Autor : Javier Moreno-Manzanaro García-Calvillo
4º Curso de Medicina grupo B (curso 2019/2020)
Código de trabajo : 1907-JMG
Introducción
El término linfoma T cutáneo engloba una serie de
enfermedades cuya característica común es la presencia de un clon maligno de
células T en la piel. Las dos más comunes son la micosis fungoide y el síndrome
de Sézary (1) que son consideradas entidades independientes a pesar de que
existe la teoría que agrupa ambas como expresión de la misma enfermedad en
diferentes estadios, siendo la micosis fungoide la etapa más precoz y el
Síndrome de Sézary la forma leucémica, y por tanto más avanzada.
La importancia de estas patologías radica en su
clínica puesto que al afectar principalmente a la piel originan lesiones que
son fácilmente confundibles con otras dermatosis inflamatorias benignas como el
vitíligo (1,2). La micosis fungoide y el
síndrome de Sézary tienen además distinta forma de presentación (1). Tomando
como base la clínica de la micosis fungoide, encontramos distintos
estadios:
• Estadio inicial: una o varias zonas de
eczema y descamación fina, localizadas en áreas no expuestas a la luz, que
pueden ser recurrentes y desaparecer espontáneamente sin dejar cicatriz.
• Estadio de placas: tras varios meses o
años aparecen placas bien definidas, induradas, de color violáceo e
intensamente pruriginosas. Para la mayoría de los pacientes, la enfermedad no
progresa más allá de esta fase, pero para alrededor de un tercio, finalmente
evoluciona dando lugar a tumores y eritrodermia (3).
• Estadio tumoral: aparecen en la
superficie corporal nódulos rojos y violáceos, de superficie lisa, con mayor
frecuencia en la cara y los pliegues inguinal, antecubital, axilar e
inframamario.
• Estadio de eritrodermia: las células
pierden el tropismo por la epidermis e infiltran la dermis.
Este último estadio es el considerado síndrome de
Sézary. Sin embargo, padecer de micosis fungoide no parece ser una condición
necesaria para que se presente el síndrome puesto que también aparece de novo
(3). Clínicamente se caracteriza además de por la eritrodermia, por
linfadenopatías e infiltración en sangre periférica (3).
En este grupo de patologías es característico, por
tanto, la presencia de linfocitos malignos en la piel. Para que este tropismo
tenga lugar, es necesario una transformación maligna las células. Aunque se ha
intentado buscar factores etiológicos tanto ambientales como infecciosos que
permitan explicar esta malignización, el desencadenante de estos procesos
continúa siendo un misterio(3), a pesar haber encontrado ciertos factores que
podrían estar relacionados como son las sociedades industriales y la exposición
a químicos (4).
Por otro lado, no parece que únicamente los
factores ambientales sean los desencadenantes del proceso de malignización de
los linfocitos. Así bien, es necesaria una base genética alterada que permita a
las células escapar de los mecanismos de control celular. En esta línea existen
numerosos estudios que han puesto de manifiesto la presencia de mutaciones en
distintos genes que parecen tener un papel relevante en la patogenia de estas
enfermedades así como en su pronóstico (5,6).
Además de adquirir esa serie de cambios necesarios
para poder sobrevivir y reproducirse, es muy importante la respuesta inmune del
individuo ante estas células anómalas. Como ocurre en tantos otros tumores, se
precisa de la evasión del sistema inmune para que la colonia de células hijas,
que finalmente constituirá la población tumoral, llegue a término. Enlazando
con esta idea, y dada la cantidad de dianas terapéuticas que pueden derivar del
conocimiento de estos mecanismos, el objetivo de este trabajo es realizar un
análisis a nivel inmunológico y molecular de los procesos que permiten que los
linfomas T cutáneos se acaben desarrollando.
Inflamación en los linfomas
cutáneos
Desde la interacción entre una base genética
anómala y el ambiente hasta la manifestación clínica de los linfomas cutáneos,
existen etapas intermedias donde la inflamación adquiere un papel crucial.
Teóricamente, esta ayudaría a la eliminación de las células malignas a fin de
evitar que se acabe desarrollando un tumor. Sin embargo, esta no parece ser del
todo efectiva, al contrario, facilita el desarrollo del linfoma (3). Para
empezar a desgranar esta idea, es necesario analizar las lesiones cutáneas
donde encontramos que la población de células residentes va cambiando a medida
que va progresando la enfermedad. Así bien, en fases iniciales la pequeña
cantidad de linfocitos malignos contrasta con un denso infiltrado inflamatorio
reactivo a estas células (3). En este infiltrado destaca una gran cantidad de
células TCD4+, TCD8+ y T Natural Killer. De hecho se ha demostrado la
asociación entre un aumento de la actividad TCD8+ y unos niveles mayores de
citotoxicidad mediada por linfocitos T Natural Killer en estas primeras fases
(7).
Esta respuesta antitumoral parece no ser suficiente
para controlar la enfermedad, a pesar de que la mayoría de los pacientes con
micosis fungoide no progresan más allá de los estadios iniciales (4). De hecho,
a medida que van avanzando las lesiones se pone de manifiesto que la
inflamación permite que el linfoma se desarrolle. Para ello, parece ser que el
predominio de linfocitos con fenotipo Th2, cuyos niveles van aumentando en
fases más avanzadas, desempeña un papel crucial. (3,4).
Fenotipo Th2 y su importancia
en la enfermedad
Como se ha apuntado en el apartado anterior, las
células malignas en estadios avanzados tienden a expresar un fenotipo Th2 que
es clave para la evasión del sistema inmune por parte de las células tumorales,
cumpliendo así un importante papel en la patogenia de la enfermedad. Para
comprender cómo se inclina la balanza hacia este tipo de células es necesario
apuntar que las células TCD4+ se diferencian hacia un fenotipo u otro en
función de distintas señales y vías de transcripción entre las que destaca la
vía Jak/Stat (8).
Específicamente en la progresión hacia Th2 tiene
una gran importancia JAK1/JAK3 y STAT6 cuya activación acaba sobreexpresando el
gen GATA-3 (8). Este proceso en condiciones normales se activa a partir de
distintas señales que se autolimitan. En los linfomas cutáneos, por el
contrario, se produce de forma descontrolada permitiendo que las células Th2
adquieran un fenotipo maligno facilitando su proliferación y resistencia a la
apoptosis a través de la sobreexpresión de Stat 3, Stat 5 y Stat 6 (3).
Asimismo, la escasa diferenciación hacia el subtipo Th1, y en consecuencia los
bajos niveles de IFN-γ que se detectan, se corrobora al comprobar que los niveles
de Stat 4 (molécula clave en la diferenciación hacia este fenotipo) parecen
disminuir a medida que avanzan las lesiones (3).
La relación entre las células Th2 y la evasión del
sistema inmune por parte de las células malignas tiene sentido teniendo en
cuenta que las citocinas producidas por cada subtipo tienden a perpetuar su
linaje e inhibir el contrario (3). Así, a medida que empiezan a aparecer
citocinas como IL-4, IL-5 e IL-10 comienzan a disminuir las células Th1 (más
proinflamatorias) y con ello la respuesta de las células TCD8+, claves en la
respuesta antiinflamatoria tumoral que tiene lugar en las lesiones cutáneas
(7).
Reclutamiento de células
Th2
En el apartado anterior se ha tratado el cambio
fenotipo que se produce en los linfomas cutáneos hacia Th2. Sin embargo, a
nivel molecular y más allá de los mecanismos que permiten la diferenciación
específica hacia este subtipo, es
importante señalar el papel de las quimiocinas y sus receptores en el patrón de
reclutamiento celular hacia la piel, pues permiten que lleguen una mayor
cantidad de linfocitos Th2 que Th1 (3).
Antes de comentar los cambios que se producen en la expresión de estas
moléculas y sus consecuencias, es necesario señalar las principales implicadas
(3)
• Receptores
específicos de la piel: antígeno linfocitario cutáneo (CLA), receptor de
quimiocinas 4 (CCR4) y CCR10.
• Receptor
de quimiocinas 3 (CXCR3): lo expresan en menor medida y permiten a los
linfocitos dirigirse a la piel mediante la unión a distintos ligandos que se
producen en este tejido (CXCL9, CXCL10, CXCL11).
• CCL17,
CCL18, CCL22: están relacionadas con el reclutamiento de los linfocitos Th2.
En etapas iniciales de los linfomas cutáneos se
produce un reclutamiento de células hacia las lesiones de la piel. En este
punto, juega un papel muy importante el receptor de quimiocinas 3 (CCR3) y los
ligandos CXCL9, CXCL10 y CXCL11, cuya función es básica para permitir este
tropismo. Sin embargo, a medida que avanza la enfermedad se ha podido observar
una disminución en los niveles de este receptor y sus ligandos dando lugar a
una pérdida tropismo por la epidermis, lo que podría explicar la tendencia a la
diseminación que tiene lugar en el síndrome de Sézary (3).
Centrándonos específicamente en las células Th2,
los niveles de quimiocinas específicas que permiten su atracción hacia la piel
(CCL17, CCL18, CCL22) y su receptor (CCR4) se mantienen elevadas a lo largo de
toda la evolución de la enfermedad (3). Este hecho, además de corroborar que
efectivamente hay una tendencia hacia el predominio de células Th2 en las
lesiones, permite afirmar la importancia de la piel en cuanto a la creación de
un ambiente propicio para que se produzca un flujo continuo de estas células
(4).
Otros mecanismos de evasión
tumoral
Las células tumorales son capaces de evadir el
sistema inmune de forma indirecta y directa. La vía indirecta es aquella que se
ha presentado anteriormente mediante la cual se manipula la inflamación a
través de las células Th2. Sin embargo, en los linfomas cutáneos se han
descrito distintas vías que permiten a los linfocitos malignos eliminar de
forma directa las células proinflamatorias (3,7). Antes de abordar las
distintas moléculas implicadas es necesario resaltar la importancia de la vía
Jak/Stat, no solo en cuanto a diferenciación de las TCD4+, sino también como
vía que permite la transcripción y la expresión de las mismas (3).
• CD80
(B7-1): Es una molécula inmunomoduladora que mediante su unión a CD152 (CTLA-4)
produce señales que inhiben la proliferación celular (3,7).
• PD-L1
(B7-H1): su unión a PD-1 contrarresta el efecto de las células T e inhibe su
proliferación (9).
• FasL:
favorece la apoptosis de las células T mediante la unión a su receptor
Fas.(3,7)
Estas moléculas y sus mecanismos moduladores son
solo algunos mecanismos de evasión del sistema inmune. Además, los linfocitos
malignos pueden regular la inflamación que tiene lugar en las lesiones cutáneas
mediante la producción de factores solubles (3). Los más importantes son:
• IL-10:
impide la maduración de las células dendríticas y la activación de los
linfocitos T benignos.
• TGF-β1:
inhibe la activación normal de las células T.
En el trabajo realizado por
Tzu-Pei Chang y colaboradores (10) se propone la activación de NF-κβ como vía
principal para producir ambas moléculas así como su importancia en la patogenia
de los linfomas cutáneos, llevando su inhibición mediante Bortezomib a un
incremento de los procesos inflamatorios y una disminución de la viabilidad
celular tumoral. Estos hechos se reflejan en la figura 2.
Inflamación tumoral
En los apartados anteriores se ha puesto de
manifiesto la capacidad que tienen las células malignas para manejar la
inflamación a su antojo. No obstante, y a pesar de la cantidad de mecanismos
para evadir el sistema inmune que tiene lugar, parece ser que en las lesiones
hay un ambiente inflamatorio “pro-tumoral”. Este hecho se pone de manifiesto
con la cantidad de mastocitos, eosinófilos y macrófagos con fenotipo M2 (más
antiinflamatorio) que se detectan en la lesiones (3).
Los macrófagos son células del sistema inmune
innato que intervienen en una gran cantidad de procesos inflamatorios. Existen
principalmente dos fenotipos de macrófagos: M1 con un papel más proinflamatorio
y M2 con una función predominantemente antiinflamatoria (11,12).
Específicamente en las lesiones de los linfomas cutáneos el número de macrófagos
se encuentra elevado. Estas células, denominadas macrófagos asociados a
tumores, tienen un fenotipo M2. La importancia de este hecho radica en la
relación existente entre este subtipo y procesos como la vascularización ,
quimiotaxis, remodelado tisular y crecimiento tumoral que tienen lugar en los
linfomas cutáneos (3,11). De hecho se ha podido comprobar que un tratamiento
efectivo conlleva una disminución de los macrófagos en las lesiones (3). Por
otro lado, se está trabajando con macrófagos como posible diana terapéutica en
estos linfomas (11).
Los eosinófilos son también células del sistema
inmune innato que están implicados en procesos alérgicos y parasitarios. Su
desgranulación es responsable de algunos de los síntomas típicos de los
procesos alérgicos como es el prurito. En relación con los linfomas cutáneos
existe evidencia de que la presencia de un mayor número de eosinófilos está
relacionada con un prurito más acusado en las lesiones (13). Por otra parte,
mediante su desgranulación no solamente aumentan los niveles de IL-5, sino
también de IL-4 e IL-13 y factores angiogénicos. Estas citocinas favorecen la
diferenciación de los subtipos TCD4+ a Th2 con las consecuencias que ello
conlleva planteando un posible mecanismo de evasión del sistema inmune por
parte de los linfocitos malignos a partir del reclutamiento de eosinófilos (3).
Otro tipo de célula del sistema inmune innato a
destacar son los mastocitos. Su desgranulación está implicada en distintos
procesos inmunitarios y se ha comprobado un aumento de estos en las lesiones de
los linfomas cutáneos (14,15). De hecho, existe evidencia que muestra que la
depleción del número de mastocitos en estas lesiones conlleva una inhibición
del crecimiento tumoral (15).
Vía de señalización PI3K/Akt/mTOR y su papel
en linfomas cutáneos
Más allá de los mecanismos inmunitarios que tienen
lugar en la patogenia de los linfomas cutáneos, a nivel molecular existen
distintas vías que están activadas de forma patológica. Entre estas destaca
PI3K/Akt/mTOR, vía de señalización
importante implicada en el crecimiento y la supervivencia celular tanto en condiciones
fisiológicas como en condiciones patológicas y cuya regulación depende de
distintas señales (16). En efecto en respuesta a factores de crecimiento y
nutrientes se produce la activación de una serie de intermediarios que en
última instancia permiten que las moléculas efectoras 4EBP1 y P70S6 kinasa
(S6K) inicien la transcripción en los ribosomas de proteínas implicadas en el
control del ciclo celular (16).
La desregulación de esta vía de señalización puede
llevar a un aumento de la actividad proliferativa de la célula y de la
resistencia a la apoptosis. Su papel se ha puesto de manifiesto en una gran
cantidad de tumores y entre ellos destacan los tumores hematológicos. En el
trabajo realizado por Cristina Cristofoletti y colaboradores se analiza el
estudio de esta vía en pacientes con Síndrome de Sézary (17), las conclusiones
a las que se llegaron fueron las siguientes:
• Los
linfocitos implicados en el Síndrome de Sézary presentan niveles más altos de
mTORC1 y mTORC 2 cuya implicación en la progresión del ciclo celular y la
actividad proliferativa se ha puesto de manifiesto con la inhibición de TORC1 a
partir de rapamicina (16).
• Las
células malignas presentan niveles elevados de receptores de quimiocinas (CCR4
y CCR7). Estas se unen a distintos ligandos entre los que se encuentran SDF-1 y
CCL21 capaces activar también a mTORC1. Estas moléculas además de su
importancia en procesos de migración celular parecen inducir la proliferación
mediante la activación de esta vía.
A pesar de que hay algunas lagunas en la
comprensión completa de la vía, su investigación abre la vía a una mejor
comprensión de la fisiopatología de estos tumores, así como la posibilidad
crear fármacos o estrategias dirigidas a nuevas dianas terapéuticas.
Nuevas estrategias
terapéuticas
El tratamiento actual de los linfomas cutáneos
consiste en una combinación de corticoterapia, quimioterapia, fototerapia y
radioterapia. Sin embargo, cada vez son más los estudios que trabajan con
fármacos capaces de apuntar a distintas moléculas dianas con resultados más o
menos esperanzadores. Algunas de ellas tratan de bloquear algunos de los
mecanismos de evasión del sistema inmune que se han tratado previamente.
•
Bloqueo de CTLA-4.
En apartados anteriores se ha señalado el papel de
CTLA-4 a la hora de controlar la proliferación linfocitaria mediante la unión a
CD28. Al estar aumentado este mecanismo, una posible estrategia terapéutica
podría ser su bloqueo con un anticuerpo humanizado (ipilimumab) de forma
similar a como se utiliza en el tratamiento del melanoma (7). A pesar de los
estudios que se han realizado, todavía se tiene que demostrar su eficacia en el
tratamiento de los linfomas cutáneos.
•
IL-12.
La interleucina 12 es una citocina capaz de alterar
el equilibrio entre los subtipos Th1 y Th2. Como se ha comentado anteriormente
el papel del fenotipo Th2 es clave en el desarrollo tumoral en los linfomas
cutáneos. De esta manera, la administración de IL-12 podría favorecer la
diferenciación hacia Th1 con el consecuente aumento de IFN-γ y el incremento de
la actividad de los linfocitos NK y los linfocitos TCD8. Al igual que ocurre
con el ipilimumab, el uso de esta citocina todavía no ha sido aprobado para el
uso en los linfomas cutáneos (7).
•
Inhibidores de la vía PI3K/Akt/mTORC.
En el estudio realizado por Antonella Bresin y
colaboradores (18) se expone la posibilidad de utilizar inhibidores de la vía
de señalización PI3K/Akt/mTORC y tratar de paliar los efectos que derivan de su
sobreactivación en los linfomas cutáneos. Los resultados de sus experimentos
son favorables para el uso de un inhibidor dual de PI3K y mTORC llamado PF-502.
Sin embargo, más investigación es necesaria al respecto.
Conclusiones
• La
inflamación es un proceso clave en el desarrollo de los linfomas cutáneos.
• Los
linfocitos malignos son capaces de manipular la inflamación a su antojo.
• Las
células Th2 juegan un papel crucial en el desarrollo y la progresión de los
linfomas cutáneos.
• Existen
mecanismos de evasión tumoral directos e indirectos. • Los
linfocitos malignos son capaces de producir una inflamación “pro-tumoral” donde
intervienen distintas células del sistema inmune innato.
• La
vía de señalización PI3K/Akt/mTOR tiene una gran importancia en la
supervivencia y proliferación de los linfocitos malignos.
• Existen
cada vez más dianas terapéuticas que ofrecen nuevas posibilidades en el
tratamiento de los linfomas cutáneos, aunque se necesita más investigación al
respecto.
Bibliografía
1. Giraldo
VED, Lopera MMV. Linfoma cutáneo de células T Revisión del tema con énfasis en
la inmunopatogénesis. 2011;24:14.
2. Larocca
C, Kupper T. Mycosis Fungoides and Sézary Syndrome. Hematol Oncol Clin North
Am. febrero de 2019;33(1):103-20.
3. Krejsgaard
T, Lindahl LM, Mongan NP, Wasik MA, Litvinov IV, Iversen L, et al. Malignant
inflammation in cutaneous T-cell lymphoma-a hostile takeover. Semin
Immunopathol. 2017;39(3):269-82.
4. Yumeen
S, Girardi M. Insights Into the Molecular and Cellular Underpinnings of
Cutaneous T Cell Lymphoma. Yale J Biol Med. marzo de 2020;93(1):111-21.
5. da
Silva Almeida AC, Abate F, Khiabanian H, Martinez-Escala E, Guitart J, Tensen
CP, et al. The mutational landscape of cutaneous T cell lymphoma and Sézary
syndrome. Nat Genet. diciembre de 2015;47(12):1465-70.
6. Lefrançois
P, Xie P, Wang L, Tetzlaff MT, Moreau L, Watters AK, et al. Gene expression profiling
and immune cell-type deconvolution highlight robust disease progression and
survival markers in multiple cohorts of CTCL patients. Oncoimmunology.
2018;7(8):e1467856.
7. Shalabi
D, Bistline A, Alpdogan O, Kartan S, Mishra A, Porcu P, et al. Immune evasion
and current immunotherapy strategies in mycosis fungoides (MF) and Sézary
syndrome (SS). Chin Clin Oncol. 9 de enero de 2019;8(1):11.
8.
(PDF) Involvement of the Janus Kinase/Signal
Transducer and Activator of Transcription Signaling Pathway in Multiple
Sclerosis and the Animal Model of Experimental Autoimmune Encephalomyelitis.
ResearchGate [Internet]. [citado 24 de abril de 2020]; Disponible en:
https://www.researchgate.net/publication/264432069_Involvement_of_the_Janus_K
inaseSignal_Transducer_and_Activator_of_Transcription_Signaling_Pathway_in_
Multiple_Sclerosis_and_the_Animal_Model_of_Experimental_Autoimmune_Encep
halomyelitis#fullTextFileContent
9. Sun
C, Mezzadra R, Schumacher TN. Regulation and Function of the PD-L1 Checkpoint.
Immunity. 20 de 2018;48(3):434-52.
10. Chang
T-P, Poltoratsky V, Vancurova I. Bortezomib Inhibits Expression of TGF-β1,
IL-10, and CXCR4, Resulting in Decreased Survival and Migration of Cutaneous T
Cell Lymphoma Cells. J Immunol. 15 de marzo de 2015;194(6):2942-53.
11. Furudate
S, Fujimura T, Kakizaki A, Hidaka T, Asano M, Aiba S. Tumor-associated M2
macrophages in mycosis fungoides acquire immunomodulatory function by
interferon alpha and interferon gamma. J Dermatol Sci. septiembre de
2016;83(3):182-9.
12. Seyedizade
SS, Afshari K, Bayat S, Rahmani F, Momtaz S, Rezaei N, et al. Current Status of
M1 and M2 Macrophages Pathway as Drug Targets for Inflammatory Bowel Disease.
Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 1 de abril de 2020;68(2):10.
13. Shimizu
K, Andoh T, Makino T, Yoshihisa Y, Mizawa M, Shimizu T. Mechanisms of itching
in mycosis fungoides: grade of itching correlates with eosinophil infiltration
and kallikrein 5 expression. Eur J Dermatol EJD. 1 de junio de
2019;29(3):268-73.
14. Eder
J, Rogojanu R, Jerney W, Erhart F, Dohnal A, Kitzwögerer M, et al. Mast Cells
Are Abundant in Primary Cutaneous T-Cell Lymphomas: Results from a
ComputerAided Quantitative Immunohistological Study. PloS One.
2016;11(11):e0163661.
15. Rabenhorst
A, Schlaak M, Heukamp LC, Förster A, Theurich S, von BergweltBaildon M, et al.
Mast cells play a protumorigenic role in primary cutaneous lymphoma. Blood. 6
de septiembre de 2012;120(10):2042-54.
16. Porta
C, Paglino C, Mosca A. Targeting PI3K/Akt/mTOR Signaling in Cancer. Front Oncol
[Internet]. 2014 [citado 25 de abril de 2020];4. Disponible en:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3995050/
17. Cristofoletti
C, Bresin A, Picozza M, Picchio MC, Monzo F, Helmer Citterich M, et al. Blood
and skin-derived Sezary cells: differences in proliferation-index, activation
of PI3K/AKT/mTORC1 pathway and its prognostic relevance. Leukemia.
2019;33(5):1231-42.
18. Bresin
A, Cristofoletti C, Caprini E, Cantonetti M, Monopoli A, Russo G, et al.
Preclinical Evidence for Targeting PI3K/mTOR Signaling with Dual-Inhibitors as
a Therapeutic Strategy against Cutaneous T-Cell Lymphoma. J Invest Dermatol. 1
de noviembre de 2019;
