Xerocitosis congénita

 

Autora : Érika Romero García

4º Curso Medicina grupo "C" (curso 2024/25)

Código de trabajo : 2419-ERG

INTRODUCCIÓN

La Xerocitosis hereditaria es un trastorno incluido en el grupo de las Estomatocitosis, membranopatías que se caracterizan por una alteración de la permeabilidad a los iones sodio o potasio, por el cual el hematíe puede hidratarse o deshidratarse.

La Estomatocitosis hereditaria deshidratada o Xerocitosis hereditaria es un trastorno genético que provocará alteraciones en la membrana de los hematíes, constituyendo una causa poco frecuente de anemia hemolítica Coombs negativa.

Es un trastorno hereditario, de carácter autosómico dominante, cuya prevalencia es <1 / 1.000.000 personas. Hasta la actualidad se han descrito unas 20 familias con esta condición en toda la población mundial (1).

FISIOPATOLOGÍA

La Xerocitosis hereditaria es causada por mutaciones en el gen PIEZO1 (16q24.3) que codifica una parte de un canal mecano sensible de la membrana de los eritrocitos. Estas mutaciones provocan que el canal sea más permeable a cationes monovalentes (Na+ y K+), lo que altera el equilibrio iónico normal de la célula.

La bomba Na⁺/K⁺ intenta restaurar el equilibrio iónico, pero no logra compensar la pérdida excesiva de potasio. Esta disminución de potasio intracelular, fundamental para mantener el poder osmótico dentro de la célula, provoca la salida de agua del eritrocito hacia el exterior, lo que resulta en su deshidratación celular (2).

La deshidratación del eritrocito provoca una disminución de su tamaño y lo vuelve rígido y menos resistente al estrés mecánico y osmótico, lo que favorece a la hemólisis del hematíe.

Además, se han descrito formas atípicas con mutaciones en SLC4A1 (17q21.31), que codifica la banda 3, proteína de transporte de aniones, o en KCNN4 (19q13.2) que codifica el canal de Gardos análogo (1).

CLÍNICA

Como hemos explicado, debido a la deshidratación del eritrocito, este se vuelve más rígido y sensible al estrés metabólico y a los oxidantes, lo que facilita la lisis del eritrocito. Ello produce una anemia hemolítica crónica en estos pacientes.

La mayoría de estos pacientes, se encontrarán asintomáticos, presentando cifras de hemoglobina cercanas a la normalidad (anemias leves-moderadas). Sin embargo, pueden existir períodos, donde el estrés metabólico aumente, como en infecciones banales, que en estos pacientes se traduce en un aumento de la hemólisis eritrocitaria, manifestándose como periodos de ictericia (2).

Esta hemólisis, provocará un aumento de las cifras de bilirrubina indirecta, produciendo un característico color amarillento. También se observarán un aumento de cifras de LDH y una disminución de la haptoglobina.

Esta clínica, es muy similar a la de otras membranopatías, pero su manejo clínico es muy diferente, por eso será esencial realizar un estudio diferencial que nos permita dar un tratamiento adecuado a nuestro paciente.

DIAGNÓSTICO

La Xerocitosis hereditaria es considerada por la Federación Española como una enfermedad rara, por lo que para su diagnóstico se ha de hacer diagnóstico diferencial y descartar membranopatías más prevalentes como la esferocitosis.

Analíticamente, la Xerocitosis hereditaria se manifiesta como una anemia hemolítica regenerativa, donde además observamos datos indirectos de hemólisis como aumento de la bilirrubina indirecta o del LDH (estos serán más acusados durante las crisis). Este cuadro clínico, puede tener múltiples causas por lo que primero deberíamos descartar la causa autoinmune, mediante un test de Coombs directo.

También nos ayuda definir si su origen es congénito o adquirido, en este caso, la xerocitosis hereditaria suele detectarse en pacientes pediátricos, lo que nos orienta a un origen congénito. En caso de pasar desapercibido durante la infancia y detectarlo en el adulto, podríamos comparar datos analíticos anteriores y deberíamos analizar casos similares en su familiares.

Una vez que determinamos que nos encontramos ante una anemia corpuscular, podemos utilizar diferentes pruebas diagnósticas que nos ayuden a descartar otras membranopatías.

• Alteración en CHCM. Analíticamente, nos puede ayudar la detección de la disminución del CHCM. Sin embargo, esto ocurre tanto en la esferocitosis hereditaria, como en la Xerocitosis hereditaria (3). Aunque generalmente, los eritrocitos en la Xerocitosis pueden mostrar un ligero aumento del VCM, mientras que en la esferocitosis el VCM suele estar disminuido (1).
• Frotis sanguíneo. En la estomatocitosis hereditaria se detectará anisopoiquilocitosis y los hematíes deshidratados pueden presentarse como excentrocitos y dianocitos (4).

Imagen 1. Frotis de sangre periférica en paciente con xerocitosis congénita.

• Test de fragilidad osmótica. En dicho test, se enfrentan hematíes del paciente a estudio a concentraciones cada vez más hipotónicas y evaluando la liberación de hemoglobina de los mismos. Actualmente, se evalúa con citometría de flujo, que permite observar el cambio de tamaño y complejidad que experimentan los glóbulos rojos al ser sometidos a concentraciones decrecientes de cloruro de sodio, evidenciando los cambios en gráficos (5). En la Xerocitosis hereditaria, será muy característico un aumento de la resistencia osmótica, todo lo contrario a lo que ocurre en la esferocitosis hereditaria, donde esta se ve disminuida.
• Estudio de deformidad por ectacitometría. Es una prueba que ayuda a valorar la capacidad de deformación eritrocitaria en un gradiente osmótico y establecer diagnostico diferencial entre distintas membranopatías. Tanto en la Xerocitosis como en la esferocitosis, nos encontraremos una disminución de la deformabilidad eritrocitaria, pero patrones diferentes: (6) (7)
• La Xerocitosis mostrará un desplazamiento de la curva hacia la izquierda hacia osmolalidades más bajas en el brazo hipertónico del perfil de deformabilidad. Esto indica que la capacidad de cambiar de forma de los eritrocitos es menor a concentraciones más bajas de NaCl, lo que indica rigidez.
• La esferocitosis muestra una reducción más notable en la altura máxima de la curva, pierden parte de su capacidad de deformarse en el gradiente osmótico, lo que se traduce en una forma más redonda y rígida.
• Análisis genéticos. Trataremos de secuenciar el gen PIEZO1, que suele ser el más afectado y nos dará el diagnóstico definitivo. En caso, de que nuestra sospecha clínica sea de estomatocitosis deshidratada, pero no encontremos mutaciones en dicho gen, podemos buscar mutaciones en el canal banda 3 o en el de Gardos análogo, donde también se han descrito mutaciones (1).

PRONÓSTICO

Generalmente, estos paciente suelen tener un buen pronóstico. Las principales complicaciones surgen de las crisis hemolíticas y del acúmulo de hierro.

En pacientes con xerocitosis las complicaciones derivadas de la acumulación de hierro, son mucho más frecuentes puesto que el gen PIEZO1, que es el que suele estar mutado, se ha visto que también tiene un papel importante en la regulación de la hepcidina, una proteína de síntesis hepática que se encarga de disminuir los niveles de hierro sérico disminuyendo la absorción intestinal y favoreciendo su almacenamiento en los macrófagos. Por tanto, alteraciones en esta favorecen la sobrecarga férrica (8).

TRATAMIENTO

La mayoría de estos pacientes se encuentran asintomáticos, por lo que el tratamiento de la enfermedad se basa principalmente en la monitorización de las posibles complicaciones y observación cuidadosa de las infecciones que pueden generar exacerbación de la clínica. Durante estos episodios, las transfusiones sanguíneas pueden ser indicadas, siempre con quelantes de hierro para evitar la sobrecarga férrica.

En esta entidad, a diferencia de las otras, los pacientes no se benefician de una esplectomía, puesto que en estos pacientes aumenta el riesgo de problemas relacionados con problemas de trombosis arteriales y venosas (3).

GEN PIEZO Y FUTURAS TERAPIAS

Para terminar, este trabajo, me gustaría hacer mención a la gran línea de investigación que se ha abierto en torno al gen PIEZO 1.

El canal generado por el gen PIEZO 1 es un mecanorreceptor transforma señales mecánicas en bioquímicas; estímulos con gran importancia en procesos celulares como diferenciación y destino de células madre, senescencia y cáncer, entre otras.

Actualmente se está observando su función como receptor en las células madres y su implicación en leucemias mieloides agudas, puesto que en estudios murinos se ha visto que en estas leucemias existe una sobreexpresión de este receptor, y si se bloquea se consigue diferenciación de los blastos hacia la serie eritroide. Esto podrá orientar hacia la generación de nuevas líneas terapéuticas (9).

Además, gracias al descubrimiento de este, se detectó otro mecanorreceptor, PIEZO 2 (expresado sobre todo en las neuronas sensoriales de la piel (células Merkel) y ganglios dorsales espinales). Reconocen el tacto y el dolor y son responsable también de la propiocepción y alodinia (percepción anormal del dolor) y se están estudiando como futuras terapias del tratamiento del dolor crónico (10).

BIBLIOGRAFÍA

1.- Orphanet: Estomatocitosis hereditaria deshidratada [Internet]. [citado 3 de febrero de 2025]. Disponible en: https://www.orpha.net/es/disease/detail/3202?utm_source=chatgpt.com

2.- Aleo Luján E, Gil López C, Ataúlfo González F, Villegas Martínez A, Valverde Moreno F. Xerocitosis congénita. Anales de Pediatría: Publicación Oficial de la Asociación Española de Pediatría ( AEP ). 2004;61(6):542-5.

3.- Anemias hemolíticas: clasificación. Membranopatías. Enzimopatías. Anemia hemolítica autoinmune | Pediatría integral [Internet]. 2021 [citado 3 de febrero de 2025]. Disponible en: https://www.pediatriaintegral.es/publicacion-2021-07/anemias- hemoliticas-clasificacion-membranopatias-enzimopatias-anemia-hemolitica- autoinmune/

4.- Massotti M. Xerocitosis hereditaria [Internet]. [citado 3 de febrero de 2025]. Disponible en: https://atlas.gechem.org/index.php?id=741%3Axerocitosis- hereditaria&lang=es&option=com_k2&view=item&utm_source=chatgpt.com

5.- Evaluación de Fragilidad Osmótica de los Hematíes por Citometría de Flujo [Internet]. Cibic Laboratorios. 2018 [citado 3 de febrero de 2025]. Disponible en: https://www.cibic.com.ar/laboratorios-bioquimicos/evaluacion-fragilidad-osmotica-los- hematies-citometria-flujo/

6.- Martín-Consuegra S, Sebastián E. GUÍA ESFEROCITOSIS HEREDITARIA. 2022;(1).

7.- Tamayo Rodríguez Y, Agramonte Llánes OM, Miguel Morales M, Tamayo Rodríguez Y, Agramonte Llánes OM, Miguel Morales M. Clasificación y métodos de diagnóstico de las membranopatías. Revista Cubana de Hematología, Inmunología y Hemoterapia [Internet]. marzo de 2022 [citado 3 de febrero de 2025];38(1). Disponible en: http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_abstract&pid=S0864- 02892022000100009&lng=es&nrm=iso&tlng=es

8.- https://www.sehh.es/images/2022/10/07/NdP_Anemias_y_medicina_transfusional.pdf.

9.- Libro de Posters del congreso 64 SEHH-38SETH [Internet]. ES: Draft Editors S.L.; 2022 [citado 3 de febrero de 2025]. Disponible en: https://doi.org/10.3252/pso.es.64SEHH- 38SETH.2022

10.- www.asuntosingular.com, @dminReumasmagazine. Reumas Magazine. 2022 [citado 3 de febrero de 2025]. «PIEZOS»: NUEVOS MODULADORES DEL DOLOR.

Disponible en: https://reumas.org/revista/novedades-medicas/piezos-nuevos- moduladores-del-dolor/