4º curso de Medicina grupo "B" (curso 2024-25)
Código de trabajo : 2421-LPC
¿QUÉ ES LA LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA ATÍPICA (LMCa)?
Definición e importancia del estudio de la enfermedad
La Leucemia Mieloide Crónica atípica (LMCa) BCR/ABL negativa es una neoplasia mieloproliferativa rara que se caracteriza por una proliferación clonal de células de la estirpe mieloide que no tienen el reordenamiento genético BCR/ABL característico de la Leucemia Mieloide Crónica clásica (1).
Se trata de una enfermedad que tiene un comportamiento agresivo y una evolución clínica desfavorable, con alta probabilidad de transformación en leucemia aguda (1). La Leucemia Crónica Atípica comparte características tanto con algunos síndromes mielodisplásicos como con algunas neoplasias mieloproliferativas, lo que dificulta enormemente su diagnóstico y manejo (1).
La importancia del estudio de esta neoplasia radica principalmente en el conocimiento de su naturaleza heterogénea, para poder influir en su mal pronóstico. La ausencia del gen de fusión BCR/ABL en las células del tumor impide el uso de inhibidores tirosina-quinasa, que son la estrategia de tratamiento utilizada en la LMC clásica, lo que limita las opciones terapéuticas (1).
La identificación reciente de biomarcadores genéticos como las mutaciones EZH2, ASXL1 y SETBP1 ha facilitado una mejor comprensión de la patogénesis de esta enfermedad y podría contribuir al desarrollo de estrategias terapéuticas nuevas y personalizadas (1).
Objetivos de este trabajo
Este trabajo tiene como objetivo proporcionar un conocimiento general sobre la Leucemia Mieloide Crónica Atípica BCR/ABL negativa, enfermedad que no se ha desarrollado con detenimiento en las horas lectivas de la asignatura de Hematología dado a su baja incidencia en la población. El trabajo incluirá las características clínicas de la enfermedad, sus bases biológicas, sus métodos diagnósticos y las opciones terapéuticas disponibles.
BASES BIOLÓGICAS Y EPIDEMIOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD
Diferencias entre la LMC clásica y la LMCa
Como ya hemos comentado, la principal diferencia entre la LMC clásica y la LMCa es la falta en esta segunda, del reordenamiento genético BCR/ABL. A su vez, también presenta, un comportamiento biológico mas agresivo, que le confiere un peor pronóstico.
La LMC, como sabemos, se asocia con la traslocación t (9;22) conocida con el nombre de cromosoma Philadelphia; la LMCa sin embargo, presenta una frecuencia alta de mutaciones en los genes ASXL1, SETBP1 y ETK1 en sus células tumorales, que afectan a la regulación de la hematopoyesis (2).
Otra diferencia entre estas enfermedades es, como también hemos comentado, la respuesta eficaz de la LMC a inhibidores de la tirosina-quinasa, mientras que la LMCa no responde a estos, presentando opciones terapéuticas limitadas (2).
Factores genéticos y moleculares
La LMCa tiene un perfil genético heterogéneo, que es el que contribuye a su fisiopatología y su mal pronóstico. Las mutaciones en el gen ASXL1 son las más frecuentes en las células tumorales, y se asocian con una menor supervivencia, ya que alteran la regulación de la expresión génica. Otras mutaciones propias de esta enfermedad que ya hemos comentado son SETBP1 y ETNK1, implicadas en la proliferación celular descontrolada y en la disfunción de la diferenciación mieloide respectivamente (2).
Incidencia y factores de riesgo
La LMCa es una enfermedad poco común, con una incidencia aproximada de menos de un caso por cada 100.000 habitantes al año (2). Suele diagnosticarse en adultos mayores, con una edad media de entre 60 y 70 años. Cabe destacar que la falta de criterios diagnósticos específicos y la frecuencia de superposición con otras enfermedades neoplásicas, dificultan una detección temprana, lo que también contribuye a su mal pronóstico (2).
En los estudios realizados, no se han identificado claramente factores de riesgo ambientales, aunque se ha sugerido una posible predisposición genética (2).
¿CÓMO SE DESARROLLA LA ENFERMEDAD?
Mecanismos de proliferación celular anormal y anomalías en MO y SP.
La proliferación celular descontrolada característica de la LMCa es el resultado de la regulación anormal de diversas vías de señalización intracelular.
Mientras que en la LMC la activación continua de la tirosina quinasa BCR-ABL1 fomenta la expansión clonal de las células mieloides, en la LMCa se han identificado anomalías en las vías JAK-STAT y RAS-MAPK, que promueven la supervivencia y la proliferación de las células tumorales (3). Además, las mutaciones ASKL1 y SETBP1 previamente mencionadas conducen a defectos de la diferenciación celular, provocando la acumulación de células inmaduras en la médula ósea y en sangre periférica (3). Es por esto que la médula ósea suele presentar hipercelularidad, con displasia marcada en la línea mieloides y megacariocítica, lo que refleja la superposición de características entre síndromes mielodisplásicos y neoplasias mieloproliferativas (3).
A continuación, se exponen algunas imágenes que muestran la anormalidad celular de la médula ósea y de la sangre periférica que acabamos de comentar.
Imagen 1: Se muestra un frotis de sangre periférica con un gran número
de polimorfonucleares inmaduros hipolobulados e hipogranulares (flechas azules)
y mielocitos/ juveniles hipogranulares (flechas rojas) (4).
Imagen 2: Imágenes A y B:Se muestra un frotis de sangre
periférica con doble población de neutrófilos polisegmentados,
unos normalmente granulados y otros degranulados y con apéndices cromatínicos.
Imágenes C-E: neutrófilos hiposegmentados, hipogranulados y con cuerpos de Döhle.
La imagen de mayor tamaño muestra una médula ósea con una celularidad global incrementada con marcada hiperplasia granulocítica (5).
Imagen 3: En esta imagen se muestra un aspirado de médula ósea en el que
también aparecen neutrófilos con una condensación anómala
y número anormal de células inmaduras (blastos) (5).
¿CÓMO SE MANIFIESTA LA LMCa?
Síntomas generales y específicos
La LMCa se caracteriza por presentar un espectro de manifestaciones clínicas variables.
Entre los síntomas generales más comunes, destacamos astenia, fiebre, sudoración nocturna y pérdida de peso no intencional. En cuanto a los síntomas más específicos de la propia enfermedad, se ha descrito la esplenomegalia como uno de los síntomas más frecuentes, presente en la mayoría
de los casos. A este síntoma van asociados otros como sensación de plenitud abdominal, saciedad temprana y dolor en hipocondrio izquierdo. Además, también puede aparecer esplenomegalia, aunque es menos frecuente (6).
Otros síntomas derivan de la disfunción hematopoyética. Así, los pacientes pueden padecer anemia que provoca palidez y debilidad; trombocitopenia que puede provocar equimosis y hemorragias espontáneas; y leucocitosis (6).
Curso clínico de la LMCa
El curso clínico de la LMCa, como ya se ha mencionado, es más agresivo que el de la LMC, y suele asociarse a un peor pronóstico, en parte por las limitaciones terapéuticas, como se ha especificado anteriormente. Aunque los pacientes pueden permanecer en fase crónica durante meses o pocos años, esta enfermedad progresa rápidamente a una fase acelerada o blástica, a diferencia de la LMC clásica (6).
Conforme la enfermedad va progresando, puede darse la aparición de citopenias secundarias principalmente a insuficiencia medular, así como la transformación de la enfermedad a leucemia aguda en un porcentaje importante los casos (3).
En una fase avanzada de la enfermedad, se puede observar un incremento de blastos en médula ósea y en sangre periférica, acompañado de un deterioro clínico general notable, fiebre persistente, hemorragias e infecciones recurrentes (6).
Diferencias con otras neoplasias mieloides
El diagnóstico diferencial de la LMCa BCR/ABL negativa es de extrema importancia, dada la similitud de las manifestaciones clínicas de la enfermedad con otras neoplasias mieloides. Entre las principales entidades con las que debemos realizar un diagnóstico diferencial encontramos:
- Leucemia neutrofílica crónica (LNC): Aunque comparte características con la LMCa, la LNC se distingue debido a que presenta una mutación CSF3R y una mayor proporción de neutrófilos en sangre periférica (6).
- Síndromes mielodisplásicos/mieloproliferativos (SMD/SMP): Existen solapamientos clínicos con estos síndromes, especialmente con aquellos con características mieloproliferativas y displásicas simultáneamente. La diferenciación con la LMCa debe realizarse mediante estudios genéticos y morfológicos (6).
- Leucemia mieloide crónica (LMC) clásica: Se diferencia de la LMCa por la presencia del reordenamiento BCR/ABL1, el cual es un criterio diagnóstico clave en esta enfermedad (6).
¿CÓMO PODEMOS DIAGNOSTICAR LA LMCa?
Entre las pruebas que nos ayudan a detectar las anomalías y las características propias de la LMCa podemos mencionar:
- Hemograma y análisis de sangre periférica: El diagnóstico de la LMCa BCR/ABL negativa precisa de un análisis detallado de sangre periférica que incluya un hemograma. El hemograma, como podemos intuir después de mencionar la fisiopatología y las manifestaciones clínicas de la enfermedad, muestra generalmente leucocitosis con neutrofilia y monocitosis, además de anemia y trombocitopenia en una gran cantidad de casos. Además, la basofilia es mínima o ausente, a diferencia de la LMC clásica (6).
- Estudio morfológico de la médula ósea: El estudio de la médula ósea también es crucial para el diagnóstico de esta enfermedad. Como hemos comentado, observamos una médula ósea hipercelular con hiperplasia granulocítica y displasia en una o más líneas celulares. Además, la fibrosis medular es común en la LMCa, lo que puede dificultar el aspirado de la médula, requiriéndose, en algunos casos, una biopsia para una evaluación adecuada (6).
- Estudios genéticos y moleculares: El estudio genético para el diagnóstico de la LMCa se basa básicamente en la detección de la ausencia del reordenamiento BCR/ABL1 y en la detección de las mutaciones más comúnmente asociadas en los genes SETBP1, ASXL1 y ETNK1. La citogenética convencional y el FISH se utilizan para descartar la presencia del cromosoma Philadelphia y otras anomalías cromosómicas recurrentes (6).
- Inmunofenotipado: El inmunofenotipado por citometría de flujo permite caracterizar la población celular anómala y descartar otras neoplasias hematológicas. Aunque no existe un marcador inmunofenotípico específico para la LMCa, el análisis de la expresión de antígenos podría ser útil para la diferenciación celular y en la detección de subpoblaciones leucocitarias aberrantes (6).
Una vez mencionadas las pruebas complementarias que ayudan al diagnóstico de la LMCa, debemos comentar los criterios diagnósticos derivados de los resultados de las mismas, que nos ayudan a descartar o confirmar si un paciente padece esta enfermedad.
Los criterios diagnósticos son los siguientes (7):
- Sangre periférica con leucocitosis (recuento de glóbulos blancos ≥13 × 109/L) debida al incremento de neutrófilos y sus precursores con desgranulopoyesis prominente.
- Precursores neutrofílicos (promielocitos, mielocitos, metamielocitos) que representen ≥10% de los leucocitos.
- Ausencia del cromosoma Philadelphia o del gen de fusión BCR/ABL1 y ausencia de criterios para Policitemia Vera, Trombocitemia Esencial o Mielofibrosis Primaria.
- Ausencia de evidencia de reordenamiento PDGFRA, PDGFRB, FGFR1; o PCM1-JAK2.
- Ausencia o mínima basofilia, siendo los basófilos <2% de los leucocitos.
- Ausencia o mínima monocitosis, siendo los monocitos <10% de los leucocitos.
- Médula ósea hipercelular con hiperplasia y displasia granulocítica, con o sin displasia eritrocítica o megacariocítica.
- Menos de un 20% de blastos en médula ósea y sangre periférica.
Después de haber comentado las pruebas y los criterios diagnósticos, se muestra a continuación un esquema para la evaluación diagnóstica de la LMCa y la identificación de oportunidad para terapia dirigida, que comentaremos en detalle en el siguiente apartado (7):
Imagen 4. Esquema para la evaluación diagnóstica de la LMCa
(click en la imagen para ampliar)
¿CÓMO PODEMOS TRATAR LA LMCa?
El diagnóstico de la LMCa BCR/ABL negativa resulta un desafío debido a la heterogeneidad de la enfermedad y la falta de terapias dirigidas efectivas, como ya se ha señalado. Es por esto que las terapias actuales se basan en el uso de agentes hipometilantes, quimioterapia citotóxica y en el trasplante de médula ósea (8). Entre las apciones terapéuticas actuales encontramos:
- Hipometilantes y quimioterapia: Los agentes metilantes como la azacitidina y la decitabina, han demostrado cierto beneficio en pacientes con LMCa, especialmente en aquellos que presentan en sus céululas tumorales mutaciones en ASXL1 y SETBP1. Estos fármacos pueden provocar respuestas hematológicas y retrasar la progresión a fase blástica, aunque no han demostrado una curación completa de la enfermedad (8). Por otro lado, la quimioterapia es empleada en pacientes que han presentado progresión a fase blástica o acelerada. Algunos fármacos como la citarabina y la hidroxiurea pueden ayudar a la reducción de la carga tumoral y la proliferación celular, aunque se han objetivado respuestas variables y efectos secundarios importantes (8).
- Trasplante de médula ósea: Como en muchas otras enfermedades hematológicas, el trasplante de células madre hematopoyéticas sigue siendo la única estrategia terapéutica con potencial curativo para la LMCa. Está indicado principalmente en pacientes jóvenes con donante compatible, especialmente en aquellos pacientes con alto riesgo citogenético o progresión rápida de la enfermedad. Sin embargo, cabe mencionar que la toxicidad del procedimiento y la objetivación de un alto porcentaje de recaídas post-trasplante, han limitado su aplicabilidad en muchos casos (8).
- Nuevas terapias en investigación: En la actualidad, se están investigando nuevas opciones terapéuticas como son inhibidores de vías moleculares característicamente alteradas en la LMCa (JAK-STAT, SETBP1) y terapias inmunológicas dirigidas. El posible desarrollo de terapias individualizadas según el perfil mutacional del paciente es considerado una esperanza para mejorar el pronóstico de esta enfermedad (8)
Después de haber mencionado las terapias disponibles en la actualidad, se muestra a continuación el algoritmo de tratamiento de la LMCa según las características específicas de la neoplasia en cada paciente (7):
Imagen 5. Algoritmo de tratamiento de la LMCa
PRONÓSTICO Y EVOLUCIÓN DE LA ENFERMEDAD
Factores pronósticos
Como ya se ha puntualizado, el pronóstico de la LMCa BCR/ABL negativa es generalmente desfavorable en comparación con la LMC clásica. Entre los factores pronósticos desfavorables encontramos la presencia de mutaciones en los genes ASXL1 y SETBP1, un recuento elevado de leucocitos en el momento del diagnóstico y una progresión rápida a fase acelerada o blástica (9).
La fibrosis medular significativa y la presencia de citopenias severas también se han asociado con una menor tasa de supervivencia (9).
Supervivencia y calidad de vida
La supervivencia de los pacientes con LMCa se sitúa entre los 20 y los 30 meses en la mayoría de los estudios. La calidad de vida de los pacientes puede verse afectada de manera significativa debido a sintomatología como la anemia, las infecciones recurrentes y la esplenomegalia sintomática (9).
Posibles complicaciones y evolución de la enfermedad
La principal complicación asociada a esta enfermedad es la progresión a una fase blástica, que se asocia con una supervivencia muy limitada. En esta fase, los pacientes desarrollan un aumento descontrolado de blastos en sangre periférica y médula ósea, que se acompaña de síntomas graves como hemorragias, infecciones severas y un deterioro importante del estado general (9).
Otras complicaciones son la esplenomegalia progresiva, que puede causar compresión de órganos vecinos; y el desarrollo de síndromes mielodisplásicos secundarios (9).
CONCLUSIÓN
La Leucemia Mieloide Crónica Atípica (LMCa) BCR/ABL negativa es una neoplasia rara y agresiva, que presenta un diagnóstico complejo y opciones terapéuticas limitadas. La ausencia del reordenamiento BCR/ABL impide el uso de inhibidores de tirosina quinasa, lo que dificulta su tratamiento. Aunque los agentes hipometilantes, la quimioterapia y el trasplante de médula ósea ofrecen algunas alternativas terapéuticas, la supervivencia sigue siendo baja. La identificación de mutaciones clave ha permitido avances en la investigación, abriendo la posibilidad de nuevas terapias dirigidas que podrían mejorar el pronóstico de esta enfermedad.
BIBLIOGRAFÍA
(1) Lasho TL. "Atypical CML- the role of morphology and precision genomics." Best Pract Res Clin Haematol. 2020;33(2):101133.
(2) Senín A, et al. "Caracterización molecular de la leucemia mieloide crónica atípica y la leucemia neutrofílica crónica." Medicina Clínica. 2015;144(11):487-490.
(3) Zhou T, Medeiros LJ, Hu S. "Chronic Myeloid Leukemia: Beyond BCR-ABL1." Curr Hematol Malig Rep. 2018;13(6):435-445
Imágenes:
(4) Figueroa-Faúndez, Fernanda, Vidal-Rojas, Catalina, Briones-Muñoz, Vania, & Chandía-Cabas, Mauricio. (2022). Leucemia mieloide crónica atípica BCR-ABL1 negativa: reporte de 2 casos. Revista médica de Chile, 150(3), 397-401.
(5) GECH Atlas. Grupo Español de Citología Hematológica. Leucemia Mieloide Crónica Atípica.
(6) Belkhair J, et al. "Atypical chronic myeloid leukemia BCR-ABL 1 negative: A case report and literature review." Leuk Res Rep. 2019;12:100172.
(7) Jason Gotlib; How I treat atypical chronic myeloid leukemia. Blood 2017; 129 (7): 838–845.
(8) Jabbour E, Kantarjian H. "Chronic myeloid leukemia: 2020 update on diagnosis, therapy and monitoring." Am J Hematol. 2020;95(6):691-709.
(9) Giri S, et al. "Characteristics and survival of BCR/ABL negative chronic myeloid leukemia: a retrospective analysis of the Surveillance, Epidemiology and End Results database." Ther Adv Hematol. 2015;6(6):308-312.
