) (7) 

• No remisión completa citomorfológica tras la inducción A (día +33). 
• Enfermedad mínima residual (ERM) >1% tras la inducción A y ERM >0,1% en el día +78. 
• En t(4;11) con ERM >0,1% en el día +78 
• En hipodiploidía (<44 cromosomas) con ERM >0,1% en el día +78 
• En LLA-T con mala respuesta a prednisona y con ERM >0,1% en el día +78. 
• En pacientes de alto riesgo si la ERM es persistentemente positiva >0,01% (tras tercer bloque AR-3) 

Recaídas 

 

Un 15-20% de los pacientes recaen. Podemos establecer una serie de factores pronósticos de recaída tales como el tiempo transcurrido desde el final del tratamiento hasta la recaída, el cual es peor si es <6 meses, la localización de la recaída, con mejor pronóstico si es extramedular aislada, el inmunofenotipo, con peor pronóstico en las recaídas LLA-T… 

El tratamiento se basa en poliquimioterapia y TPH en algunos casos. Todo ello ofrece unos resultados del 40% de rescates aproximadamente. 

Nuevos tratamientos en la LLA 

 

Cabe destacar la importancia de la progresiva aparición de nuevos tratamientos en la LLA tales como anticuerpos monoclonales (inotuzumab ozogamicina –anti- CD22 y blinatumumab-anti-CD19 BITE, inhibidores de la tirosincinasa y rituximab -anti-CD20), inhibidores del proteasoma, moduladores epigenéticos, terapias moleculares dirigidas y la terapia celular CAR-T, mediante la cual, se desarrollan linfocitos autólogos modificados genéticamente para expresar un receptor antigénico quimérico que incluye un anti CD19 unido a un dominio de señal intracelular. Por ejemplo, tisangeleucel ha sido a probado para pacientes pediátricos y jóvenes de hasta 25 años con LLA-B refractaria, en recaída post- transplante, o en segunda recaída o posterior. Asimismo, en un ensayo clínico realizado en el Clínic y en el Hospital Sant Joan de Déu, el CAR-T ARI-0001 demostró ser seguro y eficaz, por lo que fue aprobado por la AEMPS (8). 

BIBLIOGRAFÍA 

1.- J. F. Margolin, K. R. Rabi, C. P. Steuber and D. G. Poplack, “Acute Lymphoblastic Leukemia,” In P. A. Pizzo and D. G. Poplack, Eds., Principles and Practice of Pediatric Oncology, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2011, pp. 518-565. - References - Scientific Research Publishing [Internet]. [cited 2022 Feb 26]. Available from: https://www.scirp.org/(S(i43dyn45teexjx455qlt3d2q))/reference/ReferencesPapers.asp x?ReferenceID=843455 

2.- Bhojwani D, Yang JJ, Pui CH. Biology of Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia. Pediatr Clin North Am [Internet]. 2015 Feb 1 [cited 2022 Feb 24];62(1):47. Available from: /pmc/articles/PMC4250840/ 

3.- PREGRADO DE HEMATOLOGIA | LUZAN 5 HEALTH CONSULTING, S.A - Bubok [Internet]. [cited 2022 Feb 26]. Available from: https://www.bubok.es/libros/213468/PREGRADO- DE-HEMATOLOGIA 

4.- Manual Práctico de Hematología Clínica 2019: 9788488825278: Sanz, M. — Carreras, E. — Rovira, M. — Sanz, J. | axon.es [Internet]. [cited 2022 Feb 26]. Available from: https://axon.es/ficha/libros/9788488825278/manual-practico-de-hematologia-clinica- 2019 

5.- CARR JH. CLINICAL HEMATOLOGY ATLAS. 2021; 

6.- Hematología clínica de Sans Sabrafen, J. / Besses, C / Vives-Corrons, J.L: Nuevo (2006) | Vuestros Libros [Internet]. [cited 2022 Feb 26]. Available from: https://www.iberlibro.com/Hematología-clínica-Sabrafen-Besses-Vives-Corrons- J.L/30039100979/bd 

7.- SEHH - Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia [Internet]. [cited 2022 Feb 26]. Available from: https://www.sehh.es/

8.- La AEMPS autoriza el CAR-T ARI-0001 del Hospital Clínic para pacientes con leucemia linfoblástica aguda - Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios [Internet]. [cited 2022 Feb 26]. 

Available from: https://www.aemps.gob.es/informa/notasinformativas/medicamentosusohumano-3/2021-medicamentosusohumano-3/la-aemps-autoriza-el-car-t-ari-0001-del-hospital-clinic-para-pacientes-con-leucemia-linfoblastica-aguda/

Anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos fríos

Autor : Emilio Sala Picazo

Grupo B 4º curso Medicina (Curso 2021-2022)

Código de trabajo : 2109-ESP

Introducción

La anemia se define como la situación patológica en la cual existe una incapacidad para satisfacer las necesidades fisiológicas del organismo como consecuencia de una insuficiente cantidad de hemoglobina (y, en consecuencia, de una mala capacidad para transportar oxígeno).

La clasificación de las anemias es extensa y excede el propósito de este texto. No obstante, conviene mencionar los conceptos de anemia hemolítica y hemólisis antes de comenzar con el tema central. “Hemólisis” hace referencia a la destrucción eritrocitaria; en caso de que esta sea superior a la producción de eritrocitos, se producirá una anemia hemolítica (1). Las anemias hemolíticas pueden clasificarse en TAD (Test de antiglobulina directo) positivas y negativas; y estas, a su vez, se subdividen en congénitas y adquiridas. En las primeras, las anemias hemolíticas TAD positivas estarán causadas por anticuerpos, siendo la causa de la hemólisis en las TAD negativas distinta a los anticuerpos; en el caso de las congénitas, el problema puede residir en componentes del hematíe como la membrana, la molécula de hemoglobina… (TAD negativa) o en anticuerpos obtenidos de la madre (TAD positiva), mientras que en las adquiridas, el responsable de la destrucción va a ser siempre extrínseco al hematíe, ya sea un autoanticuerpo (TAD positiva) u otros factores que no sean anticuerpos (TAD negativa).

La anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos fríos (también llamados crioaglutininas) es una forma de anemia hemolítica adquirida TAD positiva producida por anticuerpos fríos, es decir, autoanticuerpos IgM con una temperatura óptima de acción de 0-4ºC y que van a ser capaces de reconocer antígenos presentes en los glóbulos rojos, activar el complemento y en última instancia provocar su hemólisis. Conviene también distinguir esta patología tanto de la enfermedad de Donath-Landsteiner (donde se aparecerá hemólisis intravascular y crisis paroxísticas desencadenadas por el frío) como como de las crioglobulinas. (anticuerpos que forman complejos inmunes con el frío, generalmente sin interactuar con los glóbulos rojos, causando vasculitis u obstrucción vascular).

Etiología

La anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos fríos puede clasificarse en dos grupos según su etiología:

• Primaria o idiopática: en la cual se desconoce el origen de la misma, si bien existen diversas teorías que se comentarán posteriormente.
• Secundaria a otros procesos, que bien pueden ser:
• Infecciones: tanto bacterianas, donde destacan la neumonía atípica por Mycoplasma pneumoniae y la sífilis, como víricas, con especial relevancia de la mononucleosis infecciosa por el VEB. En una serie con 496 pacientes (2) con neumonía atípica por M. pneumoniae, se evidenció la presencia de crioaglutininas en 407 pacientes, si bien la mayoría eran clínicamente silentes.
• Enfermedades autoinmunes: como en el caso del Lupus eritematoso sistémico (LES) o la artritis reumatoide.
• Trastornos linfoproliferativos: especialmente con trastornos de células B o células plasmáticas. Algunas de las asociaciones más fuertes se han observado (3) con los linfomas la leucemia linfática crónica (LLC) y la macroglobulinemia de Waldeström. En una serie de 217 individuos (4) con macroglobulinemia de Waldestrom, el 5% tenía anticuerpos fríos, teniendo únicamente el 1,5% hemólisis.

Epidemiología

Se trata de una patología poco frecuente y, de acuerdo con diversos estudios (5,6), la incidencia de la enfermedad en su forma primaria se ha estimado aproximadamente en 1-1,8 casos/millón de habitantes, siendo la prevalencia de 13-16 casos/millón de habitantes. Una serie (7) que incluyó casi todos los pacientes afectados en Noruega y Lombardía encontró una prevalencia de 20 y 5 casos por millón de habitantes respectivamente, lo cual sugiere, como es lógico pensar, una mayor prevalencia en climas más fríos. Con respecto a datos de EEUU, se estima la incidencia en 1/300.000 habitantes. También se ha observado una mayor prevalencia en mujeres y una edad media de diagnóstico de entre 60 y 70 años.

Comparándola con otra patología similar, la anemia hemolítica autoinmune (AHAI) por anticuerpos calientes, la AHAI por anticuerpos fríos, es mucho menos frecuente que esta última, representado entre el 20% y el 30% de anemia hemolíticas autoinmunes adquiridas, frente al 60-65% que supone la AHAI por anticuerpos calientes.

Patogénesis

Sin duda, el tema principal de esta patología son las crioaglutininas, razón por la cual resulta interesante remarcar una serie de características de las mismas:

• Isotipo: la gran mayoría de los anticuerpos fríos son del isotipo IgM, una variedad de anticuerpos pentamérica, característica importante para su capacidad de aglutinación.
• Cadena ligera: las crioaglutininas expresan la cadena kappa más frecuentemente que la lambda.
• Especificidad: las crioaglutininas van a ir dirigidas frente a antígenos presentes en la superficie de glóbulos rojos, más concretamente contra los antígenos “I” (presente en el 99% de la población) o “i” (presente en menos del 1% de la población), los cuales tienen una fuerte relación estructural. Estos antígenos podrían estar asociados con la producción de anticuerpos fríos con Mycoplasma pneumoniae (“I”) así como la mononucleosis infecciosa (“i”), si bien en estos casos, la diana antigénica de las crioaglutininas no está del todo claro hoy en día.
• Titulación: la titulación hace referencia al número de diluciones tras las cuales el anticuerpo aún puede provocar aglutinación; refleja tanto la concentración de anticuerpos como la avidez. En el caso de la AHAI por crioaglutininas, la titulación es generalmente bstante elevada. Generalmente, se considera significante a partir de 64, el cual se considera el límite diagnóstico, pero muchos expertos consideran una titulación significativa a partir de 512, si bien en ocasiones esta puede ser mayor de 2048.
• Amplitud térmica: que hace referencia al rango de Tª en el cual los anticuerpos son activos; en este caso, la temperatura óptima es de entre 3 y 4ªC, si bien algunos pueden ser activos a temperaturas algo más altas, como ocurre p.ej. en las partes acras del cuerpo.
• Clonalidad: las crioaglutininas pueden ser tanto monoclonales como policlonales. Las monoclonales se asocian a los síndromes linfoproliferativos y son más patogénicas que las policlonales.

Retomando ahora la clasificación entre enfermedad primaria y secundaria, es importante tener en cuenta que, a pesar de haberse comentado que se desconoce la causa de la enfermedad en los casos catalogados como primarios, estos presentan crioaglutininas monoclonales, sugiriendo la presencia de un trastorno linfoproliferativo. 

Se han realizado diversos estudios al respecto:

En un estudio (8) llevado a cabo en 54 individuos con AHAI por anticuerpo fríos sin evidencia alguna de un linfoma se les extrajeron muestras de médula ósea (Figura 1) y se analizaron mediante citometría de flujo, inmunohistoquímica y análisis mutacional. El hallazgo más común fue la presencia de infiltrados linfocitarios de células B (74%). En ocasiones se observaron células plasmáticas alrededor de esos infiltrados. El inmunofenotipo demostró que los linfocitos eran principalmente células B que expresaban más la cadena kappa y que las células plasmáticas expresaban IgM con cadenas ligeras kappa. El inmunofenotipo fue positivo para CD19, CD20, CD22, CD79b y FMC7, siendo negativo para CD23 y con CD5 presente en menos de la mitad de los casos. En los individuos sin agregados linfocitarios la citometría de flujo demostró la presencia de células B de similares características. Se concluyó la presencia de un trastorno linfoproliferativo de células B subyacente con unas características distintas de otros linfomas de células B en el cual es frecuente la trisomía 3q11-q29.

Figura 1. Biopsia de médula ósea de paciente con AHAI por anticuerpos fríos 

primaria donde se aprecian lesiones linfoides nodulares intraparenquimatosas. 

Fuente: Primary cold agglutinin-associated lymphoproliferative disease: a B-cell lymphoma of the bone marrow distinct from lymphoplasmacytic lymphoma. [Citado bibliografía (8)]

Con respecto a la hemólisis, de trata de un tipo de hemólisis principalmente extravascular y mediada por el complemento. La secuencia de eventos es la siguiente:

• Las crioaglutininas se unen a los antígenos “I” e “i” de superficie en zonas del cuerpo frías.
• Se reclutan componentes de la vía clásica del complemento como C1, C2 y C4.
• La esterasa C1 activa C2 y C4, llevando a la producción de la convertasa de C3, que separa C3 en C3a y C3b.
• Los glóbulos rojos recubiertos por C3b son fagocitados por macrófagos del sistema retículo-endotelial, principalmente por células de Kupffer hepáticas (9).
• En los glóbulos rojos que siguen circulando con C3b unido, C3b se dividirá para dar C3d, que puede ser detectada con antiglobulinas directas, de ahí la positividad del test de Coombs con suero anti-C3d en esta enfermedad.

Hallazgos clínicos

En muchos casos, no existirá ningún tipo de clínica a excepción de momentos de exposición al frío. En caso de estar presente los hallazgos clínicos más comunes en esta patología son los siguientes:

• Anemia: presente en un 90% de los casos, estando esta compensada en el 10% restante. Los episodios de hemólisis pueden estar precipitados por exposición el frío y/o exacerbados por episodios febriles agudos. La mediana de Hb suele estar en torno a 9-10 g/dL (5,7,10), si bien existen series (7) con un importante porcentaje de pacientes con niveles inferiores a 8 g/dL.
• Presencia de marcadores hemolíticos: con LDH y bilirrubina indirecta aumentadas y niveles bajos de haptoglobina.
• Síntomas inducidos por el frío: siendo el más frecuentemente hallado la acrocianosis (en un 52%). Además, podemos encontrar (aunque en menor proporción) livedo reticularis (Figura 2), fenómeno de Raynaud, ulceración (e incluso necrosis) cutánea y molestias o dolor al tomar alimentos o bebidas frías.
• Tromboembolismo venoso: se ha comprobado que los individuos con AHAI por anticuerpos fríos tienen un riesgo aumentado de padecer episodios de tromboembolismo venoso.

Figura 2. Paciente con AHAI por anticuerpos fríos que presenta 

una livedo reticularis muy llamativa, especialmente en MMII. 

Fuente: Livedo Reticularis and Cold Agglutinins [Citado bibliografía (11)]

Diagnóstico

En primer lugar, debemos saber en qué circunstancias sospechar esta patología. En primer lugar, debemos sospechar en aquellos pacientes que presenten síntomas inducidos por el frío, así como en pacientes con anemia hemolítica inexplicada o aglutinación de eritrocitos en un tubo de colección sanguínea frío. La sospecha de AHAI por anticuerpos fríos secundaria se incrementará en caso de infección, síndrome autoinmune o trastornos linfoproliferativos. De manera general, se consideran criterios diagnósticos los siguientes:

• Evidencia de hemólisis (con reticulocitos elevados, aumento de LDH, aumento de bilirrubina indirecta y niveles bajos de haptoglobina).
• TAD positivo para C3d.
• Titulación de crioaglutininas de ≥ 64 a 4º C.

De igual forma, es importante diagnosticar la enfermedad de base en caso de sospechar una enfermedad secundaria, de ahí que debamos, en función de las sospechas clínicas indagar en una posible infección (mononucleosis en jóvenes, mycoplasma en neumonías atípicas, etc.), trastornos autoinmunes (en pacientes con artralgias, citopenias, etc.) o trastornos linfoproliferativos (linfadenopatías, pérdida de peso, esplenomegalia, etc.). Detectar la causa es de suma importancia a la hora de establecer el tratamiento, pues la mayoría de casos asociadas a trastornos inmunes o infecciones (en cuyo caso sea posiblemente policlonal) suelen resolverse con el tratamiento de la enfermedad de base. 

En cuanto al diagnóstico diferencial, este debe realizarse con:

• Fenómeno de Reynaud, ya sea primario o secundario a otras causas. En estos casos no esperaremos encontrar crioaglutininas ni anemia hemolítica autoinmune.
• Crioglobulinemia, en cuyo caso no encontraremos anticuerpos fríos y, en muchos casos, no encontraremos anemia hemolítica autoinmune, siendo en estos casos el test de Coombs negativo.
• Otras causas de anemia hemolítica, especialmente la AHAI por anticuerpos calientes (donde no hay síntomas inducidos por el frío y el TAD es positivo para IgG) y la homoglobinuria paroxística “a frigore” (donde esperamos encontrar un test de Donath-Landsteiner positivo y un TAD negativo o débilmente positivo para C3d. En este caso, además, los anticuerpos responsables son del tipo IgG y la titulación está, como mucho, moderadamente elevada)

Tratamiento y pronóstico

Como ya se ha comentado, no todos los pacientes con crioaglutinas tendrán manifestaciones clínicas. Para aquellos que las tienen, el tratamiento va a ir dirigido a reducir los síntomas inducidos por frío, mantener un nivel aceptable de hemoglobina y, en caso de que los hubiere, tratar la enfermedad de base:

• Tratamiento de los síntomas inducidos por el frío: la principal terapia es simple: evitar la exposición al frío. En casos crónicos o síntomas muy severos la terapia para reducir la producción de anticuerpos puede ser efectiva.
• Anemia: en casos compensados o una anemia muy leve, no se precisa de tratamiento. En aquellos con anemia severa, puede plantearse la transfusión, o la plasmaféresis como medida temporal. También está indicada la terapia para reducir la producción de anticuerpos en estos casos. Se ha planteado también el uso de inmunoglobulinas intravenosas, pero la experiencia con estas es menor.
• Tratamiento de la enfermedad de base: el cual debe llevarse a cabo de manera individual en función del paciente. En caso de no hallar enfermedad de base, se presupone la existencia de un trastorno linfoproliferativo de bajo grado y la producción de anticuerpos suele contenerse con rituximab.

Un aspecto fundamental en el tratamiento de esta patología es la terapia para reducir la producción de anticuerpos. Las indicaciones para el tratamiento anti-células B son: pacientes con anemia sintomática o síntomas isquémicos inducidos por el frío que interfieran que la vía diaria. Este tratamiento busca “atacar” las células B clonales patogénicas de la médula ósea para reducir la producción de crioaglutininas monoclonales. 

Para la mayoría de los individuos se usarán regímenes con rituximab, ya sea solo o en combinación; la elección suele ser rituximab + bendamustina en individuos con AHAI por anticuerpos fríos primaria, siendo destacable el hecho de que esta combinación es efectiva en la Macroglobulinemia de Waldeström. Para aquellos pacientes que no toleran regímenes polifarmacológicos, podemos emplear el rituximab como agente único o asociado a interferón. La terapia debe ser monitorizada por los niveles de hemoglobina, marcadores de hemólisis y niveles de IgM. 

En aquellos en los cuales no es efectivo se optará por el empleo de bortezomib, un inhibidor de la proteasa empleado en el tratamiento de neoplasias linfoproliferativas. 

Existe otro fármaco, el daratumumab, que muestra hoy en día resultados prometedores, pero con el cual hace falta más información antes de poder confirmar su eficacia. 

En aquellos casos secundarios a un linfoma, el único tratamiento efectivo será tratar el linfoma. Lo mismo ocurre con trastornos de origen autoinmune. Los casos secundarios a infecciones se resolverán espontáneamente tras dos/cuatro semanas desde el fin de la infección. 

El uso de corticoides (que no bloquearán la producción de anticuerpos) y la esplenectomía (pues la hemólisis se produce principalmente en el hígado) no han resultado terapias útiles, a diferencia de lo que ocurre con la AHAI por anticuerpos calientes. Las terapias inmunosupresoras, como la ciclofosfamida pueden ser útiles en aquellos pacientes en los cuales ni el rituximab ni el bortezomib han sido efectivos.

El pronóstico es excelente y, de hecho, la mediana de supervivencia es igual o levemente inferior que la de la población normal (5,7,10). En las series más largas (7), la supervivencia media desde el diagnóstico fue de 16 años, con una supervivencia a 5 años estimada en el 83%.

Nuevas terapias en desarrollo

Las terapias dirigidas frente al complemento son nuevas opciones que emergen poco a poco. Los inhibidores de C1q, C1s y C3 se muestran como aproximaciones muy atractivas porque bloquean la opsonización de C3, así como la vía clásica del complemento, activada en esta patología. No obstante, debemos tener en cuenta que la sintomatología desencadenada por el frío no mejoraría, al ser esta producida por las IgM, sin necesidad del complemento. Las principales ventajas que se han observado (12) con el empleo de inhibidores del complemento son la disminución de necesidades transfusionales y mejoría de la anemia y de la astenia.

Dentro de todas ellas, el sutimlimab (anticuerpo monoclonal anti C1s) es uno de los medicamentos que más apoyo tiene de acuerdo con diversos estudios (12,13,14), si bien a día de hoy no está disponible para su uso rutinario en la clínica. 

Bibliografía

1. José Ortega J. Anemias hemolíticas. An Pediatría Contin [Internet] 2004;2(1):12–21.

2. Lind K, Benzon MW, Jensen JS, Clyde WA. A seroepidemiological study of Mycoplasma pneumoniae infections in Denmark over the 50-year period 1946-1995. Eur J Epidemiol [Internet] 1997.

3. Crisp D, Pruzanski W. B-cell neoplasms with homogeneous cold-reacting antibodies (cold agglutinins). Am J Med [Internet] 1982;72(6):915–22

4. García-Sanz R, Montoto S, Torrequebrada A, et al. Waldenström macroglobulinaemia: presenting features and outcome in a series with 217 cases. Br J Haematol [Internet] 2001;115(3):575–82.

5. Berentsen S, Ulvestad E, Langholm R, et al. Primary chronic cold agglutinin disease: a population based clinical study of 86 patients.

6. Bylsma LC, Gulbech Ording A, Rosenthal A, et al. Occurrence, thromboembolic risk, and mortality in Danish patients with cold agglutinin disease. Blood Adv [Internet] 2019;3(20):2980–5.

7. Berentsen S, Barcellini W, D’Sa S, et al. Cold agglutinin disease revisited: a multinational, observational study of 232 patients. Blood [Internet] 2020;136(4):480–8.

8. Randen U, Trøen G, Tierens A, et al. Primary cold agglutinin-associated lymphoproliferative disease: a B-cell lymphoma of the bone marrow distinct from lymphoplasmacytic lymphoma. Haematologica [Internet] 2014;99(3):497–504.

9. Moraleda Jiménez JM. Pregrado de hematología. Luzán 5; 2011.

10. Swiecicki PL, Hegerova LT, Gertz MA. Cold agglutinin disease. Blood [Internet] 2013;122(7):1114–21

11. Kauke T, Reininger AJ. Livedo Reticularis and Cold Agglutinins. N Engl J Med [Internet] 2007;356(3):284–284.

12. Röth A, Barcellini W, D’Sa S, et al. Sutimlimab in Cold Agglutinin Disease. N Engl J Med [Internet] 2021;384 (14);1323-34.

13. Jäger U, D’Sa S, Schörgenhofer C, et al. Inhibition of complement C1s improves severe hemolytic anemia in cold agglutinin disease: a first-in-human trial. Blood [Internet] 2019;133(9):893–901.

14. Gelbenegger G, Schoergenhofer C, Derhaschnig U, et al. Inhibition of complement C1s in patients with cold agglutinin disease: lessons learned from a named patient program. Blood Adv [Internet] 2020;4(6):997–1005.

Micosis fungoide y Síndrome de Sézary

Autora: Irene Bautista Lara

4º Curso Medicina grupo “B” (curso 2021-2022)

Código de trabajo : 2108-IBL

INTRODUCCIÓN

Los linfomas T cutáneos son un grupo heterogéneo de linfomas no-Hodgkin de células T definidos por una presentación clínica inicial que afecta a la piel. Entre ellos, se encuentra la micosis fungoide, representando alrededor de un 50% de los casos de dicho grupo. En los estadios iniciales, los pacientes presentan una lesión discreta en forma de eccema o eritema, mientras que en estadios avanzados existe afectación ganglionar y visceral. (1)

La micosis fungoide se inicia de una forma insidiosa y sutil que, en ocasiones, puede pasar inadvertida. En algunas personas puede evolucionar hacia una forma leucémica, denominada Síndrome de Sérazy (2). Se caracteriza por una proliferación maligna de células T-CD4+ con tropismo por la piel. La mayoría de los pacientes presentan un estadio temprano y desarrollarán una enfermedad con un curso indolente con bajo riesgo de progresión, sin embargo, es difícil conseguir una cura. Así pues, el objetivo del tratamiento es minimizar la morbilidad sintomática y limitar el progreso del linfoma. (1)

La fisiopatología de este tipo de linfomas se basa en la existencia de una expansión clonal de células CD4+ que carecen de los antígenos característicos de este tipo de células: CD2-, CD5-, CD7-. Estas células son atraídas a la piel por los queratinocitos acumulándose en la dermis, formando microabscesos de Pautrier (células de Langerhans). Algunas de estas células malignas viajan hasta los ganglios linfáticos y se introducen en la circulación sanguínea mezclándose con otras células T. (3)

EPIDEMIOLOGÍA

La incidencia de los linfomas T cutáneos es 10.2 casos por millón de habitantes (1):

• Aproximadamente la mitad corresponden a micosis fungoide.
• Con relación al sexo, los varones se ven más afectados que las mujeres.
• La incidencia aumenta con la edad, mostrando un pico de incidencia máxima a los 70 años.
• La raza negra presenta una incidencia mayor que la raza blanca ya que la raza negra se diagnosticada en estadios precoces, aun así, paradójicamente su pronóstico es peor que el de la raza blanca.

En España, la estimación anual según la Red Española de Registros de Cáncer REDECAN (2020) es de 200 personas cada año. A pesar de ser infrecuente, es el linfoma cutáneo más habitual. (4)

ETIOLOGÍA

La etiología de la micosis fungoide no está clara, sin embargo, se han propuesto varias hipótesis (3):

• Anormalidades genéticas y epigenéticas, como deleciones y translocaciones en varios genes, concretamente reordenamientos en la región 6q(23-27) que conducen a alteraciones en el proto-oncogén MYB y en el gen de la subunidad α-2 del receptor de la IL-22. (5)
• Exposición a químicos y disolventes.
• Infección por el virus HTLV-1.
• Citoquinas como la IL-2 y la IL-4 podrían tener cierta implicación ya que se ha observado un aumento de sus niveles en pacientes con micosis fungoide y Síndrome de Sézary.

HISTORIA

La micosis fungoide fue descrita inicialmente por Alibert en el año 1806. Su nombre se debe al aspecto que adoptaban las lesiones semejantes a hongos. Unos años más tarde, en 1870, Bazin dio individualidad propia a la enfermedad y describió los tres estadios evolutivos clásicos: premicósico, infiltrativo y tumoral. En 1938, fueron Sézary y Bouvrain quienes describieron la triada que caracteriza este síndrome (eritrodermia, linfadenopatías y células atípicas en sangre periférica), el cual conocemos hoy como Síndrome de Sézary. (6)

CLÍNICA

La presentación temprana de esta enfermedad se caracteriza por lesiones bien delimitadas, con diferentes tamaños, formas y colores. Así pues podemos categorizar las fases de la micosis fungoide en (4):

• Fase premicótica. Aparece un sarpullido rojizo y escamoso en partes del cuerpo que no han sido expuestas al sol, como la zona del torso o glúteos. Este sarpullido es asintomático y puede durar desde meses hasta años. En esta fase es difícil que se diagnostique como micosis fungoide.
• Fase de manchas. El sarpullido adquiere una presentación en forma de eccema.
• Fase de placas. Aparecen pápulas sobreelevadas o lesiones duras que pueden estar enrojecidas.
• Fase tumoral. Se forman tumores en la piel que pueden ulcerarse.

El curso de la enfermedad puede ayudar en su diagnóstico ya que la clave se encuentra en la persistencia de estas lesiones, las cuales irán aumentando su tamaño si no se tratan o incluso bajo un tratamiento inicial con corticoides tópicos, observándose así tendencia a la recidiva. (7)

Figura 1 (8). A) Fase de manchas. B) Fase de placas. C) Fase tumoral 

HISTOPATOLOGÍA

La histopatología varía dentro de los diferentes estadios de la enfermedad, predominando en todas ellas la infiltración linfoide superficial, tropismo por la dermis y atipia linfoide. (3)

Figura 2. Infiltración de la dermis por linfocitos atípicos con epidermotropismo.

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico puede ser dificultoso y requiere de una presentación clínica, evaluación patológica y estudios moleculares. La micosis fungoide puede simular una patología benigna con lesiones inflamatorias y con características histológicas que pueden haber pasado desapercibidas tras múltiples biopsias. (1)

La evaluación inicial debe constar de (3):

• Evaluación clínica completa. Características de las lesiones, número y extensión sobre la superficie corporal para poder realizar el estadiaje posteriormente. Comprobar si existe ulceración.
• Biopsia de la lesión, inmunofenotipo y detección clonal del reordenamiento del gen TCR. Se debe elegir la lesión que presente mayor induración.
• Analítica completa y frotis de sangre periférica.
• Radiografía de tórax. Exploración de posible afectación de ganglios linfáticos mediastínicos prestando especial atención a aquellos cuyo diámetro supere 1.5 cm.
• Biopsia de ganglio linfático con características linfomatosas.

El análisis inmunohistoquímico resulta de utilidad a la hora de realizar el diagnóstico de micosis fungoide. Las células tumorales son positivas para marcadores como CD3 y CD4 y negativas para CD8. Sin embargo, otras células pueden expresar CD4 como las células de Langerhans y los histiocitos, sesgando el resultado. Así pues, se tienen en cuenta otros factores como la pérdida de marcadores pan-T: CD2, CD5, y CD7. Este análisis no siempre resulta de ayuda pues en estadios precoces de la enfermedad aún no se han perdido dichos marcadores. Como excepción, la pérdida de CD7 se considera un hallazgo sensible y específico de micosis fungoide. (7)

A modo de resumen, para realizar el diagnóstico se deben tener en cuenta los aspectos mencionados anteriormente y realizar una estricta correlación clínico-patológica. Ante la sospecha, es esencial realizar una biopsia de lesiones cutáneas de 2 o más sitios distintos para su revisión histológica. Según la evaluación anatomopatológica, se solicitarán estudios de inmunohistoquímica y análisis de reordenamiento del gen TCR. Cuando la biopsia no sea concluyente, puede ser útil la detección de células de Sézary en sangre periférica en casos de eritrodermia o biopsia de ganglios sospechosos. (8)

Por último, es interesante realizar una serología o PCR para el retrovirus HTLV-1 en población de alto riesgo. (8)

ESTADIFICACIÓN

La estadificación de la micosis fungoide y del síndrome de Sézary se muestra en la siguiente imagen:

Figura 3. Estadificación (6).

SINDROME DE SÉZARY

El Síndrome de Sézary constituye el 3% de todos los linfomas cutáneos. Se caracteriza por una triada clásica de manifestaciones (3):

• Eritrodermia con prurito. Enrojecimiento y descamación de la piel.
• Linfadenopatía.
• Linfocitos atípicos circulantes conocidos como células de Sézary. También conocidas como células de micosis, células de Lutzner, linfocitos cerebriformes o células monstruosas. Son linfocitos atípicos con un núcleo cerebriforme en tejidos y sangre periférica. (9)

Figura 4. A) Eritrodermia (10). B) Célula de Sézary.

Este síndrome se entiende como una fase leucémica de los linfomas T cutáneos, sin infiltración de médula ósea. Pueden asociarse otras manifestaciones clínicas como lagoftalmos, alopecia o hiperqueratosis palmoplantar. Debe establecerse una separación entre este síndrome y la eritrodermia de la micosis fungoide en progresión. (3)

Figura 5. Criterios diagnósticos

TRATAMIENTO

El tratamiento de la micosis fungoide y Síndrome de Sézary es muy variado y comprende diferentes líneas de tratamiento según el estadio del paciente y la sintomatología que presente.

Figura 6. Esquema inicial del tratamiento de la micosis fungoide (11)

Para pacientes con un estadio precoz de la enfermedad (IA y IIA), las opciones de tratamiento se centran en:

• Terapia fotodinámica con Psoraleno y radiación ultravioleta A. Se observó una tasa de remisión completa entre 80-90%. Es posible usar la terapia fotodinámica en combinación con un tratamiento sistémico como el IFN-α.
• Corticoesteroides tópicos de baja potencia.
• Bexaroteno. Retinoide oral o tópico.
• Quimioterapia tópica con mostaza nitrogenada. 

Si el paciente se encuentra altamente sintomático:

• Fotoforesis extracorpórea (ECP) sola o combinada con radioterapia total de la piel con haz de electrones (TSEB). Indicado para el síndrome de Sézary y micosis fungoide eritrodérmica.
• Terapia biológica. Se pueden utilizar solos o combinados con tratamientos tópicos.
• IFN-α.
• IFN-γ.

Tratamiento de segunda línea si el tratamiento de primera línea fallase, si los síntomas y lesiones cutáneas fueran graves , si existe un pronóstico desfavorable o invasión sanguínea:

• Terapia sistémica con metotrexato oral, doxorrubicina liposomal pegilada, fludarabina, análogos del folato.
• Monoquimioterapia o quimioterapia sistémica combinada (clorambucilo con prednisona, clormetina, ciclofosfamida, metotrexato y quimioterapia combinada).

La enfermedad avanzada supone un gran grupo heterogéneo de pacientes con afectación extracutánea o lesiones cutáneas avanzadas (tumores). Normalmente, se trata de una enfermedad crónica o persistente con un curso reincidente. El objetivo principal del tratamiento es el control a largo plazo.

Para pacientes con tumores que abarcan menos del 10% de la superficie corporal:

• Radioterapia localizada combinada con terapias dirigidas como:
• Brentuximab (anticuerpo monoclonal anti-CD30).
• Mogamulizumab (anticuerpo monoclonal anti-receptor de quimiocina 4 C-C)

Para pacientes con tumores extendidos y generalizados, las terapias con radioterapia total de la piel con haz de electrones (TSEB) o terapias sistémicas tienen resultados aceptables. Conforme aumenta la extensión de los tumores, las opciones se reducen a una combinación de terapia dirigida y terapia sistémica.

Por último, para pacientes con una enfermedad difícil de controlar puede plantarse el trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos con una intención curativa. (3)(12)

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Al inicio de la enfermedad, es fácil confundir la micosis fungoide con otras alteraciones cutáneas más comunes como eccemas, psoriasis, parapsoriasis, fotodermatitis o reacciones alérgicas. Los principales diagnósticos diferenciales a tener en cuenta son (3):

• Dermatitis atópicas y dermatitis de contacto.
• Psoriasis.
• Eritrodermia del Síndrome de Sézary.
• Otros linfomas cutáneos como paniculitis, linfomas T-like o linfoma de células B cutáneo.

PRONÓSTICO

El pronóstico de la micosis fungoide y el Síndrome de Sézary es muy variable. La estadificación mediante TNMB es el factor pronóstico más relevante. Los siguientes criterios se asocian a un pronóstico desfavorable para el paciente (3):

• Enfermedad diseminada (estadio IV).
• Edad avanzada (>60 años).
• Presencia de células transformadas (LTC).
• Aumento de LDH.
• Micosis fungoide foliculotrófica.
• Presencia de tumores al diagnóstico.

Casi dos tercios de los pacientes siguen vivos tras 8 años de seguimientos, la mitad de ellos libres de enfermedad y la otra mitad con micosis fungoide recidivante.

BIBLIOGRAFÍA

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8. Molgó M, Reyes-Baraona F. Actualización en diagnóstico y manejo de micosis fungoide y síndrome de Sézary. Rev Chil Dermatología. 2015;31(4):338–53.

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10. Dermapixel: El hombre rojo [Internet]. [cited 2022 Feb 24]. Available from: https://www.dermapixel.com/2018/11/el-hombre-rojo.html

11. Estadificacion. Available from: https://www.sciencedirect.com/

12. Tratamiento micosis fungoide. Available from: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/linfoma/pro/tratamiento-micosis- fungoide-pdq#_50